Yepuri G., Sukhovershin R., Nazari-Shafti T.Z., Petrascheck M., Ghebre Y.T., Cooke J.P. Proton Pump Inhibitors Accelerate Endothelial Senescence // Circulation Research, Brief UltraRapid Communication, May 10, 2016, http://circres.ahajournals.org/.

Brief UltraRapid Communication: May 10, 2016

Proton Pump Inhibitors Accelerate Endothelial Senescence

Gautham Yepuri¹, Roman Sukhovershin¹, Timo Z Nazari-Shafti¹, Michael Petrascheck², Yohannes T. Ghebre³, John P. Cooke¹

¹Department of Cardiovascular Sciences, Center for Cardiovascular Regeneration, Houston Methodist Research Institute, Houston, TX, USA;
²Department of Chemical Physiology, Molecular and Experimental Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA, USA;
³Department of Radiation Oncology, Baylor College of Medicine, One Baylor Plaza, Houston, TX, 77030.

Abstract

Rationale: Proton pump inhibitors (PPIs) are popular drugs for gastroesophageal reflux, now available for long-term use without medical supervision. Recent reports suggest that PPI use is associated with cardiovascular, renal and neurological morbidity.

Objective: To study the long-term effect of PPIs on endothelial dysfunction and senescence and investigate the mechanism involved in PPI induced vascular dysfunction.

Methods and Results: Chronic exposure to PPIs impaired endothelial function and accelerated human endothelial senescence by reducing telomere length.

Conclusion: Our data may provide a unifying mechanism for the association of PPI use with increased risk of cardiovascular, renal and neurological morbidity and mortality.

Keywords: Proton pump inhibitors, lysosomal function, proteostasis, senescence and telomere length, cardiovascular disease risk factor, aging.

Introduction

Proton pump inhibitors (PPIs) like Esomeprazole (Nexium) are widely used drugs for the treatment of gastroesophageal reflux disease (GERD). In the US these drugs are sold over-the-counter and thus medical supervision is not required. Although these agents are effective, they were never approved by regulatory authorities for long-term use. Furthermore, evidence suggests that up to 70% of PPI use may be inappropriate.¹ Recent large and well-controlled epidemiological and retrospective studies have found associations between the use of PPIs, and an increased prevalence of myocardial infarction, renal failure, and dementia. ^2-5 However, in the absence of a mechanism and without evidence of causality, global regulatory authorities have not restricted the use of PPIs. In this paper, we provide evidence that chronic exposure to proton pump inhibition accelerates senescence in human endothelial cells, a unifying mechanism which may explain the association of adverse cardiovascular, renal and neurological effects with the use of PPIs.

In the low pH conditions of the gastric parietal cell, PPIs are converted to the active sulfenic acid form. ^{3, 6} When activated the PPIs form a mixed disulfide with the proton pump of the parietal cell to inhibit its secretion of HCl into the stomach. ^{7, 8} Physicians have prescribed these drugs with the perception that these agents have specificity for the parietal cells of the stomach. However, similar proton pumps are also found in cell lysosomes. ⁹ An earlier publication found no evidence that the PPI rabeprazole impaired lysosomal activity in hepatic cells. ¹⁰ However, we wondered if PPIs may also affect endothelial lysosomes and disrupt proteostasis. Our rationale for testing this hypothesis is that endothelial dysfunction is known to contribute to the pathogenesis of myocardial infarction, renal failure, and dementia. ^11-13

Полный текст статьи в формате PDF (2 МБ).

Комментарий к статье, опубликованный в Интернет-издании «N+1» (http ://nplus1.ru/)

Ученые объяснили связь между лекарствами от изжоги и слабоумием

Американские ученые объяснили взаимосвязь между приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) и повышенным риском деменции, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. Оказалось, что эти препараты вызывают преждевременное старение эндотелия сосудов, нарушая их функцию. Результаты исследования опубликованы в журнале Circulation Research.

ИПП (омепразол, рабепразол, пантопразол и другие) широко применяются для лечения язвенной болезни желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (хронической изжоги) и других состояний с повышенной кислотностью желудочного сока. Эти препараты проникают в обкладочные клетки желудка и необратимо ингибируют в них протонный насос (протон-калиевую АТФазу), снижая синтез соляной кислоты. Во многих странах они отпускаются без рецепта как средство от изжоги и боли в желудке. В ряде исследований обнаружилась корреляция их приема с повышенной заболеваемостью деменцией (приобретенным слабоумием), инфарктом и почечной недостаточностью, но причинно-следственная связь выявлена не была, и никаких регуляторных мер по этому поводу не предпринимали.

Сотрудники Хьюстонского методистского исследовательского института, Института Скриппса и Бэлоровского колледжа медицины вырастили клетки эндотелия капилляров человека на питательной среде с добавлением ИПП эзомепразола в терапевтической концентрации. Выяснилось, что при длительном действии препарата нарушается действие протонного насоса лизосом — клеточных органелл, которые переваривают отслужившие структуры, очищая от них клетку. Это приводит к снижению кислотности содержимого лизосом и, как следствие, уменьшению активности их ферментов катепсина-В и фосфатазы.

Из-за нарушенной функции лизосом в эндотелиальных клетках накапливаются белковые агрегаты, мешающие клеткам нормально выполнять свои функции. В частности, в эндотелии синтезируется больше супероксид-аниона (активной формы кислорода, повреждающей биологические макромолекулы) и меньше оксида азота, необходимого для расширения сосудов. Также эзомепразол уменьшал пролиферацию эндотелиальных клеток, действуя на ингибитор клеточного цикла p21, и нарушал формирование из них капилляров на гелевой подложке.

Кроме того, препарат изменял уровень экспрессии десятков генов, общим итогом чего было ускоренное клеточное старение. В число этих генов входили шесть составных частей комплекса шелтерина (TRF1, TRF2, POT1, RAP1, TIN2 и TPP1), который поддерживает структуру и функции теломер. Под действием лекарства теломеры клеток укорачивались, что ограничивало их способность к пролиферации.

Поскольку от состояния и функционирования эндотелия зависит кровоснабжение органов и тканей, его преждевременное старение под действием эзомепразола является вероятной причиной повышенного риска поражения наиболее чувствительных органов — мозга, сердца и почек. На основании полученных данных исследователи порекомендовали фарминдустрии и надзорным органам пересмотреть специфичность действия и безопасность использования ИПП.

Олег Лищук