|
|  |
 |
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Поликанова Е.Н. Клинико-лабораторное исследование мягких тканей зубов у пациентов, страдающих ГЭРБ. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.21 – стоматология, 14.00.05 – вн. болезни. МГМСУ, Москва, 2005.
Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 265 КБ) На правах рукописи Клинико-лабораторное исследование мягких тканей зубов у пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезньюПоликанова Екатерина Николаевна Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.00.21- «Стоматология» 14.00.05- «Внутренние болезни» Москва - 2005 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные руководители:
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Н.В. Шарагин Актуальность проблемы: В настоящее время вопросы сочетанных поражений полости рта и внутренних органов занимают видное место среди проблем стоматологии, так как позволяют отразить сущность генеза многих заболеваний, проявляющихся в полости рта. Полость рта находится в тесной анатомо-физиологической взаимосвязи с органами пищеварения. Изменения в ней при патологии желудочно-кишечного тракта встречаются довольно часто, что обусловлено единством функции пищеварительного тракта, началом которого является полость рта (Боровский Е.В.,2003). В последние годы в общесоматической патологии стали заметны кислотозависимые заболевания, клиническим примером которых является гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Актуальность проблемы ГЭРБ заключается в ее высокой распространенности среди населения (по данным ряда авторов распространенность ГЭРБ среди взрослого населения стран Западной Европы составляет 50%), а также клинической значимости, обусловленной наличием как типичных симптомов, значительно ухудшающих качество жизни больных, так и нетипичных клинических проявлений, затрудняющих диагностику и требующих совместной работы врачей разного профиля (Ивашкин В.Т., 2002; Трухманов А.С., 2001; Шептулин А.А., 2000). Клиническая картина ГЭРБ зачастую представлена экстраэзофагеальной симптоматикой, так называемыми «масками» ГЭРБ, что нередко приводит к поздней диагностике заболевания и, соответственно, отсутствию адекватной терапии. В последние годы возрастает число клинических исследований, подтверждающих взаимосвязь между ГЭРБ и патологией других органов и систем. Действия различных кислотных субстанций на ткани полости рта широко известны, тем не менее, соляная кислота была признана причиной внутриротовых изменений относительно недавно. В 1971 году Howden G.F. впервые описал изменения в полости рта при ГЭРБ. Многие авторы указывают на частое поражение твердых тканей 4 зуба, слизистой оболочки полости рта, языка (Jarvinen V., Meurman Т.Н.,1988; Lazarchik D., Filler S., 1999). В отечественной литературе данные, освещающие эту проблему, единичны. ГЭРБ, в основе которой лежат нарушения координации в работе нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и постоянный рефлюкс агрессивного содержимого желудка в пищевод, оказывают влияние на механизмы развития воспалительных заболеваний пародонта (Еремин О.В., 2002). Диагностика стоматологических проявлений ГЭРБ может быть затруднена из-за незначительных клинических проявлений на ранних стадиях данного процесса, полиморфной клинической картины поражения и возможного действия других факторов, способных приводить к сходным поражениям тканей полости рта. Учитывая недостаточную изученность данной проблемы и отсутствие отечественных исследований с высоким уровнем доказательности, представлялось целесообразным и актуальным проведение клинических исследований слизистой оболочки полости рта, языка, пародонта, твердых тканей зубов, лабораторной диагностики у пациентов с ГЭРБ. Цель работы:
Впервые проведено обследование слизистой оболочки полости рта, красной каймы губ, языка, пародонта, твердых тканей зубов, рН и неорганического состава смешанной слюны у пациентов с ГЭРБ различной степени тяжести. Оценена эффективность использования современного ингибитора протонной помпы рабепразола в комплексном лечении больных со стоматологическими проявлениями ГЭРБ. Практическая значимость работы В ходе работы впервые проведена диагностика и лечение изменения мягких и твердых тканей полости рта, состав смешанной слюны, уровень вкусовой чувствительности у больных ГЭРБ. Доказана эффективность применения ингибитора протонной помпы рабепразола у больных со стоматологическими проявлениями ГЭРБ. Назначение антирефлюксной терапии одновременно с проведением местного лечения устраняет изменения на красной кайме губ, слизистой оболочке полости рта и языке. Внедрение в практику Результаты исследования внедрены в клиническую практику на кафедрах госпитальной терапевтической стоматологии и пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ, а также используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами. Апробация работы Материалы диссертационного исследования доложены 19 мая 2005 года на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапевтической стоматологии и пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ. Основные положения диссертации доложены на Девятой Российской гастроэнтерологической Неделе (Москва, 2003 г.), на XXVI (Москва, 2004 г.) и XXVII (Москва, 2005 г.) Итоговых конференциях молодых ученых МГМСУ. Публикации По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материалов и методов исследования, результатов собственных исследований до и после назначения антирефлюксной терапии, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 182 источника, в том числе 112 отечественных и 70 иностранных авторов. Материалы и методы исследования Для решения поставленных задач было проведено обследование 88 человек в возрасте от 16 до 75 лет с диагнозом ГЭРБ различной степени тяжести. Из них 50 (58,8%) мужчин и 38 (43,2%) женщин, средний возраст обследованных составил 37,0±0,2 лет. Все больные были обследованы в медико-санитарной части №33 на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ. Полное стоматологическое обследование и лечение больных проводилось в поликлиническом отделении кафедры госпитальной терапевтической стоматологии. Все больные были разделены на четыре группы. Распределение больных в обследуемых группах по возрасту и полу представлено в табл. 1. Таблица 1. Распределение больных в группах по возрасту и полу
В первую группу вошло 24 (27,3%) пациента с неэрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (НЭРБ). Следующие группы были составлены в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией ГЭРБ, учитывающей степень распространенности поражения пищевода: А, В, С. Вторую группу (А) составили 23 (26,1%) пациента, у которых в результате эндоскопического исследования было выявлено поражение слизистой оболочки пищевода в пределах складок слизистой оболочки, при этом размер каждого участка поражения не превышал 5 мм. Третью группу (В) составил 21 (23,9%) пациент, у которых размер одного из участков поражения слизистой оболочки пищевода превышал 5мм; но поражение находилось в пределах одной складки. В четвертую группу (С) вошли 20 (22,7%) пациентов, у которых участки поражения слизистой оболочки пищевода были соединены между собой вершинами нескольких складок. Всем пациентам в соответствии с современным подходом к лечению ГЭРБ, а также в соответствии с рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации в качестве основного терапевтического антисекреторного препарата был назначен ингибитор протонной помпы (ИПП) рабепразол («Париет», фирма «Янсен-Силаг», Бельгия-Швейцария) в виде таблеток по 20 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель. В нашей работе больным ГЭРБ было впервые проведено комплексное исследование: общее клиническое обследование, осмотр красной каймы губ и слизистой оболочки полости рта, языка, пародонта, твердых тканей зубов. При оценке состояния твердых тканей зубов уделяли внимание наличию эрозии твердых тканей. Проведено определение индекса гигиены по Green-Vermillion, пародонтального индекса PI no Russel и индекса кровоточивости SBI. Больным ГЭРБ проводили комплекс мероприятий по санации полости рта, медикаментозное лечение патологических изменений красной каймы губ, слизистой оболочки полости рта и языка, рекомендовали использование зубной пасты «Эльгидиум», содержащей в своем составе хлоргексидин и кальций, который повышает рН слюны, что приводит к нейтрализации кислой среды и усилению антибактериального действия хлоргексидина. Лабораторная диагностика включала проведение бактериоскопического исследования для определения наличия грибов рода Candida, исследование вкусовой чувствительности сосочков языка методом определения порога вкусового ощущения (густометрия) для качественной характеристики сенсорной функции вкусового анализатора и методом функциональной мобильности, проведение лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с использованием лазерного анализатора скорости поверхностного капиллярного кровотока «ЛАКК-01» (НИИ «ЛАЗМА», Россия) для определения состояния микроциркуляции в тканях пародонта, исследование нестимулированной смешанной слюны для определения рН и содержания неорганических компонентов (кальция, калия, фосфора и натрия). Одним из лабораторных методов исследования была оценка краевой проницаемости реставраций, выполненных из материала «Spectrum TPH» на 50 удаленных зубах. Данный метод позволил изучить краевую адаптацию реставраций к поверхности зуба с учетом изменения рН смешанной слюны. Инструментальное обследование пищевода включало проведение эзофагогастродуоденоскопии и 24-часового суточного рН-мониторирования с использованием аппарата «Гастроскан-24» фирмы «Исток Система» (Россия). Все исследования проводили до назначения ИПП и через четыре недели от начала лечения. Статистическую обработку полученных результатов проводили на IBM PC AT по программе Microsoft Excel-2000 с расчетом относительных (%) и средних величин, вычислением критерия Стьюдента для оценки достоверности различий между попарно связанными вариантами и независимыми выборками. Для выявления корреляции между двумя признаками использовался метод корреляционного анализа. Результаты исследования и их обсуждение В результате проведенных исследований у больных со стоматологическими проявлениями ГЭРБ был отмечен комплекс отклонений в состоянии слизистой оболочки полости рта (изменение окраски, целостности), языка (нарушение целостности, изменение вкусовой чувствительности и функциональной мобильности сосочкового аппарата), диагностировались эрозии твердых тканей зубов, а также отмечалось изменение рН и неорганического состава смешанной слюны. Анализируя состояние красной каймы губ, отмечено у 21% пациентов первой, 21% второй, 57% третьей, 65% четвертой групп наличие эксфолиативного хейлита сухой формы в виде чешуек, трещин на красной кайме. Заеды беспокоили 13% пациентов во второй, 57% в третьей, 75% в четвертой исследуемой группе. В то же время следует сказать, что наличие таких изменений не может являться особенностью течения общего заболевания, так как выявляется и при других общесоматических заболеваниях. Но поскольку такой симптомокомплекс, демонстрирующий изменения на красной кайме, обнаруживался у пациентов в значительном проценте случаев, можно предположить общность патогенетических механизмов развития данных изменений. Также следует обратить внимание на то, что общее лечение ГЭРБ и местное лечение эксфолиативного хейлита привело к исчезновению чешуек, трещин на красной кайме губ, заед у пациентов обследованных групп. Состояние слизистой оболочки полости рта у пациентов отличалось неоднородностью. На рис. 1 представлена динамика отечности слизистой оболочки полости рта до и после лечения.
Как показали результаты нашего исследования, отек слизистой оболочки и отпечатки зубов на слизистой оболочке щек были отмечены у больных во всех обследуемых группах до начала лечения, а при проведении повторного осмотра через четыре недели от начала антирефлюксного лечения величина данного показателя достоверно снижалась или полностью отсутствовала в группе больных НЭРБ. По-видимому, это может быть связано с купированием воспаления со стороны слизистой оболочки пищевода и купированием кислотного заброса в полость рта и с нейроуправляемым вагусным рефлексом, являющимся одним из патогенетических факторов развития изменений в полости рта при ГЭРБ. Как видно из табл. 2, нами было диагностировано изменение окраски слизистой оболочки полости рта у больных во всех исследуемых группах. После проведения антирефлюксной терапии достоверно увеличилось число больных, имевших бледно-розовую слизистую оболочку. Таблица 2. Характеристика состояния слизистой оболочки полости рта
У 88,6% больных ГЭРБ во всех обследуемых группах были отмечены процессы повышенного ороговения эпителия слизистой оболочки полости рта, в том числе и нитевидных сосочков языка, а у 14,7% обследованных обнаруживались очаги десквамации на спинке языка. Атрофия нитевидных сосочков в передней трети поверхности спинки языка была отмечена у 8(33,3%) пациентов первой группы, 4(17,3%) второй, 12(57,1%) третьей, 10(50,0%) четвертой группы. Гипертрофия грибовидных сосочков языка наблюдалась у 4(16,6%) больных первой, 3(13,0%) второй, 2(9,5%) третьей, 1(5,0%) четвертой групп, что составило 11,3% от общего числа обследованных больных. В процессе лечения этих пациентов через четыре недели нами было определено уменьшение количества налета и полное исчезновение или уменьшение в размерах участков десквамаций на спинке языка. Таким образом, проведенное исследование позволило выявить такие изменения как отек, гиперемия, повышенное ороговение нитевидных сосочков языка, участки десквамаций. Можно предположить, что частота встречаемости данных проявлений достоверно связана с периодами течения ГЭРБ у данных групп больных. Нами было впервые проведено исследование порогов вкусовой чувствительности и функциональной мобильности сосочков языка у больных ГЭРБ различной степени тяжести. Мы выдвинули предположение, что заброс рефлюктата может оказывать непосредственное влияние на вкусовую чувствительность. Анализ результатов исследования показал, что до лечения у некоторых больных определялись нарушения вкусовой чувствительности. Данные о состоянии вкусовой чувствительности приведены в табл. 3. Таблица 3. Состояние вкусовой чувствительности до и после лечения
Примечание: достоверность различия данных до и после лечения во всех группах р<0,05. После назначения антирефлкжсной терапии показатели густометрии претерпевали изменения. Наблюдалась тенденция к восстановлению показателей порога на все виды раздражителей у больных с тяжелыми формами ГЭРБ. Метод функциональной мобильности позволил определить количество активных вкусовых сосочков языка и уровень мобилизации сосочкового аппарата (табл. 4). Таблица 4. Уровень мобилизации сосочкового аппарата языка у больных ГЭРБ после проведения антирефлюксной терапии
Примечание: достоверность различия данных до и после лечения во всех группах р<0,05. У больных с НЭРБ и легкой степенью ГЭРБ показатель функциональной мобильности находился в пределах нормы, а с тяжелой формой был снижен. При определении уровня мобилизации сосочкового аппарата после еды можно было заметить, что прием пищи практически не влиял на мобилизацию сосочков, и их уровень не изменялся. Лечение ГЭРБ способствовало повышению активности вкусовых рецепторов языка. Однако 14 нами не было отмечено изменения уровня функциональной мобильности сосочкового аппарата языка в ответ на прием пищи. Также можно отметить, что количество функционирующих рецепторов языка зависит от функционального состояния пищеварительного тракта. Изучение вкусовой рецепции методом функциональной мобильности может быть дополнительным тестом для характеристики клиники и течения ГЭРБ. Нами было проведено обследование пародонта с целью выявления особенностей клинического проявления патологии. Внимания заслуживал тот факт, что 93,2% обследованных больных ГЭРБ имели гингивит или пародонтит. Полученные нами данные показали, что практически у всех пациентов выявлялась кровоточивость десны как при чистке зубов, так и при её зондировании, обилие мягких и твердых зубных отложений, отечность, гиперемия и цианоз десны. Всем больным проводили определение индекса гигиены по Green-Vermillion, пародонтального индекса PI no Russel и индекса кровоточивости SBI (табл. 5). Таблица 5. Результаты индексной оценки в исследуемых группах до и после проведенной профессиональной гигиены полости рта
Примечание: достоверность различия данных во всех группах до и после лечения р<0,05. На основании клинического состояния тканей пародонта у данных больных мы сочли возможным проведение профилактических мероприятий, которые состояли в проведении профессиональной гигиены полости рта, разъяснении правил индивидуальной гигиены и контроле чистки зубов. Нами впервые проведено изучение микроциркуляции в пародонте методом ЛДФ. Анализ результатов состояния показателей микроциркуляции в тканях пародонта у больных ГЭРБ показал, что при заболеваниях пародонта различной степени тяжести определялись значительные изменения в системе кровоснабжения тканей пародонта. Однако полученные нами данные были характерны для соответствующего состояния тканей пародонта, и наличие у больных ГЭРБ никак не влияло на уровень микроциркуляции в пародонте. Также следует отметить, что проведенное местное лечение заболеваний пародонта привело к улучшению состояния микроциркуляции. При исследовании нестимулированной смешанной слюны мы определяли рН и уровень неорганических компонентов: кальция, натрия, калия и фосфора неорганического (рис. 2).
Результаты выявили статистически достоверное снижение уровня рН смешанной слюны во всех исследуемых группах со сдвигом в кислую сторону от 5,9 до 5,2, что приводило к закислению полости рта и снижению уровня концентрации неорганических компонентов, в свою очередь, приводя к деминерализации эмали. После проведения курса антирефлюксной терапии была отмечена положительная динамика повышения показателей рН смешанной слюны. Данные о неорганическом составе смешанной слюны представлены в табл. 6. На основании полученных данных можно отметить, что проведение антирефлюксной терапии с купированием кислотного заброса в полость рта приводило к восстановлению кислотно-щелочного равновесия в полости рта и нормализации концентрации неорганического состава смешанной слюны. Таблица 6. Показатели неорганического состава слюны у больных ГЭРБ до и после лечения рабелраэолом
Примечание: здесь * - достоверность отличий показателей до и после лечения (р<0,05) При обследовании твердых тканей зубов особое внимание уделяли наличию на них эрозии. Эрозию твердых тканей определяли как убыль чашеобразной формы и оценивали по шкале Eccles и Jenkins. Следует отметить, что эрозия являлась наиболее часто встречающейся патологией твердых тканей зубов у обследованных больных. Если у одного обследуемого встречались различные степени тяжести эрозии на разных зубах, нами регистрировалась наиболее тяжелая форма (табл. 7). Таблица 7. Оценка эрозии твердых тканей у больных ГЭРБ
Эрозии пломбировали светоотверждаемым композиционным материалом «Spectrum ТРН» ( фирмы Dentsply). Оценку реставраций проводили по критериям прямой клинической оценки композитных реставраций (US PUBLIC HEALTH SERVICE, критерии Ryge) на следующий день после лечения и через 6 месяцев со дня проведения реставрации. Данные по состоянию реставраций представлены в табл. 8. Таблица 8. Результаты прямой клинической оценки композитных реставраций (US PUBLIC HEALTH SERVICE, критерии Ryge) через 6 месяцев
Через 6 месяцев, оценивая по Ryge проведенное лечение, можно было отметить, что только у больных с тяжелой формой ГЭРБ, имевших наибольшее смещение рН пищевода и смешанной слюны в кислую сторону, были более выраженные изменения в критериях оценки реставрационных работ. Возникала необходимость проведения повторного шлифования и полирования поверхностей пломб. Но в целом, следует отметить, что проведенные реставрации отвечали всем клиническим характеристикам Ryge, учитывая общую сопутствующую патологию, рецидивирующий характер течения ГЭРБ, характеризующийся кислым забросом в полость рта и смещением рН смешанной слюны в кислую сторону. Нами впервые проведено лабораторное исследование краевой проницаемости реставраций, выполненных на удаленных зубах. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что со смещением рН смешанной слюны в кислую сторону, нарушается краевое прилегание реставраций и происходит проницаемость красителя между реставрацией и краями полости зуба с нарушением эстетических параметров. Худшие результаты были получены в группе исследования с рН 5,2. Таким образом, можно обратить внимание на тот факт, что у больных ГЭРБ с минимальным изменением рН (больные первой группы исследования) было отмечено лучшее состояние проведенных реставраций. Мы можем сделать предположение, что это связано с назначением антирефлюксной терапии, а также местной антисептической обработкой полости рта и наиболее быстрым купированием кислотного заброса рефлюктата. На фоне проведенной антирефлюксной терапии рабепразолом была отмечена регрессия основных симптомов ГЭРБ во всех четырех группах обследования (рис. 3). Мы предполагаем, что уменьшение клинических проявлений ГЭРБ связано с уменьшением действия кислотного фактора, который общепризнанно является основным патогенетическим механизмом развития ГЭРБ. Таким образом, можно сделать вывод, что предложенная нами схема лечения оказалась эффективной у больных со стоматологическими проявлениями ГЭРБ.
Степень выраженности изменений слизистой оболочки нижней трети пищевода при эндоскопическом исследовании после курса лечения претерпевала изменения. Проведя сравнительную оценку степени выраженности ГЭРБ до и после курса лечения, можно отметить, что достоверно снизилось число пациентов со степенью В и С РЭ, возросло число пациентов с НЭРБ после проведенного курса лечения до 56%. В результате проводимой антирефлюксной терапии произошли значительные изменения в характеристике результатов 24-часового рН-мониторирования в пищеводе. У больных первой группы с НЭРБ показатели времени с рН<4 были в пределах нормы, общее число рефлюксов снизилось с 64,0±6,1 до 40,0±1,1, значение рН составило 6,8±0,2. Во второй группе исследования также было отмечено восстановление показателей, исследуемых при рН-метрии до нормальных значений. В третьей группе исследования время лежа с рН<4 было незначительно выше нормы, значение рН пищевода по сравнению с начальным исследованием повысилось с 5,4±0,2 до 6,2±0,1. У больных четвертой группы исследования общее время с 21 рН<4, время стоя с рН<4 было чуть выше нормы, но в целом отмечалось улучшение значений в сравнении с начальным исследованием. Нами впервые обнаружена достоверная прямая положительная корреляционная связь (r =+0,99, р<0,001) между значениями рН, полученными при измерении в пищеводе и смешанной слюне до и после лечения, которая позволила глубоко проанализировать существование взаимосвязи между гастроэзофагеальными рефлюксами и изменениями, возникающими в полости рта и в составе смешанной слюны. Также впервые достоверная прямая положительная корреляционная связь (r =-0,85, р<0,001) была обнаружена между тяжестью ГЭРБ и степенью эрозии зуба. Выводы:
Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 265 КБ)
Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
 |  | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
