Орешко Л.С. Целиакия взрослых: особенности патогенеза, клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики осложнений. Автореферат дисс. д.м.н., 14.00.47 – гастроэнтерология. СПбГМА им. И.И. Мечникова, Санкт-Петребург, 2008.

Авторы: Орешко Л.С.

Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 3,7 МБ)

На правах рукописи

Целиакия взрослых: особенности патогенеза, клинических проявлений, диагностики, лечения и профилактики осложнений

Орешко Людмила Саварбековна  

Автореферат   

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.00.47 - гастроэнтерология

Санкт-Петербург 2008

Работа выполнена на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии Государственного образователь­ного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный консультант:

• доктор медицинских наук, профессор Ткаченко Евгений Иванович 
  

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, профессор Барановский Андрей Юрьевич
• доктор медицинских наук, профессор Голофеевский Вячеслав Юрьевич
• доктор медицинских наук, профессор Рысс Евгений Симонович

Ведущее учреждение - Государственное учреждение здравоохранения «Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии» Департамента здравоохранения города Москвы.

Защита диссертации состоится 12 февраля 2009 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.086.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова (195067, Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47).  

Автореферат разослан «__» января 2009 г.  

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Команденко М.С.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Целиакия - одно из распространенных заболеваний органов пищеварения, при котором значительно ухудшается качество жизни больных, приводит их к инвалидизации, а при развитии некоторых онкологических осложнений является одной из причин смерти (Аруин Л.И., Исаков В.А., 2000; Иваш­кин В.Т., Трухманов А.С., 2002; Парфенов А.И., 2007; El-Serag H.B., Sonnerberg A., 1998). Наблюдающиеся при целиакии нейроэндокринные и иммунологические нарушения являются причиной невынашивания и неблагоприятных исходов беременности (Gasparrini A. et al., 2000; Martinelli P. et al., 2000; Ramos-Arroyo M.A. et al., 2002).

Истинная распространенность целиакии недостаточно изучена, что связано с многообразием клинических проявлений этого заболевания и трудностями его диагностики (Парфенов А.И., 1999, 2003, 2005, 2007; Парфенов А.И. и др., 2005; Corazza G.R., 1997; Ivarsson A., 1999; Hovdenak N., 1999; Kolho K-L., 1999).

Многочисленные публикации последних лет в основном посвящены клиническим проявлениям целиакии у детей, в то время как среди взрослого населения они требуют дальнейших исследований. Недостаточно разработаны критерии дифференциальной диагностики целиакии (Златкина А.Р., 1994; Аруин Л.И., 1998; Бельмер С.В., 2004; Парфенов А.И., 2005, 2007). Мало изучены и социально-медицинские проблемы при этом заболевании. Отсутствуют единые подходы в организации оптимальной медицинской, реабилитационной и психологической помощи этим больным (Парфенов А.И., 2005, 2007). Остаются нерешенными вопросы общественного питания больных с глютеновой непереносимостью (Ивашкин В.Т., 1990; Ткаченко Е.И., 2001, 2004).

Несмотря на определенный прогресс в изучении механизмов, участвующих в развитии целиакии, генез внекишечных симптомов заболевания остается недостаточно изученным (Пасечников В.Д., 2003; Ревнова М.О., 2005). Формируется точка зрения, согласно которой основной причиной клинических проявлений этого заболевания являются иммунные изменения с последующим развитием нарушений мембранного пищеварения и всасывания питательных веществ (Златкина А.Р., 1994, 1998; Парфенов А.И., 2005, 2007).
Имеются отдельные сведения о провоцирующей роли Helicobacter pylori в развитии иммунных реакций у больных целиакией.

Активно обсуждается вопрос о возможной роли Helicobacter pylori в развитии атрофических процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (Ивашкин В.Т., 1997; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998; Логинов А.С., Парфенов А.И., 2000).

Общепризнано, что одной из предпосылок нарушения проницаемости кишечного барьера и развития пищевой аллергии является изменение микробного состава кишечника (Шендеров Б.А., 1998; Копанев Ю.А., Алешкин В.А., 2002). В связи с этим поиск путей коррекции кишечной микрофлоры, как и изучение различных подходов к поддержанию микроэкологии кишечника в состоянии физиологического равновесия у больных целиакией, являются актуальными для медицинской науки.

Некоторые исследователи связывают генетические основы предрасположенности к целиакии с системой гистосовместимости (HLA-системы). Доказана ее роль в регуляции иммунного гомеостаза организма человека, а также в предрасположенности к различным заболеваниям (Зарецкая Ю.М., 1983; Яздовский В.В., 1999; Курчатов Н.А., 2006). Отмечено носительство определенных аллелей HLA-системы у больных целиакией, с высокой вероятностью свидетельствующее о генетической детерминации заболевания. Вопросы об ассоциациях аллелей HLA-системы и их роль в регуляции иммунитета недостаточно освещены в научной литературе (Долгих В.П., 1998; Соколов Е.И., 1998; Караулов А.В., 2002; Balas А., 2000; Gianfrani С, 2003; Jabri В., Sollid M., 2006).

Недостаточно изучена взаимосвязь разных вариантов клинического течения целиакии с гистоморфологической картиной биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (Калинина Е.Ю., 2006). Отсутствуют данные исследований секреторной активности желудка у больных этим заболеванием (Горшков В.А., 2005).

В настоящее время основной задачей является усовершенствование иммунологических методов диагностики и лечения метаболических нарушений при целиакии, а также их применение в комплексной терапии больных.
Изложенное выше свидетельствует о необходимости дальнейших научных исследований с целью изучения патогенетических механизмов рецидивирования и прогрессирования заболевания.

Цель исследования - изучить особенности патогенеза и клинической картины целиакии взрослых, разработать новые подходы к диагностике, лечению и профилактике заболевания.

Задачи исследования:

• Изучить клинические проявления у больных целиакией с разными вариантами ее течения и установить связь с заболеваниями органов пищеварения.
• Определить влияние желудочной секреции, интрагастральной протеолитической активности, дисбиотических нарушений и Неlicobacter pylori на клиническое течение целиакии.
• Оценить значимость эндоскопических, иммунологических и гистоморфологических методов исследования в диагностике целиакии.
• Выявить функционально-морфологические особенности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при целиакии.
• Установить фенотипические и функциональные характеристики иммунокомпетентных клеток и нейтрофилов в сыворотке крови у больных целиакией.
• Оценить диагностическую значимость результатов иммуногенетического метода исследования при целиакии и проанализировать частоту повторяющихся комбинаций иммуногенетических признаков целиакии и определить DQ-маркеры чувствительности этого заболевания.
• Разработать диагностические критерии целиакии и программу обследования больных целиакией, включающую иммунологические методы.
• Предложить новые подходы к лечению и профилактике осложнений целиакии, в том числе коррекцию микробиоценоза в сочетании с аглютеновой диетой.
• Оценить эффективность разработанных нами лечебно-диагностических мероприятий при целиакии.

Научная новизна работы

Практическая значимость работы

Выполнено планирование диссертационного исследования. Проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Проанализированы полученные результаты обследования больных. Автор лично осуществлял наблюдение всех больных, анализировал и обобщал результаты проведенных исследований. Доля участия автора в сборе информации по теме диссертации составила более 80 %, в анализе и обобщении материалов исследования - 100 %.  

Основные положения, выносимые на защиту

• Патогенетические механизмы целиакии реализуются через патологические изменения гастродуоденальной области и линейных и морфофункциональных показателей слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, которые влияют на клиническое течение заболевания.
• Выраженность клинических проявлений целиакии реализуются в изменении профиля кислотно-протеолитической активности, в дискинезии желчевыводящих путей, инфицированности Helicobacter pylori и дисбиотических нарушениях.
• Использование комплекса иммунологических и иммуногенетических методов исследования способствует повышению точности диагностики целиакии.
• Установлены наиболее значимые положительные ассоциации генов HLA-DQA1*0501 и HLA-DQB1*0201 с целиакией, свидетельствующие о функциональной неустойчивости иммунной системы у больных этим заболеванием.
• Для повышения точности диагностики целиакии разработан вероятностный диагностический метод, основанный на использовании наиболее информативных показателей лабораторных, инструментальных и морфологических исследований.
• Лечебные и профилактические мероприятия, включающие сочетание патогенетически обоснованной диеты, эрадикации и пробиотических средств, способствуют достижению стойкой ремиссии и регенерации слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у больных целиакией.

Апробация результатов работы

Основные результаты и положения диссертации доложены и обсуждены на научной конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2001 г.); научной конференции «Проблемы охраны здоровья населения и окружающей среды» (Санкт-Петербург, 2002 г.); научной конференции научной конференции «Проблемы укрепления здоровья и профилактика заболеваний» (Санкт-Петербург, 2004 г.); «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2005 г.); 4-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002»; 5-м Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2003»; 3-м, 4-м, 5-м и 8-м Съездах Научного общества гастроэнтерологов России и XXX сессии ЦНИИГ (Москва, 2002, 2003,2004, 2006 г.); 5-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2003»; Санкт-Петербургской медицинской ассамблее «Врач - провизор - пациент» (Санкт-Петербург, 2003, 2004 г.); 6-м, 7-м, 8-м и 9-м Международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт-Петербург - Гастро-2004», «Санкт-Петербург - Гастро - 2005», «Санкт-Петербург - Гастро-2006», «Санкт-Петербург - Гастро-2007».  

Внедрение

Результаты исследования, проведенного по теме диссертации, внедрены в практику больницы Петра Великого, ГУЗ «Центр профпатологии», ГУЗ «Городская больница № 20», ГУЗ «Об­ластной консультативно-диагностический центр» (г. Ростов-на-Дону), ГУЗ «Мурманская областная клиническая больница им. П.А. Баяндина», МУЗ «Городская больница № 5» (г. Чебоксары).

Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре пропедевтики внутренних болезней с курсами гастроэнтерологии и эндоскопии СПбГМА им. И.И. Мечникова, а также Санкт-Петербурская педиатрическая медицинская академия, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образова­ния, Санкт-Петербургский государственный университет.

Изданы методические рекомендации «Клинико-морфологические критерии диагностики целиакии» (утв. 18.12.2003 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга); методическое пособие для врачей «Целиакия взрослых: диагностика, лечение и профилактика» (утв. 22.06.2006 г. Комитетом по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга); усовершенствованная медицинская технология «Критерии диагностики целиакии» (утв. 17.03.2008 г. Комите­том по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга).  

Получено 2 патента на изобретение: «Способ коррекции нарушений психоэмоционального статуса у больных целиакией» (№2302242 от 10.07.2007 г.), «Способ диагностики целиакии» (№ 2333491 от 16.01.2008 г.), а также 2 удостоверения на рационализаторское предложение «Использование активной биологической добавки "Нормофлорин Л" и "Нормофлорин Б" в коррекции дисбиотических нарушений у больных целиакией» (№ 1740 от 13.03.2006 г.) и «Определение циркулирующих иммунных комплексов в крови больных целиакией» (№ 1741 от 13.03.2006 г.).

По теме диссертации опубликовано 58 научных работ, из них 8 - в ведущих изданиях, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 290 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, опи­сания материала и методов исследования, 6 глав собственных исследо­ваний, заключения, выводов, практических рекомендаций. Диссертация содержит 37 таблиц и 58 рисунков. Библиографический указатель включает 187 отечественных и 242 зарубежных источника литературы.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением было 545 больных в возрасте от 18 до 75 лет, которые находились на стационарном лечении и амбулаторном обследовании в клинике пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в период с 1999 по 2008 г. с подозрением на целиакию. Среди них было 234 (42,9 %) мужчины и 311 (57,1 %) женщин в возрасте от 18 до 75 лет. Средний возраст больных составил 31,3±2,1 года.

В результате клинических, лабораторных и инструментальных обследований пациентов у 432 был установлен диагноз «целиакия», у 113 - диагноз «синдром раздраженной кишки». У больных целиакией была проведена оценка качества жизни до и после лечения по результатам анкетирования (опросник SF-36 версия 1998 г.) Все больные целиакией с учетом клинического полиморфизма были рас­пределены на 4 группы.

В 1-ю группу вошли 195 (45,1 %) пациентов, у которых основными симптомами заболевания были диарея и диспепсические расстройства, сопровождавшиеся дефицитом массы тела, метаболическими нарушениями, эмоциональной нестабильностью. 2-ю группу составили 132 (30,6 %) больных, страдавших запорами с симптомами желудочной и кишечной диспепсии, 3-ю группу - 41 (9,4 %) пациент, у которых преобладали внекишечные симптомы (бронхиальная астма, аутоиммунный тиреоидит, анемия, дерматит, остеопороз, пищевая аллергия, алопеция, аутоиммунный гепатит). В 4-ю группу были включены 64 (14,9 %) больных без манифестных признаков заболевания. Эта группа была представлена лицами, имевшими детей, больных целиакией.

Группу сравнения составили 113 человек с диагнозом «синдром раздраженной кишки».

Все исследования выполнены с информированного согласия пациентов и соответствуют этическим нормам Хельсинской декларации (2000 г.) и Приказу Министерства здравоохранения РФ № 266 от 19.06.2003 г.

При обследовании больных 1-4-й групп и больных группы сравнения использовались современные клинические (сбор анамнеза, осмотр), лабораторные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, копрограмма, микробиологическое исследование кала, иммунограмма, генетическое исследование), инструментальные (суточная интрагастральная рН-метрия и кислотно-протеолитическая активность желудка, УЗИ щитовидной железы и органов брюшной полости) методы.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной проводилось в отделении эндоскопии по общепринятой методике с помощью эндоскопов фирмы «Olympus» модели GIF-Q-160 (Япония). С целью верификации характера поражения выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки из трех отделов: бульбарного, верхней горизонтальной ветви �