Степанов Ю.М., Будзак И.Я., Арби Мохамед. Новые возможности и перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Крымский терапевтический журнал. 2007. №2. Т.2. С. 114–118.

Новые возможности и перспективы лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Ю.М. Степанов, И.Я. Будзак, Арби Мохамед

Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск

Ключевые слова: ГЭРБ, лечение, ланцидом

Одной из наиболее актуальной и изучаемой в современной гастроэнтерологии продолжает оставаться проблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В последние десятилетия отмечается существенный рост заболеваемости и распространенности данного заболевания. Так, в западных странах у более 20-40% взрослого населения отмечаются симптомы ГЭРБ, у 2-10% - воспалительно-эрозивные изменения слизистой пищевода [1]. Необходимо отметить, что в последнее время наблюдается не только учащение, но и утяжеление ГЭРБ. Так, в последние 10 лет в 2-3 раза чаще стали наблюдаться тяжелые формы рефлюкс-эзофагита [6]. Как известно, ГЭРБ в первую очередь опасен своими осложнениями: стриктурами, кровотечением, язвой пищевода и, главным образом, предраковым поражением – пищеводом Барретта [3]. Риск указанных осложнений значительно повышается при отсутствии терапии или при недостаточном лечении ГЭРБ. Немаловажным фактором также является неблагоприятное влияние данного заболевания на качество жизни пациентов: оно нередко мешает нормальному сну, физической нагрузке, выполнению профессиональных обязанностей пациентов. Для ГЭРБ характерным является длительное рецидивирующее течение с развитием частых рецидивов. Таким образом, все вышесказанное подтверждает значительную актуальность данной проблемы. Некоторые ведущие специалисты даже называют ГЭРБ “проблемой ХХІ века”[2].

В Украине пока недостаточно широких эпидемиологических исследований, изучающих частоту ГЭРБ в популяции. Однако в исследовании, проведенном во Львове, среди 1824 амбулаторных пациентов ГЭРБ была выявлен у 37,7%, в том числе у 7,9% отмечалась эндоскопически позитивная ГЭРБ [13].

По современному определению, указанному в практическом руководстве Американского гастроэнтерологического общества (2005) ГЭРБ – это наличие симптомов или поражения слизистой пищевода вследствие патологического рефлюкса содержимого желудка в пищевод. Таким образом, наличие или характерных клинических признаков (изжоги и других), или воспалительно-эрозивных изменений пищевода предусматривает постановку диагноза ГЭРБ.

В генезе данного заболевания отмечается дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты. К повышенным факторам агрессии можно отнести усиление ацидопептической агрессии желудка и попадание дуоденального содержимого, в первую очередь, желчи в пищевод; к ослабленным факторам защиты – недостаточную запирательную функцию нижнего пищеводного сфинктера (НПС), замедленный ослабленный пищеводный клиренс, нарушенную резистентность слизистой оболочки пищевода [4]. Преобладает мнение, что ключевую роль в развитии ГЭРБ имеет нарушенная функция НПС. Как известно, НПС – один из самых мощных сфинктеров организма, он находится на границе между пищеводом и желудком и предотвращает попадание желудочного содержимого в пищевод по градиенту давления. Считается, что нарушения НПС чаще бывают не в виде снижения его базального тонуса, а в виде так называемых спонтанных релаксаций НПС, которые характеризуются внезапными беспричинными расслаблениями НПС на фоне его нормального тонуса [11].

По мнению многих авторов в начале развития ГЭРБ преобладают нарушения моторно-эвакуаторной функции пищевода. Однако в дальнейшем постоянное попадание кислоты на пищеводный эпителий приводит к повышенной сенситизации (чувствительности) слизистой пищевода к попаданию кислоты, и главную роль играет в генезе ГЭРБ именно кислотно-пептический фактор [2,5]. Именно поэтому ГЭРБ сегодня рассматривается как один из наиболее ярких примеров кислотно-зависимого заболевания.

По Рекомендациям Американской коллегии гастроэнтерологов (2005) в настоящее время в диагностике ГЭРБ могут применяться несколько направлений, хотя следует отметить, что не у каждого больного с ГЭРБ все эти направления применяются [7]:

Рис. 1. Схема сочетанного фармакологического действия ланцидома

Эндоскопическое исследование. Эзофагоскопия обеспечивает прямую визуализацию слизистой оболочки пищевода. Данное исследование позволяет выявить рефлюкс-эзофагит, который практически подтверждает диагноз ГЭРБ, позволяет оценить тяжесть воспалительно-эрозивных изменений пищевода (наилучшим образом это удается сделать при использовании Лос-Анджелесской классификации эзофагита, 1998). Однако необходимо отметить, что как уже было сказано, нормальная слизистая пищевода не исключает наличие ГЭРБ, так как более половины пациентов с ГЭРБ, имеют так называемую эндоскопически-негативную форму ГЭРБ. Большое преимущество ЭГДС в возможности наилучшей диагностики осложнений ГЭРБ, в первую очередь пищевода Барретта. Некоторые специалисты считают, что лучшая визуализация пищевода Барретта после проведенного лечения ГЭРБ, которое позволяет уменьшить тяжесть воспаления пищевода. Но в любом случае для подтверждения пищевода Барретта требуется гистологическое исследование [7]. Что касается рентгеноскопии пищевода, то она не является рутинным исследованием пациентов с ГЭРБ. Данное исследование не позволяет ни подтвердить, ни опровергнуть наличие гастроэзофагеального рефлюкса: рефлюкс бария отмечается лишь у 25-75% симптоматических пациентов с ГЭРБ, и в тоже время может выявиться у 20% пациентов без ГЭРБ. Рентгенологическое исследование позволяет выявить более 80% тяжелых эзофагитов, однако диагностирует менее 25% легких эзофагитов. По сравнению с эндоскопическим исследованием чувствительность рентгенологического исследования составляет 26%, специфичность – 50%, что, конечно, не может считаться достаточным в диагностике ГЭРБ. Однако рентгенологическое исследование позволяет хорошо диагностировать грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, как одну из причин ГЭРБ. Кроме того, рентгенологическое исследование может применяться для диагностики некоторых осложнений ГЭРБ (в первую очередь, стриктуры) и для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями пищевода [7].

рН-мониторинг.  Исследование значений внутрипищеводной рН во времени позволяет определить наличие рефлюксов, их выраженность, частоту, длительность. Таким образом, рН-мониторинг является наилучшим способом диагностики гастроэзофагеального рефлюкса: чувствительность и специфичность этого метода составляет 96%. Лишь в редких случаях при наличии рефлюкс-эзофагита рН-мониторинг может не выявлять гастроэзофагеальный рефлюкс. Особенно ценным является рН-мониторинг для распознавания эндоскопически-негативной ГЭРБ, а также при наличии атипических клинических проявлений ГЭРБ (в первую очередь, при наличии внепищеводных масок). Данное исследование также является очень информативным для диагностики эффективности терапии ГЭРБ и выявления рефрактерных форм данного заболевания [7].

Манометрия. Данное исследование позволяет определить давление в пищеводе и в области НПС. Нередко данное исследование применяется в комбинации с рН-мониторингом. Манометрия также не является рутинным в диагностике ГЭРБ и применяется лишь у отдельных категорий пациентов с ГЭРБ, в первую очередь манометрия показана у больных, требующих оперативного лечения для выбора техники операции [7].

Эмпирическая терапия. Эмпирическое применение ингибиторов протонной помпы (ИПП), так называемый ИПП-тест, позволяет установить диагноз ГЭРБ в том случае, если 1-2-недельное применение ИПП полностью устраняет характерные симптомы ГЭРБ (изжогу, кислую отрыжку и другие). Чувствительность этого метода диагностики составляет 75%, специфичность – 55%. Отрицательной стороной ИПП-теста является невозможность установления тяжести эзофагита, а также осложнений ГЭРБ. ИПП-тест не должен проводиться больным с наличием симптомов тревоги (дисфагия, одинофагия, кровотечение, потеря веса, анемия и др.), а также при первом появлении симптомов в старшем возрасте. Таким пациентам требуется немедленное инструментальное исследование пищевода. Учитывая доступность и высокую информативность эндоскопического исследования, именно его следует рекомендовать большинству пациентов, а ИПП-тест следует назначать преимущественно пациентам молодого возраста и отсутствием симптомов тревоги [7].

Как известно, в настоящее время в лечении ГЭРБ применяются 3 направления терапии: модификация стиля жизни, фармакотерапия, хирургическое лечение [3].

Модификация стиля жизни пациентов представляет собой хорошо известные рекомендации: поднятие головного конца кровати на 15 см во время сна, ограничение наклонов и подъема тяжести, отказ от курения и ограничение приема алкоголя, диетические рекомендации (прием пищи не менее 4 раз в день, ограничение продуктов, расслабляющих НПС, раздражающих слизистую оболочку пищевода, вызывающих повышенное газообразование в желудке, увеличение в рационе белковой пищи), сохранение вертикального положения тела после приема пищи и другие. Конечно, они полностью не решают проблемы, особенно у пациентов с эрозивным ГЭРБ, однако создают хорошие предпосылки для успешного фармакологического лечения и позволяют уменьшать частоту рецидивов у пациентов с ГЭРБ [3].

Безусловно, ключевую роль в терапии ГЭРБ играет фармакотерапия. В настоящее время наиболее рекомендуемыми группами препаратов рассматриваются ИПП, прокинетики и антациды. Однако следует акцентировать внимание на том, что именно применение ИПП занимает лидирующие позиции, и именно их необходимо назначать практически всем пациентам с ГЭРБ. Остальные группы препаратов назначаются лишь определенным категориям пациентов.

ИПП являются наиболее мощными антисекреторными препаратами, поскольку блокируют фермент Н-К-АТФ-азу, регулирующий выработку соляной кислоты париетальными клетками. Использование ИПП позволяет поддерживать рН в пищеводе выше 4 в течение большей части суток. Таким образом, что гастроэзофагеальный рефлюкс становится неагрессивным: у пациентов исчезает изжога и другие симптомы ГЭРБ, создаются благоприятные условия для уменьшения воспаления слизистой пищевода и эпителизации эрозивных дефектов. Эффективность ИПП в лечении ГЭРБ доказана в 33 больших клинических исследованиях, охвативших более 3000 пациентов. По результатам этих исследований, симптоматический эффект наблюдался у 83% больных, а исчезновение эзофагита - у 78% пациентов, принимавших ИПП. Применение Н₂-блокаторов давало подобный эффект значительно реже, соответственно у 60% и 50% пациентов. Помимо доказанной преимущественной эффективности ИПП, им свойственен также лучший профиль безопасности в сравнении с Н₂-блокаторами. Все 5 ИПП (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) дают необходимый эффект в соответствующих дозах, хотя препараты последних поколений имеют некоторые фармакокинетические и фармакодинамические преимущества. Необходимо подчеркнуть, что для достижения стабильного эффекта при ГЭРБ ИПП назначаются на относительно длительный срок. Рекомендуется сначала назначать ИПП на не менее 4-8 недель в стандартных дозах для достижения клинико-эндоскопической ремиссии, а в дальнейшем обязательно должен применяться противорецидивный поддерживающий курс часто с использованием половинных доз ИПП в течение 6-12 месяцев, который может проходить в различных формах: прием препаратов по требованию, интермитирующий прием ИПП или, в более тяжелых случаях, постоянный прием ИПП [2]. Именно такой подход позволяет обеспечить снижение риска рецидивов ГЭРБ, который в случае отсутствия противорецидивного лечения составляет около 80% [8]. Пациенты с пищеводом Барретта должны принимать постоянно ИПП в стандартных дозах.

Прокинетики - препараты, усиливающие перистальтику эзофагогастродуоденальной зоны - также широко применяются при ГЭРБ, однако их самостоятельный эффект по данным исследований является невысоким. И эффективность монотерапии ИПП значительно превосходит эффективность монотерапии прокинетиками. Поэтому они назначаются не вместо ИПП, а в дополнение к ним. Особые показания к их назначению при ГЭРБ: сочетание с дуоденогастральным рефлюксом, наличие диафрагмальной грыжи, сопутствующая функциональная диспепсия. Из препаратом этой группы наиболее широко применяется домперидон (мотилиум).

Антацидные препараты также имеют дополнительное значение в терапии ГЭРБ, поскольку значительно уступают ИПП по эффективности. Однако их быстрое симптоматическое действие, а также адсорбирующие и обволакивающие свойства позволяют рекомендовать их назначение отдельным категориям больных (особенно, при наличии сопутствующего дуоденогастрального рефлюкса) или в виде короткого курса, или в виде терапии по требованию.

Некоторые авторы рекомендуют также назначением отдельным категориям пациентов с ГЭРБ других препаратов: урсодезоксихолевой кислоты - при наличии сопутствующего дуоденогастрального рефлюкса, сульпирида (эглонила) – при наличии сопутствующих психоэмоциональных изменений. В настоящее время широко обсуждается вопрос использования агониста ГАМК-В рецепторов баклофена в лечении ГЭРБ, учитывая его влияние на уменьшение спонтанных релаксаций НПС [9,14].

Хирургическое лечение (фундопликация по Ниссену) назначается в случае неэффективности фармакологической терапии, при наличии больших грыж пищеводного отверстия диафрагмы, у некоторых пациентов с пищеводом Барретта и по некоторым другим показаниям.

Таким образом, в настоящее время длительная кислотоснижающая терапия с использованием ИПП является общепринятой стратегией лечения пациентов с ГЭРБ. Однако необходимо отметить, что, учитывая ведущую роль нарушения функции НПС в развитии данного заболевания, дополнение этой терапии препаратом прокинетического действия является патогенетически обоснованным. В этом случае производится одновременная коррекция, как моторно-эвакуаторных нарушений, так и кислотно-пептической агрессии. Более того, в последние годы начала остро подниматься проблема так называемых ИПП-резистентных форм ГЭРБ [10]. Как известно, у части пациентов с ГЭРБ применение ИПП не дает должного эффекта: препараты являются частично или полностью неэффективными, причем, что характерно у таких пациентов преобладают так называемые неэрозивные формы, когда сохраняются упорные симптомы ГЭРБ при отсутствии явных эндоскопических изменений пищеводного эпителия. Тщательный анализ подобной ситуации показал, что у пациентов с ИПП-резистентными формами ГЭРБ часто встречаются так называемые некислые рефлюксы, т.е. отмечается преимущественный заброс в пищевод не кислоты, а желчи, зачастую – комбинации кислоты и желчи [12]. Логичным в этой связи представляется недостаточный клинический эффект монотерапии ИПП у этих пациентов: устраняя кислотную агрессию, они не влияют достаточным образом на агрессию дуоденального содержимого. В настоящее время проводится широкий поиск новых терапевтических направлений, способных устранять именно комбинированный – дуоденогастроэзофагеальный – рефлюкс. Из препаратов, широко применяющихся в клинической практике в настоящее время, прокинетики, благодаря коррекции моторно-эвакуаторной функции эзофагогастродуоденальной зоны, могут оказать благоприятный эффект в плане устранения или уменьшения заброса желчи. Таким образом, комбинация ИПП + прокинетик имеет перспективы в коррекции указанных нарушений.

В последнее время начали появляться комбинированные препараты, в состав которых уже входит и ИПП, и прокинетик. Преимуществом комбинированных препаратов, безусловно, является их удобство, сбалансированность дозировок и, что наиболее важно, вероятность лучшего комплаенса у пациентов с ГЭРБ. Как известно, часть пациентов предпочитает принять один препарат (хоть и состоящий из двух компонентов), чем два препарата. Тем более, как правило, у больного с ГЭРБ нередко присутствует комбинированная гастроэнтерологическая патология, требующая назначения других препаратов. В этой связи, конечно, очень удобным является применение комбинированных препаратов.

Рис. 2. Оценка выраженности изжоги на фоне применения ланцидома

Совсем недавно на украинском фармацевтическом  рынке  появился новый комбинированный препарат компании «Браун и Берк» (Индия) Ланцидом, включающий ИПП и прокинетик. 1 капсула ланцидома включает 15 мг ланзопразола и 10 мг домперидона. В большинстве случаев препарат назначается в дозе 1 капсула 3 раз в сутки.

Для оценки клинической эффективности данного препарата было проведено исследование у пациентов с ГЭРБ.

В исследование были включены 32 больных с ГЭРБ (18 мужчин, 14 женщин), в возрасте 22-76 лет. Всем больным до начала исследования было проведено эндоскопическое исследование верхнего отдела желудочно-кишечного тракта для уточнения эндоскопической картины дистального отдела пищевода.

Все пациенты принимали ланцидом в дозе 1 капсула 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. Эффект оценивался по динамике клинической картины с оценкой наличия у больных симптомов ГЭРБ с акцентом на наиболее значимый симптом данного заболевания – изжогу. Проводился сравнительный анализ клинической симптоматики до лечения, через 7 и через 14 дней от начала терапии. Кроме того, эффективность ланцидома оценивалась по результатам внутрипищеводного и внутрижелудочного  рН-мониторинга.  Исследования проводилось по методике проф. Чернобрового В.Н. «во времени». После интраназального введения больному рН-зонда начинался рН-мониторинг, и пациент сражу же получал исследуемый препарат. 

Обращалось внимание на время наступления кислотоснижающего эффекта. Отдельно рассмотрены основные параметры рН-мониторинга (рН минимальный, рН-максимальный, рН-средний) в латентный период и в период наступления действия препарата. Некоторым пациентом помимо рН-мониторинга в первый день был произведен контроль рН-метрии на фоне курсового применения ланцидома, чаще всего через 7 дней от начала лечения.

Результаты клинической оценки действия препарата отражены на рисунке 2.

Как видно из рисунка 2 уже через 7 дней от начала приема ланцидома отмечалось отчетливое клиническое улучшение: приблизительно в 2 раза уменьшилась частота отрыжки, тошноты, эпигастральной боли, примерно в 3 раза уменьшилась частота изжоги и тяжести в эпигастрии. Еще более отчетливое улучшение наблюдается у пациентов через 14 дней приема препарата: так эпизодическая изжога наблюдалась у 9,4% пациентов, отрыжка – у 25,0%, тошнота – у 9,4%, тяжесть в эпигастрии – у 9,4%, эпигастральные «голодные» боли – только у 6,3% больных.

Отдельно проведен анализ динамики основного симптома ГЭРБ – изжоги – с использованием бальной оценки: минимальная, умеренная, выраженная. Полученные результаты показаны на рисунке 3.

Рис. 3. Оценка динамики клинической симптоматики у пациентов с ГЭРБ на фоне приема ланцидома

Как видно из рис. 3, до лечения симптом изжоги отмечался у всех пациентов, причем преобладала выраженная (53,1%) и умеренная (25,0%) изжога. Уже через 7 дней   отмечается значительное уменьшение данного симптома: он сохранялся чуть более чем у трети пациентов (37,5%) и уже преобладала минимальная степень выраженности этого симптома (21,9%). При контроле клинической картины через 14 дней приема препарата лишь у 3 (9,4%) больных отмечалась изжога, причем она больными была оценена как минимальная.

Таким образом, исходя из полученных данных, курсовой прием ланцидома оказывал отчетливый эффект по устранению изжоги и других симптомов ГЭРБ и гастродуоденальной патологии.

Помимо клинической оценки действия препарата был проведен анализ влияния ланцидома на динамику рН у больных с ГЭРБ при помощи рН-мониторинга.

По полученным результатам в латентный период средние значения минимального рН составили 2,07±0,12, максимального рН – 7,12±0,25, среднего рН – 3,83±0,15. В период действия ланцидома средние значения минимального рН составили 3,41±0,15, максимального рН – 7,37±0,21, среднего рН – 5,45±0,14.

На рисунке 4 показан прием рН-граммы во время применения ланцидома.

У части пациентов был произведен рН-метрический контроль через 1 неделю после приема ланцидома. Данные рН при этом находились в границах 5,7-7,6, что соответствует необходимому уровню блокирования кислотной продукции.

Как известно, по правилу Белла для успешного устранения клинической симптоматики ГЭРБ (в первую очередь, изжоги) и заживления эрозивно-воспалительных изменений пищеводного эпителия необходимо, чтобы рН в пищеводе была выше 4 в течение не менее 75% всего времени.

Полученные результаты указывают на эффективный подъем показателей минимального и среднего рН. Средний показатель среднего рН на фоне приема препарата находится на уровне выше 4, что является важным условием успешного лечения ГЭРБ.

Таким образом, проведенная клиническая и рН-метрическая оценка комбинированного препарата ланцидома показала его эффективность в курсовом лечении ГЭРБ. Необходимо отметить, что, влияя на нижний пищеводный сфинктер и секрецию соляной кислоты, препарат ланцидом, исходя из патофизиологии данного заболевания, оказывает усиление факторов защиты и ослабление факторов агрессии, что, по-видимому, обуславливает субъективную и объективную эффективность данного препарата.

Рис. 4. Пример рН-мониторинга у больной Л. на фоне применения ланцидома (прием препарата в 09:20 и 12:40)

Помимо явного клинического эффекта ланцидома необходимо также отметить удобство его применения (в 1 капсуле содержится два препарата), что обусловливает улучшенный комплаенс пациентов. Немаловажным фактором является также экономический аспект: за счет комбинации двух препаратов в один уменьшается стоимость препарата.

Выводы

Литература

1. Арутюнов А.Г., Бурков С.Г., Маев И.В. и др. Супраэзофагеальные ларингофарингеальные проявления гастроэзофагеальной рефлкой болезни // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. -2006. - №3. - С.28-32
2. Бабак О.Я. Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (діагностика і лікування). -Харкiв - 21 с.
3. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. - К, 2000. - 175 с.
4. Выскребенцева С.А., Алферов В.В., Ковалева Н.А., Пасечников В.Д. Нарушения моторики желудка при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. - №6. – С.35-39.
5. Итоги школы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: от наилучшего понимания к оптимизации терапии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. - №5 - (спец. выпуск). – 48 с.
6. Калинин А.В. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: диагностика,терапия и профилактика // Фарматека. – 2003. - №10. – С.1-14.
7. De Vault K.R., Castell D.O. Updated Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Diseases // Am.J.Gastroenterol. – 2005. – Vol.100. – P.190-200.
8. Donnellan C., Sharma N., Preston C., Moayyedi P. Medical treatments for the maintenance therapy of reflux oesophagitis and endoscopic negative reflux disease // Cochrane Database Syst.Rev. – 2004. – Vol.4. – 003245.
9. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T. et al. Effect of the GABA (B) agonist baclofen in patients with symptoms and duodeno-gastro-oesophageal reflux refractory to proton pump inhibitors // Gut. – 2003. – Vol.52. – P. 1397-1402.
10. Meining A., Bajbouj M., Stein H.J., Schmid R.M. Diagnosis and therapy of weakly-acid/non-acidic gastroesophageal reflux disease // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2005. – Vol.130. – P.2266-9.
11. Moayyedi P., Talley N.J. Gastro-oesophageal reflux disease // Lancet. – 2006. - Vol.367. – P.2086-2100.
12. Tack J., Koek G., Demedts I. et al. Gastroesophageal reflux disease poorly responsive to single-dose proton pump inhibitors in patients without Barrett's esophagus: acid reflux, bile reflux, or both? // Am.. J Gastroenterol. – 2004. - Vol.99. – P.981-988.
13. Zayachivska O.S., Savitsky Ya.M. A study of the prevalence of gastroesophageal reflux disease in Ukraine and determination risk factors // Materials of 10 th World Congress of the International Society for Diseases of the Esophagus: Adelaide, Australia, February 22-25, 2006 – P.115.
14. Zhang Q., Lehmann A., Rigda R. et al. Control of transient lower oesophageal sphincter relaxations and reflux by the GABA B agonist baclofen in patients with gastroesophageal reflux disease // Gut. – 2002. – Vol. 50. – P.19-24.