Цодиков Г.В. Научные направления отделения гастроэнтерологии // Альманах клинической медицины. 2003. № 6. С. 269-278.

Научные направления отделения гастроэнтерологии

Г.В. Цодиков

Основным научным направлением отделения с момента его основания являлось изучение этиологии, патогенеза и лечения хронических болезней кишечника. Под руководством проф. А.Р. Златкиной сотрудники отделения впервые в истории МОНИКИ стали проводить эпидемиологический анализ воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) среди жителей Московской области, заниматься его изучением. Особенность этой патологии в том, что более чем 50% больных ВЗК требуют пожизненного лечения для поддержания ремиссии, предупреждения грозных осложнений. Разработана карта-опросник (И.В. Никулина) активного выявления пациентов с этой патологией. Работа продолжается по настоящее время.

Много внимания уделялось изучению пристеночного и мембранного пищеварения, что способствовало пониманию патофизиологии синдрома мальабсорбции, составлению и применению адекватных эффективных диет, энтерального питания, которые используются при ВЗК, чаще при болезни Крона, в хирургической практике, синдроме нарушенного всасывания. Итогом этих работ стали успешно защищенные под руководством А.Р. Златкиной докторские диссертации С.Е. Макиевской, А.А. Мисуатовой, К.В. Беззубик, П.Н. Любченко и кандидатские диссертации Т.С. Рыбаковой, B.C. Емельяновой, М.В. Сидельниковой. Материалы по изучению патофизиологических аспектов язвенного колита и болезни Крона, роли эпидемиологических и генетических факторов, определяющих патогенез заболеваний, степень онкогенного риска толстой кишки при (ВЗК) легли в основу кандидатских и докторских диссертаций: (Е.А. Белоусова, К.Н. Ламборт, И.В. Никулина, Т.С. Мишуровская, Н.А. Морозова, Н.В. Никитина). Работа по изучению маркеров малигнизации толстой кишки при ВЗК (Н.В. Никитина) продолжается по настоящее время.

С 1982 г. одной из актуальных мировых медицинских проблем стало изучение диагностики и лечения заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Helicobacter pylori (H. р.). Изучение этой патологии с 1993 года началось и в гастроэнтерологическом отделении МОНИКИ (В.А. Исаков) совместно с морфологическим и микробиологическим отделениями института [4]. Разработанные рекомендации по диагностике и лечению инфекции Н. р. у взрослых при язвенной болезни приняты за основу Российской гастроэнтерологической ассоциацией и Российской группой по изучению Н. р. в 1997 г. Впервые в отечественной гастроэнтерологии в 1999-2000 гг. осуществлена молекулярная диагностика на основе генотипирования Н. р. по генам cag А и vac A H. р. совместно с лабораторией генной инженерии и иммуногенетики НИИ физико-химической медицины МЗ РФ (В.М. Говорун, Л.В. Кудрявцева). На клиническом материале установлена высокая диагностическая значимость определения уреазно-дыхательного теста Н. р. методом ПЦР при отрицательных морфологических и бактериологических исследованиях для достоверной оценки эффективности эрадикационной терапии.

За период с 1996 по 2003 г. изучены основные аспекты хеликобактериоза: свойства возбудителя (генотипы и фенотипы штаммов у больных язвенной болезнью, хроническим гастритом и раком желудка, чувствительность к различным антибактериальным средствам), реакция макроорганизма на Н. р. (состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у лиц с хроническим гастритом и язвенной болезнью). Были изучены все существующие к тому времени в России инвазивные и неинвазивные методы диагностики инфекции Н. р., на основании чего были внедрены алгоритмы рациональной диагностики этого заболевания в условиях поликлиники (Л.П. Дзюба), изучена эффективность схем антихеликобактерной терапии, включающая резервные антибиотики — тетрациклин и фуразолидон (И.В. Домарева и Е.И. Подгорбунских). Дана оценка эффективности стандартных схем антихеликобактерной терапии при резистентности Н. р. к антибиотикам и антибактериальным средствам. Эти вопросы, а также пути преодоления резистентности Н. р. к антибиотикам, отражены в диссертации на соискание ученой степени кандидата мед. наук Ж.Ю. Ганской. Своеобразным подведением итога данного этапа исследований явилась публикация монографий [5,6].

Наряду с совершенствованием неинвазивных методов диагностики Н. р., заложены основы изучения мутаций в геноме Н. р. и их распространенность традиционными методами и с помощью биочипов. Эти данные будут сравниваться с результатами клинических показателей (эффективность антихеликобактерной терапии).

Еще одним направлением исследований, получившим развитие с 1999 г., явилось изучение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Особое внимание В.А. Исаковым и сотрудниками отделения было обращено на исследование фармакогенетики ингибиторов протонного насоса у таких больных. Впервые в России у данной категории лиц изучен генотип CYP2C19. Установлено, что подавляющее большинство пациентов с ГЭРБ в Московской области являются гомозиготами по этому гену, то есть интенсивно метаболизируют ингибиторы протонного насоса. Подобные результаты важны для корректировки адекватных доз препаратов — ингибиторов протонного насоса пациентам с ГЭРБ и сроков лечения. Важным вкладом в изучение указанной проблемы стала публикация монографии [5]. В настоящее время запланирован значительный объем исследований по этой тематике, который будет реализован в период 2004-2006 гг.

Другим аспектом молекулярной диагностики заболеваний органов пищеварения является исследование полиморфизма системы NOD генов при болезни Крона, начатое в 2003 г. совместно с Университетом Александра Гумбольта и Клиникой Шарите (Берлин, Германия). Изучение полиморфиза указанной системы генов важно не только для прогнозирования естественного течения заболевания, но и для определения чувствительности пациентов к определенной группе лекарственных препаратов, включая новые препараты на основе малых сигнальных молекул. Первые результаты совместных исследований будут опубликованы в 2004 г.

В 1994 г. отделение гастроэнтерологии возглавил доктор медицинских наук профессор Г. В. Цодиков. Опубликованные к тому времени работы проф. Г.В. Цодикова способствовали развитию нового направления в отечественной гастроэнтерологии — клинической морфологии, совершенствованию комплексного метода диагностики раннего рака желудка, изучению патогенеза медикаментозных повреждений желудка человека, эрозивно-язвенных поражений желудка при хронических диффузных заболеваниях печени, метаболизма желчных кислот при алкогольных гепатитах и циррозах печени. С его приходом расширился диапазон научно-исследовательской работы отделения. Помимо изучения воспалительных заболеваний кишечника и заболеваний желудка, ассоциированных с инфекцией Н. р., начался период нового научного направления по разработке комплексных методов диагностики и лечения хронических диффузных заболеваний печени. По существу, через 25 лет вновь ожила научно-практическая тематика, заложенная академиком Е.М. Тареевым и его последователями.

Предложенная программа НИР совпала с периодом значительного роста заболеваемости населения России вирусными гепатитами, преобладанием безжелтушных форм. Признание этиологического фактора как ведущего составляющего в диагнозе хронического гепатита выдвинуло на повестку дня применение специфических методов детекции вирусов гепатита. Диагностика вирусных гепатитов на основе иммуноферментных анализов и подъема активности трансаминаз оставалась традиционной, но допускала ошибку до 30-40%.

Внедрение молекулярно-биологических методов детекции вирусов гепатита на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), предложенной Кэрри Маллис в 1985г., стало главенствующей задачей для совершенствования методов ранней диагностики и лечения хронических гепатитов В и С.

Впервые в 1995 г. началось внедрение в клиническую практику отделения молекулярно-генетических методов выявления вирусов гепатита В и С на основе ПЦР, которая позволяет искусственно размножить строго специфические участки ДНК ВГВ до концентраций, выявляемых визуально с помощью электрофореза. По экономическим причинам в России и странах СНГ зарубежные технологии ПЦР в то время оказалось практически недоступными, а до 1997 г. в России метод ПЦР использовался преимущественно в научных целях. Эту задачу удалось решить благодаря созданию в 1995 г. творческого коллектива из ведущих специалистов МОНИКИ и Пущинского научного центра Российской Академии наук (ПНЦ РАН) на основе Генерального соглашения между этими учреждениями о творческом сотрудничестве.

Совместная работа сотрудников МОНИКИ и ПНЦ РАН (зав. группой молекулярно-генетического анализа института теоретической и экспериментальной биофизики, в.н.с, кандидат физ.-мат. наук В.И. Баранов) завершилась разработкой для медицинской практики нового поколения систем ранней диагностики хронических вирусных гепатитов В и С на основе метода ПЦР с использованием отечественного научно-производственного потенциала. Диагностические наборы для ранней диагностики вирусных гепатитов были предложены для лицензирования. Затраты на проведение ПЦР-диагностики на предлагаемых отечественных наборах для вирусов гепатита В и С оказалась в 10-15 раз ниже, чем при использовании зарубежных аналогов без снижения качества и результативности исследования. Метод адаптирован для среднего медицинского персонала. В 1998 г. утверждены медико-технические требования МЗ РФ к производству данных наборов. Полученные результаты явились основанием для ходатайства перед дирекцией МОНИКИ об открытии в институте лаборатории ПЦР-диагностики, что было осуществлено в 1999 г. Для лучшего усвоения нового материала по этой проблеме были подготовлены и изданы в 1999 г. учебные пособия [8,9]. Совершенствование лабораторно-диагностической службы и клинического изучения этих больных, проведенные под руководством Г. В. Цодикова, завершились защитой докторской диссертации [2,7].

Одновременно с этой работой проводился поиск более информативных лабораторных методов исследования печени. В 1999 г. внедрен метод определения суммарной концентрации желчных кислот крови на основе энзиматической денситометрии по Randox, информационное значение которого еще не в полной мере оценено другими гастроэнтерологическими центрами страны.

С 1999 г. началось изучение экскреторной функции печени у больных ВЗК. Скрининговое исследование 100 больных ВЗК (Н.В. Никитина, Е.А. Нефедова) позволило установить внутрипеченочный холестаз у 40 из 75 больных язвенным колитом (54%), и у 9 из 25 (37%) - с болезнью Крона. Полученные результаты показали, что нарушения экскреторной функции печени возникают практически у каждого второго больного язвенным колитом и каждого третьего пациента, страдающего болезнью Крона. В. отечественной гастроэнтерологии такие исследования не проводились, а в доступной зарубежной литературе сообщений на основе таких методик обнаружить не удалось. Установлена статистически достоверная зависимость уровня холестаза от тяжести течения язвенного колита (р<0,05).

Впервые в отечественной гастроэнтерологии продемонстрирована большая диагностическая значимость метода определения суммарных желчных кислот в сыворотке крови больных воспалительными заболеваниями кишечника для выявления синдрома внутрипеченочного холестаза на ранних стадиях повреждения печени, когда активность экскреторных ферментов (g-ГТП, ЩФ) не изменяется (у 35 из 40). Начатые исследования являются основой изучения метаболизма желчных кислот при ВЗК.

Эти исследования заложили основы изучения цитокиновых поражений печени на фоне ВЗК, роли эндотоксемии в нарушении экскреторной функции печени.

Практический выход работы видится во внедрении новых способов лечения некоторых заболеваний печени и ВЗК путем воздействия на отдельные звенья цитокинового обмена.

Одним из приоритетных направлений отделения остается разработка ранних методов диагностики заболеваний органов пищеварения. В процессе изучения ВЗК в 2002 г. на основе новой диагностической технологии впервые в мировой практике выявлена специфичность системной организации сыворотки крови у больных язвенным колитом, то есть выявлен специфический критерий этого заболевания (Т. С. Мишуровская, С. Н. Шатохина, В. Н. Шабалин, Г. В. Цодиков). Основу этого теста составляет специфическая твердофазная структура жидких сред организма в процессе их самоорганизации. Структуропостроение сыворотки крови методом клиновидной дегидратации проводится с помощью морфологического исследования. В 2001 г. подана заявка на изобретение. В настоящее время проводится масштабное шифрованное исследование сывороток крови больных ВЗК для проверки информативности и специфичности разработанного нового метода диагностики язвенного колита.

В 1999 г. налажен метод пункционной биопсии печени с оценкой гистологической активности воспаления и фиброза печени по Knodell (П.О. Богомолов). Это позволило внедрить международные стандарты обследования больных хроническими диффузными заболеваниями печени не только в отделении гастроэнтерологии, но и в консультативно-диагностическом отделении института для обоснованного назначения противовирусных препаратов, глюкокортикоидов и гепатопротекторов.

Создание такой базы способствовало включению отделения в международную программу по клиническому испытанию новых противовирусных препаратов. Впервые за историю существования отделения с 2000 г. начато изучение противовирусного действия аналогов синтетических нуклеозидов (ламивудин, энтекавир) с использованием биохимических, иммуноферментных методов, ПЦР-диагностики, пункционной биопсии печени с учетом индекса гистологической активности по Knodell (В.А. Исаков, П.О. Богомолов, Т.Р. Селиверстова, Ю.К. Шаховский). Выполнение этой работы стало возможным благодаря активному участию сотрудников патоморфологического отделения института (профессор И.А. Казанцева, Т.В. Павлова), научных сотрудников ЦНИИ Эпидемиологии МЗ РФ (А.Е. Гущин, Г.А. Шипулин). Изучаются причины резистентности к проводимой терапии, характер мутаций вируса на основе молекулярно-биологических методов исследования [9].

Впервые в практической деятельности института стала проводиться комбинированная противовирусная терапия хронических гепатитов В и С (интерферон; ламивудин; рибавирин; амантадин), что способствовало росту частоты стойких ответов на лечение. Для повышения эффективности противовирусной терапии начали применяться пролонгированные (пегилированные) интерфероны (пегасис, пегинтрон). Осуществляется поиск предикторов стойкого ответа на лечение по динамике виремии (В.А. Исаков, П.О. Богомолов) на основе ПЦР (ранний вирусологический ответ). Стал применяться также анализ компонентного состава тела человека для прогнозирования ответа на противовирусную терапию.

С 2002 г. впервые в отечественной гастроэнтерологии и гепатологии начато изучение поражений печени (П.О. Богомолов) при метаболическом синдроме. Установлен спектр так называемой неалкогольной жировой болезни печени: жировая дистрофия печени, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и стеатогепатит с исходом в цирроз печени. Установлено, что у 34% больных НАСГ на фоне метаболического синдрома определяется избыточная бактериальная обсеменация тонкой кишки, что нашло отражение в схемах терапии больных НАСГ. Применение пробиотика лактулозы позволяет уменьшить выраженность бактериальной пролиферации в тонкой кишке и снизить активность некровоспалительного компонента в печени. Изучается эффективность применения препаратов, стимулирующих инсулиновые рецепторы (метформин), урсодезоксихолевой кислоты (урсофальк). Показана возможность регрессии некровоспалительных изменений в печени у больных НАСГ на фоне метаболического синдрома. Результаты исследований получили признание многих ведущих гепатологов. Они докладывались на Российских конференциях, конференциях Американской и Европейской ассоциаций по изучению болезней печени (Атланта, Прага, 2002 г.).

Отделение гастроэнтерологии является лидером в отечественной гастроэнтерологии по разработке и внедрению неинвазивных методов исследования. В рамках Генерального соглашения между МОНИКИ и ПНЦ РАН разработаны неинвазивные методы диагностики инфекции Н. р., методы определения активности разных фракций алкогольдегидрогеназы (Н.А. Морозова, Т.С. Мишуровская, И.В. Никулина, Е.Н. Солопанова, Д.Ю. Мативосов).

Особое практическое значение приобретает уреазный дыхательный тест в мониторировании эффективности эрадикационной терапии. Исследование проводится совместно с сектором масс-спектрометрического мониторинга Института биохимии и физиологии микроорганизмов РАН (A.M. Зякун). В России 13С-мочевина не производится, поэтому сохраняется высокая стоимость этого реагента. Подобное обстоятельство затрудняет внедрение указанного неинвазивного метода в практическое здравоохранение. Для решения поставленной задачи нам удалось впервые в мировой практике добиться снижения тестовых доз 13С-мочевины с 75-100 мг на исследование до 20 мг, без снижения эффективности метода, благодаря индукции цикла трикарбоновых кислот лимонной кислотой. Это усовершенствование оформлено в виде заявки на изобретение.

Впервые в отечественной гастроэнтерологии подготовлены методические рекомендации по использованию УДТ для диагностики хеликобактерной инфекции у человека (В.И. Шумский, A.M. Зякун, Г.В. Цодиков, Н.А. Морозова и др.). Благодаря этим работам МОНИКИ стал медицинским соисполнителем по разработке и освоению отечественных образцов 13С-мочевины, содействуя производству отечественного реагента. В августе 2002 г. утверждены медико-технические требования для этого реагента в МЗ РФ. Впервые в отечественной гастроэнтерологии проведена оценка чувствительности и информативности отечественного реагента 13С-карбамида для уреазного дыхательного теста.

Впервые в клинической практике института и отделения освоен неинвазивный метод выявления активности ЕЕ- и SS-фракций алкогольдегидрогеназы (Т.С. Мишуровская, О.М. Цодикова). Метод является специфическим для выявления этаноловых повреждений печени и имеет большое перспективное значение для практического здравоохранения.

Коллектив отделения смог преодолеть экономические трудности страны 1994-2000 гг., когда резко сократилось финансирование многих поисковых работ. Он достойно решил ряд важнейших научно-практических задач. В 1996 г. возобновлена работа областного диетологического центра. Стали постоянно проводиться школы-семинары повышения квалификации врачей общего профиля, гастроэнтерологов, диетологов и диетсестер Московской области (С.В. Турбина, Е.Н. Солопанова). С 1997 г. диетологический центр переведен в ведение организационно-методического отделения института. Открыт кабинет рН-метрии, оснащенный аппаратами "Гастроскан-5" с компьютерной системой для трехдатчиковых зондов и "Гастроскан-24" для суточного мониторирования. Совершенствуются методы исследования кислотообразующей функции (Н. А. Морозова). Получен патент на изобретение (№ 99118198 от 23.08.99) "Способ определения скрытой кровоточивости слизистой желудочно-кишечного тракта".

Сотрудники отделения активно участвуют в международных программах по клиническому изучению лекарственных препаратов. Проводится клиническая апробация новых лекарственных препаратов в лечении больных ВЗК: целекоксиб, анти-TNF и др. (2-я и 3-я фазы исследований). Постоянно публикуются методические пособия, рекомендации, статьи в центральных журналах и монографии по актуальным проблемам гастроэнтерологии. За последние 3 года отделение постоянно занимает лидирующие 2-5-е места по показателям научной продукции среди других отделений института. Существенную помощь в реализации научной программы отделения оказывают заведующие отделением (О.А. Кутычкина, а с 1998 г. — Т.Р. Селиверстова, Н.В. Савина).

Полученные результаты являются основой дальнейшего развития научно-исследовательской работы отделения и совершенствования гастроэнтерологической помощи лечебно-профилактическим учреждениям Московской области.

Одним из вариантов такой помощи является инициатива сотрудников, с которой они обратились к администрации института в 2002 г. о создании на базе отделения Московского областного гепатологического центра для активного обучения врачей важнейшим аспектам клинической и молекулярной гепатологии, широкого внедрения в ЛПУ Московской области новых методов профилактики, диагностики и лечения хронических диффузных заболеваний печени.

Литература