Плотникова Е.Ю., Вологжанина Л.Г. Проблемы длительного назначения кислотосупрессивной терапии в практике терапевта // Медвестник. Портал Российского врача. 18.10.2016.

Авторы: Плотникова Е.Ю. / Вологжанина Л.Г.

Проблемы длительного назначения кислотосупрессивной терапии в практике терапевта

Е.Ю. Плотникова¹, Л.Г. Вологжанина²

¹ докт. мед. наук, проф. кафедры подготовки врачей первичного звена здравоохранения, руководитель курса клинической гастроэнтерологии ГБОУ ВПО КемГМА;
² канд. мед. наук, асс. кафедры факультетсткой терапии №1 ГБОУ ВПО ПГМУ им. ак. Е.А. Вагнера

Только за 11 месяцев и лишь в России объем продаж препаратов этой группы в 2012 г. составил 2,79 млрд руб. (или 16,35 млн упаковок).¹ Гастроэнтерологи во всем мире высоко оценивают их эффективность в лечении симптомов и осложнений кислотозависимых заболеваний и беспрецедентную безопасность. Но тем не менее даже такое доверие специалистов не исключает возможных побочных эффектов ЛС.

Положительные эффекты ингибиторов протонной помпы (ИПП) неоспоримы. За сравнительно короткое время они стали основными препаратами в лечении кислотозависимых заболеваний. Тем не менее и они, как любые другие ЛС, могут вызывать нежелательные явления. Справедливости ради необходимо отметить, что их побочные эффекты чаще всего выражены слабо, проходят самопроизвольно и не зависят от дозы препарата или возраста больного.

Побочные эффекты ИПП со стороны:

• желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – диарея, метеоризм, боли в животе, запор;
• центральной нервной системы (ЦНС) – головная боль, головокружение, сонливость (если головная боль носит прогрессирующий характер, лечение ИПП лучше прекратить);
• иммунной системы – аллергические и псевдоаллергические реакции – кожный зуд, крапивница, отек Квинке, острый диссеминированный эпидермальный некроз, васкулит.

Встречаются достаточно редко. Часть из них требует немедленной отмены препарата и проведения экстренных лечебных мероприятий с наблюдением в течение 10 дней. Кожный зуд и крапивница носят прогностически менее тяжелый характер, проходят самопроизвольно и редко (< 0,1%) требуют отмены ИПП. Описано специалистами и немало редких осложнений: повышение трансаминаз (со стороны печени), артралгия, астенический синдром, интерстициальный нефрит, нарушение зрения, слуха, пищеварения с уменьшением массы тела, импотенция, гинекомастия, нарушение электролитного баланса и др. Эта группа осложнений требует срочной отмены препарата, проведения интенсивной терапии и длительного наблюдения.²

Почти у 30% пациентов, принимающих ИПП, диспептические явления устраняются не полностью, возобновляясь ночью (реже в другое время суток). Отчасти это может быть связано с неправильным приемом ЛС по отношению к приему пищи. Но возможны и другие причины: например, болезнь не связана с действием кислоты желудочного сока либо при приеме стандартной дозы 1 раз в сутки происходит слишком быстрая элиминация препарата. Для того чтобы улучшить контроль рН желудочного сока у пациентов с ускоренной элиминацией ИПП, предложены следующие меры:

• повышение дозы ЛС; l прием препарата несколько раз в сутки;
• назначение ИПП с лигандами (такими как производные гастрина, которые напрямую активируют протонную помпу и создают условия для лучшего подавления секреции кислоты);
• назначение препарата с щелочными средствами для косвенной активации протонной помпы и ингибирования по принципу обратной связи.³

Препарат-специфические побочные эффекты: P-гликопротеин, цитохром CYP450. Увы, полипрагмазия – часто вынужденное решение для полиморбидных пациентов. В подобной ситуации важно оценить потенциальный риск взаимодействия препаратов. Чтобы оценить ингибирующее влияние ИПП на активность ферментов цитохрома Р450, исследователи провели целый ряд экспериментов с микросомами печени человека и рекомбинантными изоформами.

Оценивалось значение константы ингибирования (Ki) – минимальной концентрации ИПП для блокирования активности фермента. Ki для ИПП:

• лансопразол – 0,4–1,5 мкм;
• омепразол – 2–6 мкм;
• эзомепразол – ~8 мкм;
• пантопразол – 14–69 мкм;
• рабепразол – 17–21 мкм.

Как видим, высокие значения Ki для пантопразола и рабепразола свидетельствуют о более низком потенциале взаимодействия.⁴ Класс-специфические побочные эффекты: биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией Эти эффекты не зависят от конкретного препарата. Их возникновение связано с фармакологическим действием ИПП. Так как применение этих ЛС прогнозируемо приводит к выраженному и длительному подавлению выработки соляной кислоты, повышение рН содержимого желудка снижает биодоступность препаратов с рН-зависимой абсорбцией. К этому типу взаимодействия можно отнести взаимодействие ИПП с кетоконазолом и итраконазолом. Концентрация этих противогрибковых препаратов в плазме крови при одновременном применении с ИПП будет снижаться, что может потребовать коррекции дозы.⁴ К класс-специфическим эффектам, обусловленным снижением кислотности желудочного сока, относят и выявленное влияние на абсорбцию цианокобаламина (витамина В₁₂), железа, кальция и магния (эти нарушения чреваты снижением прочности костей). Учитывая влияние ИПП на метаболизм минералов и витаминов, необходимо взвешенно подходить к подбору дозы и длительности назначения ингибиторов протонной помпы пациентам (особенно старших возрастных групп) с учетом индивидуальных особенностей метаболизма и коморбидных состояний. Гипергастринемия, онкогенез. Подавляя кислотопродукцию в желудке по механизму обратной связи, все ИПП способствуют повышению уровня сывороточного гастрина, который стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток (желудка, слизистой толстой кишки, поджелудочной железы).
Надо отметить, что эпидемиологических исследований, направленных на изучение связи между длительным лечением ИПП и риском рака поджелудочной железы, не проводилось, а данные о связи ИПП и рака желудка весьма ограниченны. В ранних работах показано, что у пациентов с гастритом, характеризующимся преобладанием поражения тела желудка и инфекцией Н. pylori, ИПП могут способствовать развитию атрофического гастрита и повышать риск рака желудка. Однако единственное проспективное когортное исследование длительного применения ИПП повышенного риска не обнаружило.⁵

Инфекционные осложнения

Гипо- и ахлоргидрия на фоне приема ИПП способствует колонизации ЖКТ патогенной и условно-патогенной микрофлорой, вызывая дисбиотические изменения различных локусов организма. При лечении ИПП описаны случаи внебольничной и больничной пневмонии, колита, вызванного Clostridium difficile, бактериального гастроэнтерита. Как известно, желудочная кислота – основная защита от орофарингеальной и кишечной инфекции. Поэтому нет ничего удивительного в том, что удаление этой естественной защиты неизбежно приводит к клинически значимым нарушениям кишечной флоры у некоторых пациентов, принимающих ИПП. Уже давно установлено, что эти ЛС могут изменять бактериальные профили желудка, двенадцатиперстной кишки и тощей кишки, приводя к формированию синдрома избыточного бактериального роста в этих отделах пищеварительной трубки.⁶

Рикошетная гиперсекреция соляной кислоты

Гастрин оказывает сильное трофическое действие на вырабатывающие гистамин энтерохромаффиноподобные клетки и секретирующие кислоту обкладочные клетки. Поэтому при длительном лечении ИПП развивается гиперплазия первых и увеличивается масса вторых клеток. Повышение секреторной способности обкладочных клеток, оцениваемой по максимальному выделению кислоты, обнаружено уже через 8 недель лечения ИПП, особенно у пациентов, не инфицированных Н. pylori.

Пока продолжается лечение ИПП, высокая секреторная способность обкладочных клеток, обусловленная гипергастринемией, сдерживается из-за блокады протонной помпы.³

Острый интерстициальный нефрит

Обусловлен гуморальной и клеточной реакцией гиперчувствительности, которая приводит к воспалению интерстиция и канальцев почек. Это редкое, не зависящее от дозы осложнение сопровождается при лечении ИПП внепочечными проявлениями гиперчувствительности и обычно рецидивирует после возобновления лечения. Болезнь развивается, когда препарат выступает в качестве гаптена, связывается с базальной мембраной канальцев и провоцирует образование антител к ней.⁷

Исследование B. Haenisch и соавт. выявило вероятность формирования деменции с коэффициентом риска (ОР) около 1,4 при использовании ИПП.⁸ Впрочем, оно порождает больше вопросов, чем ответов. Поэтому изучение побочных эффектов, связанных с приемом ИПП, продолжается.

Оценка риска и пользы применения ИПП
 
Принимая решение о начале или продолжении терапии ИПП, врачу необходимо учитывать несколько важных моментов. И прежде всего ИПП следует назначать только при наличии соответствующих клинических показаний. Их оценить помогают клинические рекомендации. Например, потребность в ИПП у пациента, нуждающегося в лечении антиагрегантами или НПВС, можно оценить с помощью специального алгоритма. У пациента с симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при решении о целесообразности назначения ИПП будут полезны данные пищеводной рН- и импедансометрии или рН-телеметрии.

Учитывая, что новые симптомы ГЭРБ могут появиться уже через 8 недель приема ИПП, терапия ими должна быть по возможности короткой, с использованием наименьшей эффективной дозы. Повышенный риск неблагоприятных исходов отмечался в основном у пациентов, получавших высокие суточные дозы ИПП. При хорошем симптоматическом эффекте у больных неосложненной ГЭРБ (отсутствие эрозий и пищевода Баррета) допускается прием препарата «по требованию». Необходимо выяснить, повысилась ли частота нежелательных явлений при применении ИПП нового поколения с более длительным действием. За исключением инфекций, почти все связанные с ИПП нежелательные явления возникают на фоне длительного лечения. Следовательно, чтобы сократить их число, требуется уменьшить продолжительность лечения, периодически заново оценивая потребность пациента в антисекреторной терапии. Для некоторых ИПП поддерживающие дозы могут составлять половину терапевтических. Речь не идет о том, чтобы у больных ГЭРБ с хорошим эффектом ИПП сразу отказываться от длительного лечения ИПП в пользу фундопликации, поскольку, оценивая соотношение риска и пользы такого лечения, надо учитывать и риск, связанный с операцией.

Таким образом, при назначении ИПП (впрочем, как и любого другого ЛС) необходим взвешенный подход (особенно это касается ситуаций, требующих длительного применения и в дозах больших, чем стандартные) с обязательным учетом возможной индивидуальной непереносимости препаратов.

ИПП отвечает не только требованиям эффективности, но и безопасности, если его назначать: ⁹

• в составе эрадикационной терапии H. pylori – на 14 дней;
• для заживления язв или эрозий, в том числе индуцированных приемом НПВС, – на 14–56 дней;
• для лечения функциональной диспепсии – на 14–28 дней;
• для курсового лечения ГЭРБ – на 28–56 дней;
• для поддерживающего лечения ГЭРБ – на 6–12 месяцев и больше.

А знание наиболее часто встречающихся и прогнозируемых нежелательных явлений позволит не только прогнозировать их возникновение, но и предупреждать их развитие мониторингом показателей.


Литература

1. Филиппенко Н. Ингибиторы протонной помпы // Аптекарь. Вып. 85, No10, 2012. 2
2. Johnson D.A., Oldfield E.C. Reported Side Effects and Complications of Long-term Proton Pump Inhibitor Use // Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (5): 458–464.
3. Yang Y.-X., Metz D.C. Безопасность лечения ингибиторами протонной помпы // Клиническая гастроэнтерология и гепатология. Рус. изд. Вып. 6, No3, 2010, с. 342–353.
4. Захарова Н.В. Подводные камни длительной кислотосупрессии ингибиторами протонной помпы // Лечащий врач. No8, 2014, с. 21–26.
5. Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety and influence on gastric mucosa // Gastroenterology. 2000; v. 118: 661–669.
6. Williams C., McColl K.E. Review article: Proton pump inhibitors and bacterial overgrowth // Aliment Pharmacol Ther. 2006; 23: 3–10.
7. Sierra F., Suarez M., Rey M. et al. Systematic review: proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis // Aliment Pharmacol Ther. 2007; 26: 545–553. 8
8. Haenisch B., von Holt K., Wiese B. et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors // Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015; 265: 419–428.
9. Лапина Т.Л. Безопасность ингибиторов протонной помпы // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2009, No4, с. 22–28.

Назад в раздел