Ракитин Б.В., Трухманов А.С. Заметки с конференции «Пищевод 2017. Нейрогастроэнтерология, моторика, канцерпревенция». Часть 2. Москва, 14 сентября 2017 года / www.gastroscan.ru. 2017.

Популярно о болезнях ЖКТ

Лекарства при болезнях ЖКТ

Если лечение не помогает

Адреса клиник

Авторы: Ракитин Б.В. / Трухманов А.С.

Заметки с конференции «Пищевод 2017. Нейрогастроэнтерология, моторика, канцерпревенция». Часть 2

Пищевод 2017. Часть 1
Пищевод 2017. Часть 3
Пищевод 2017. Фоторепортаж

Симпозиум
Нарушения моторной функции и кислотный фактор как аспекты ГЭРБ: два полюса одной проблемы, возможности решения

Председатели: В.Т. Ивашкин, В.И. Симаненков

В президиуме В.Т. Ивашкин

В президиуме В.И. Симаненков

В.Т. Ивашкин (соавтор Д.Е. Румянцева) в лекции мастер-класса рассказал о патофизиологических механизмах развития ГЭРБ.

Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) – физиологический процесс, при котором желудочное содержимое движется ретроградно из желудка в пищевод, не повреждая слизистую пищевода и не вызывая симптомов.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – спектр синдромов, включающих симптомы изжоги и кислотной регургитации; ГЭРБ – следствие недостаточности антирефлюксного барьера.

Эпидемиология. Распространенность ГЭРБ (по наличию эзофагита) в разных странах от 0,8 до 20 процентов. В России – 20%.

Патогенез

1. Антирефлюксный барьер

Давление покоя нижнего пищеводного сфинктера (НПС) в норме 10-30 мм Hg имеет большой резерв, т.к. для предупреждения ГЭР достаточно давления 5-10 мм Hg. Имеются суточные вариации давления НПС. Максимально низкое – после еды (постпрандиальное падение давления НПС). Максимально высокое – ночью.

2. Механизмы рефлюкса

Преходящие расслабления НПС (прНПС) – основной механизм рефлюкса у лиц с нормальным давлением НПС. ПрНПС появляются независимо от акта глотания и не сопровождаются перистальтикой пищевода. В лекции рассмотрены факторы, определяющие сопряжение прНПС с рефлюксом.

Расслабление НПС при глотании. 5-10% эпизодов ГЭР регистрируются в периодах расслабления НПС при глотании, в первую очередь, у лиц с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

Гипотензивный НПС. Низкое давление НПС формируется при грыже пищеводного отверстия диафрагмы (НПС теряет внешнюю поддержку диафрагмы) и тяжелом эзофагите (повреждение возбуждающей холинергической иннервации).

Из лекции мастер-класса В.Т. Ивашкина. Пример преходящего расслабления НПС (по результатам манометрии пищевода). Давление в желудке обозначено горизонтальной прерывистой линией. Преходящее расслабление НПС длится 30 секунд, тогда как расслабление, обусловленное глотанием - только 5 секунд. Не регистрируется подчелюстной электромиографический сигнал (EMG) при преходящем расслаблении НПС, что указывает на отсутствие фарингеального глотания. Ассоциированная моторная активность пищевода различается при преходящем расслаблении НПС и расслаблении при глотании: глотание индуцирует релаксацию в ассоциации с первичной перистальтикой, преходящее расслабление НПС – интенсивное повторение сокращения на протяжении всего пищевода

3. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

Хиатальная грыжа у лиц с симптомами ГЭР существенно повышает риск развития эрозивного эзофагита. Механизмов несколько. В первую очередь, это проксимальное смещение НПС в грудную клетку. Грыжевой мешок служит местом скопления кислого секрета желудка. Формированию грыжи способствуют наследственность, сам рефлюкс (который способствует укорочению пищевода), ожирение, подъем тяжестей, старение и др.

Большинство эпизодов кислого рефлюкса регистрируется сразу после еды, когда кардиальный отдел желудка остается незабуференным после еды (рН 1,5-2,0).

4. Клиренс кислого рефлюксата из пищевода:

Объемный клиренс. 1-2 первичных перистальтических сокращений эвакуируют 15 мл жидкого болюса из пищевода. Вторичная перистальтика пищевода инициируется растяжением пищевода при кислых рефлюксах и мало эффективна для эвакуации рефлюксата.

Секреты слюнных и пищеводных желез. Слюна и бикарбонатный секрет пищеводных подслизистых желез разбавляют и нейтрализуют резидуальное кислое содержимое.

Резистентность слизистой оболочки пищевода. Роль преэпителиальной защиты выполняет секреция муцина и простагландина Е2. Эпителиальная защита состоит из 25-30 клеточного слоя неороговевшего плоского эпителия, клетки которого сопряжены плотными контактами и матриксом богатого липидами муцина в межклеточном пространстве.

5. Желудочные факторы

Секреция соляной кислоты. Комбинация HCl и пепсина разрушает слизистый барьер, вызывая эзофагит. Глубина повреждения слизистой пищевода от неэрозивной ГЭРБ до пищевода Баррета возрастает параллельно увеличению частоты и продолжительности кислых рефлюксов (pH<4).

Дуоденогастральный рефлюкс желчи – возможная причина резистентности к терапии ИПП.

Замедление эвакуации содержимого желудка.

Лечение ГЭРБ

регуляторы работы нижнего пищеводного сфинктера;
регуляторы клиренса кислого рефлюксата;
стимуляторы тканевой резистентности;
ингибиторы желудочной секреции.

А.А. Шептулин рассказал о роли прокинетиков в лечении нарушений моторики верхних отделов ЖКТ.

В соответствии с Клиническим рекомендациями РГА по диагностике и лечению ГЭРБ (2017), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – кислотозависимое заболевание, при котором соляная кислота выступает основным повреждающим фактором слизистой оболочки пищевода.

1. В то же время указывается, что ГЭРБ – заболевание с исходным нарушением двигательной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Основные нарушения:

увеличение числа эпизодов преходящего расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС);
уменьшение тонуса НПС;
снижение пищеводного клиренса;
повышение внутрижелудочного давления, обусловленное замедлением эвакуации из желудка.

Эти моторные нарушения ЖКТ могут быть скорректированы прокинетиками.

2. Высокая частота случаев ГЭРБ, резистентных к ингибиторам протонной помпы, и потенциально возможные побочные эффекты применения ИПП, особенно у пожилых больных с коморбидными состояниями, предполагают расширение возможностей лекарственной терапии за счет назначения прокинетиков.

3. ГЭРБ часто сочетается с функциональной диспепсией ЖКТ, поэтому логично назначение таким больным прокинетиков.

Прокинетики повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера и ускоряют эвакуацию из желудка. Их добавление к лечению способствует уменьшению эпизодов ГЭР и снижению выраженности симптомов ГЭРБ. Поэтому комбинация прокинетиков и ИПП может быть новой парадигмой в лечение больных ГЭРБ, у которых монотерапия ИПП является недостаточно эффективной.

Современные классы прокинетиков:

1. Блокаторы дофаминергических рецепторов (метоклопрамид, домперидон):

показана умеренная эффективность при лечении ГЭРБ;
высокая (25-30%) частота экстрапирамидных и гормональных нарушений (метоклопрамид);
не закрыт вопрос безопасности домперидона (удлинение интервала Q-T).

2. Агонисты 5-HT4-рецепторов (цизаприд, тегасерод, мозаприд):

цизаприд (снят с производства в 2000 г.);
тегасерод (изъят из обращения в 2007 г.);
мозаприд – данные об эффективности при ГЭРБ противоречивы, в России мозаприд не зарегистрирован.

3. Препараты с комбинированным механизмом действия (итоприда гидрохлорид: блокатор дофаминергических рецепторов + ингибитор АЦХ):

итоприд (Ганатон) уменьшает число преходящих расслаблений НПС, что может служить объяснением его эффективности при лечении ГЭРБ. Он особенно эффективен у больных с сочетанием ГЭРБ и ФД.

4. Агонисты GABA(B)-рецепторов:

бакло фен (доказано уменьшение числа спонтанных расслаблений НПС и времени снижения рН в пищеводе, однако клинический эффект при ГЭРБ не доказан и есть серьезные побочные эффекты);
арбаклофен (arbaclofen) и AZD3355 (lesogaberan, лезагаберан) – новые разрабатываемые препараты.

5. Антагонисты метаботропного рецептора глутамата-5 (mGluR5):

mavoglurant (AFQ056) – экспериментальный препарат, уменьшает число постпрандиальных эпизодов ГЭР.

Заключение:

Монотерапия ГЭРБ ИПП в ряде случаев оказывается недостаточно эффективной.

С учетом роли нарушений моторики пищевода и желудка в развитии ГЭРБ назначение прокинетиков в виде монотерапии или в комбинации с ИПП является патогенетически обоснованным.

В настоящее время в качестве достаточно эффективного и безопасного прокинетика при лечении ГЭРБ может применяться итоприда гидрохлорид.

Ю.А. Кучерявый рассказал о том, как у пациента с рефлюксной болезнью при первичном приеме прогнозировать рефрактерность к монотерапии ИПП.

Рефрактерной называется ГЭРБ с персистирующими симптомами (изжога и/или кислая регургитация) на фоне стандартной терапии ИПП (прием препарата 1 раз в день), длительностью более 30 дней. Понятие рефрактерности условно, т.к. оно сопряжено с комплаентностью пациента и/или неточным и/или неполным диагнозом.

Консервативное лечение ГЭРБ:

Модификация образа жизни.
Оценка комплаентности (приверженности к лечению).
Монотерапия ИПП:

основной курс:

НЭРБ – минимум 4 недели (эзомепразол 20 мг х 1 раз в сутки);
эрозивная ГЭРБ – минимум 8 недель (эзомепразол 40 мг х 1 раз в сутки);

далее – один из вариантов поддерживающей терапии.

Антациды или альгинаты – препараты для симптоматического лечения.
При желчном рефлюксе – ИПП утром +УДХК 250 мг н/ночь – длительно.
Контроль ЭГДС, H.pylori-статуса.

Для прогноза рефрактерности к терапии ИПП нужно учитывать:

По диагнозу ГЭРБ:

Высокую вероятность ответа на терапию ИПП можно ожидать в следующих случаях:

классическая картина ГЭРБ (монреальские клинические критерии) ± GERD-Q;
эрозивная ГЭРБ;
постпрандиальная и ночная изжога;
есть ответ на терапию антацидами/альгинатами.

Низкую вероятность ответа на терапию ИПП можно ожидать в следующих случаях:

дисфагия;
дневная «выраженная» постоянная изжога;
внепищеводные симптомы;
НЭРБ;
признаки дуоденогастрального рефлюкса (горечь во рту, желтый налет на языке).

По коморбидности (клиническим маркерам):

Вероятность ответа снижена при:

ожирении (изменение кинетики лекарственных препаратов, полипрагмазия);
желчекаменная болезнь, состояние после холецистэктомии (дуоденогастральный рефлюкс);
сопутствующая лекарственная терапия (снижение комплаентности, влияние на тонус НПС (нитраты, антагонисты кальция и пр.), прямое повреждение пищевода (НПВП));
прием психотропных препаратов (вероятность психиатрической коморбидности, низкой комплаентности).

Вероятность ответа низкая при сочетании ГЭРБ с функциональными заболеваниями ЖКТ:

висцеральная гиперчувствительность;
«перекрест» с функциональной изжогой;
«перекрест» с гиперчувствительным пищеводом;
функциональная диспепсия;
синдром раздраженного кишечника.

Предикторы отсутствия приверженности к лекарственной терапии:

Субъективные причины пациента:

психологические проблемы, особенно депрессия;
когнитивные нарушения (пациент не может понять «зачем» или забывает принимать ЛС);
недостаточная вера больного в пользу лечения;
недостаточная информированность пациента о его заболевании;
бессимптомное заболевание («зачем принимать ЛС, если ничего не беспокоит?»).

Объективные причины пациента:

побочные эффекты;
сложность терапии – обратная зависимость между количеством принимаемых ЛС и приверженностью к лечению (при увеличении количества таблеток в день от 1 до 4 вероятность соблюдения установленного режима снижается вдвое);
высокая стоимость лечения, включая сопутствующие затраты.

Проблемы, связанные с врачом:

неадекватное наблюдение и/или рекомендации при выписке;
плохие отношения между медперсоналом и больным (в т.ч. и со средним медперсоналом);
наличие препятствий к предоставлению медицинской помощи, включая динамическое наблюдение.

Таким образом, прогноз эффективности монотерапии ИПП у больных ГЭРБ многогранен и базируется на:

уверенности в диагнозе ГЭРБ;
учете коморбидности, особенно с функциональными заболеваниями ЖКТ, что требует расширения схемы терапии (например, введение итоприда при сочетании ГЭРБ+ФД);
оценке приверженности к лечению;
рациональном выборе ИПП и длительности терапии (стереоизомеры ИПП (эзомепразол) наилучшим образом контролируют желудочное кислотообразование и обладают большой эффективностью лечения ГЭРБ).

В.И. Симаненков рассказал об использовании клинической фармакологии для выбора терапии ГЭРБ.

В России разрешены к применению шесть ингибиторов протонной помпы (ИПП) по международным непатентованным наименованиям (МНН), A02BC:

По торговым наименованиям разрешены к применению более 100 ИПП.

Перспективными ИПП считаются:

Илапразол (IY-81149) – период полувыведения (Т_1/2) – 3,6 ч. Потенциально примерно в 2-3 раза эффективнее омепразола.
Тенатопразол (TU-199) - в отличие от традиционных ИПП является производным имидазопиридина. Период полувыведения (Т_1/2) – 4,8-7,6 ч. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) – 2,2±0,4 ч. Константа ионизации (рКа)=4,04.
S-Тенатопразол натрия (STU-Na) – S-энантиомер тенатопразола в форме гидрата натриевой соли. Потенциально обладает более высокой биодоступностью по сравнению с рацематом (тенатопразолом).

В метаболизме ИПП важную роль играет изофермент CYP₂C₁₉. От генотипа CYP₂C₁₉ зависит скорость метаболизма ИПП. В европеидной популяции наиболее распространен генотип CYP₂C₁₉ без мутаций (гомозиготы), при котором происходит быстрый метаболизм ИПП.

Скорость метаболизма зависит также от типа ИПП. Доза ИПП, необходимая для достижения среднесуточного внутрижелудочного рН=4 представлена в таблице 1.

Таблица 1. Доза ИПП, необходимая для достижения среднесуточного внутрижелудочного рН=4*

Препарат	У здоровых лиц, мг/сут	У больных ГЭРБ
Омепразол	20,2	37,7
Лансопразол	22,6	41,8
Пантопразол	89,2	166
Эзомепразол	12,6	23,6
Рабепразол	11,1	20,7

* Kirchheiner J1, Glatt S, Fuhr U, Klotz U, Meineke I, Seufferlein T, Brockm?ller J. Relative potency of proton-pump inhibitors-comparison of effects on intragastric pH //Eur J Clin Pharmacol. 2009 Jan;65(1):19-31.

Из доклада В.И. Симаненкова. 24-часовая динамика интрагастрального рН у пациентов с разными генотипами CYP₂C₁₉. Видно, что у быстрых метаболизаторов уровень рН в течение суток гораздо ниже, у промежуточных и медленных метаболизаторов, что осложняет лечение ГЭРБ

Из доклада В.И. Симаненкова. Эзомепразол поддерживает внутрижелудочный уровень рН>4 дольше других ИПП

Заключение. Эффективный контроль кислотности при помощи эзомепразола способствует большей эффективности лечения ГЭРБ.

20 ноября 2017 г.

Пищевод 2017. Часть 1
Пищевод 2017. Часть 3
Пищевод 2017. Фоторепортаж

Фоторепортаж с XXIII с Объединенной Российской гастроэнтерологической недели. 9-11 октября 2017 г.

Заметки с XXIV Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. 14-16 марта 2017 г.

Заметки с Двадцать второй Всероссийской научно-практической конференции «Желудок-2017». 9 февраля 2017 г.

Заметки с научно-практической конференции «Практическая гастроэнтерология 2017». 10 февраля 2017 г.

Заметки с конференции «Пищевод 2016. Нейрогастроэнтерология, моторика, канцерпревенция», Москва, 15 сентября 2016 г.

Назад в раздел

Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Адреса клиник
Видео. Плейлисты: "Для врачей", "Для врачей-педиатров",
"Для студентов медВУЗов", "Популярная гастроэнтерология" и др.

Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.