Буеверов А.О. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: что делать, когда неэффективны ингибиторы протонной помпы? // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2001. – Том 11. – N 5 . – С. 71–73.

• купирование симптомов;
• улучшение качества жизни больного;
• лечение рефлюкс-эзофагита;
• профилактика или устранение осложнений.

• различная системная биодоступность;
• подавляются только активно секретирующие протонные помпы;
• наличие H. pylori-ассоциированного гастрита;
• различная интенсивность микросомального окисления в печени;
• гиперсекреторный статус;
• "омепразоловая резистентность";
• дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР).

Приведенные в таблице особенности фармакокинетики представителей группы ИПП следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

Гиперсекреторный статус в классическом варианте обусловлен синдромом Золлингера-Эллисона. О возможном наличии гастринпродуцирующей опухоли, безусловно, необходимо помнить, хотя эта ситуация достаточно редкая.

Значительно чаще наблюдается ночной кислотный рефлюкс, который представляет большую опасность возможного развития ГЭРБ вследствие снижения пищеводного клиренса и уменьшения нейтрализации кислоты слюной во время сна. Данный синдром диагностируется на основании результатов суточной желудочной рН-метрии. Несмотря на прием стандартной дозы ИПП, при ночном рефлюксе рН опускается ниже 4 на протяжении более часа в течение ночи. При этом в слизистой оболочке желудка выявляется повышенная концентрация гистамина, который, очевидно, приводит к дополнительной активации функции протонных насосов.

Наиболее широкое использование из ИПП именно омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина "омепразоловая резистентность". Под резистентностью к омепразолу понимают поддержание рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата.

Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю ИПП - очень редкое явление, и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Выделяют резистентность абсолютную и относительную. Об абсолютной резистентности можно говорить, когда варьирование ни дозированием, ни режимом приема препарата не приводит к достижению антисекреторного эффекта.

Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы омепразола (Hattlebak J., 1999).

Особое внимание хотелось бы уделить значимости такого фактора, как ДГЭР. Нередко для определения заброса дуоденально-жедудочного содержимого в пищевод используется термин "щелочной рефлюкс", что нельзя признать корректным. Естественно предположить, что у больных с сохраненной секрецией соляной кислоты щелочной дуоденальный сок будет смешиваться с кислотой. Это приведет к его нейтрализации. В то же время термин "желчный рефлюкс" практически полноправно может использоваться в качестве синонима ДГЭР. "Чистый" желчный рефлюкс наблюдается при полном отсутствии желудочной секреции, в классическом варианте - после тотальной гастрэктомии (впервые это описано Helsingen в 1959 г.).

В качестве химических веществ, повреждающих слизистую оболочку пищевода при ДГЭР, могут быть нормальные компоненты дуоденального содержимого: лизолецитин, образующийся вследствие гидролиза лецитина фосфолипазой А, желчные кислоты, а также панкреатический фермент трипсин. Воздействие перечисленных веществ может приводить к развитию эзофагита, пищевода Баррета и даже аденокарциномы пищевода, что имеет экспериментальное и клиническое подтверждение.

Для диагностики ДГЭР мало подходят такие распространенные методы, как эзофагоскопия и пищеводная рН-метрия. Первая только фиксирует наличие желчи в пищеводе, не давая информации о времени ее экспозиции, а вторая нередко дает ложноотрицательные результаты вследствие взаимно нейтрализующего действия желчи и соляной кислоты.

Диагностическим методом выбора служит недавно предложенный метод суточного пищеводного мониторирования билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра "Bilitec 2000". Патологическим желчным рефлюксом считается присутствие билирубина в пищеводе на протяжении не менее 0,14% от общего времени регистрации (Vaezi M.F., Richter J.E., 1999).

Другие причины неэффективности ИПП при ГЭРБ включают:

• ошибочный диагноз ГЭРБ;
• действие ятрогенных отягчающих факторов;
• неправильную трактовку симптоматики - сохранение симптомов, не имеющих отношения к рефлюксу;
• наличие клиники или эндоскопической картины, обусловленной развитием метаплазии или раннего рака пищевода;
• формирование пептической стриктуры;
• выраженные нарушения моторики пищевода.

При рассмотрении влияния ятрогенных факторов необходимо помнить, что лекарственные препараты могут стать причиной снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, нитраты, блокаторы кальциевых каналов) и непосредственно повреждать слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, хинидин, доксициклин).

Диагностическая программа у больных с резистентностью к ИПП предусматривает следующие исследования:

   1. эзофагогастродуоденоскопию;
   2. 24-часовую внутрипищеводную и внутрижелудочную рН-метрию (без антисекреторных препаратов и на фоне приема стандартной дозы ИПП);
   3. эзофаготонокимографию;
   4. при клиническом предположении о ДГЭР - суточное мониторирование пищеводного билирубина.

Итак, причина установлена. Что делать? Если исключены основные причины неэффективности ИПП, в первую очередь требующие радикальной смены курса лечения, такие, как рак пищевода или пептическая стриктура, следует провести ревизию режима применения препаратов, а при необходимости - его коррекцию. Во многих случаях это приведет к успеху, который ранее казался нереальным.

Обязательно назначение препарата - двукратно в течение суток с интервалом 12 ч, то есть перед завтраком и ужином. Нет необходимости соблюдения больным известных диетических рекомендаций, среди которых одной из наиболее важных является совет избегать приема обильной пищи, особенно жирной, и приема ее перед сном. Важно быть уверенным в достижении взаимопонимания с пациентом, которое в англоязычной литературе обозначается термином "compliance". При соблюдении всех указанных условий требуется наблюдение больного в течение 8-12 нед.

Как уже отмечалось, важнейшим звеном диагностической программы у рассматриваемой категории больных является суточная рН-метрия. Соответственно подходы к оптимизации терапии во многом зависят от ее результатов.

Если, несмотря на прием адекватной дозы ИПП, рН остается низким на протяжении суток, первым шагом должно быть увеличение дозы препарата. В том случае, когда желаемый эффект достигнут, можно сделать вывод о наличии у больного (при использовании омепразола) относительной "омепразоловой резистентности". Если же повышение дозы не ведет к успеху, то имеются основания думать об абсолютной резистентности, служащей показанием к смене препарата.

Хотелось бы еще раз напомнить, что речь идет о полностью обследованном больном при исключении других причин неэффективности лечения.

При ночном выбросе кислоты общепринятой является точка зрения о целесообразности добавления к терапии ночной дозы Н2-блокатора (ранитидин - 150-300 мг). Это, вероятно, единственная ситуация, когда совместное применение ИПП и Н2-блокаторов имеет смысл.

Хотя в ряде случаев ИПП дают эффект при ДГЭР, по-видимому, вследствие подавления рефлюкса за счет уменьшения объема желудочной секреции, патогенетически наиболее оправданно назначение прокинетиков, причем в достаточно больших дозах (цизаприд - 80 мг/сут).

В редких случаях наблюдается непереносимость ИПП вследствие развития аллергических или псевдоаллергических реакций. Эффективное подавление секреции возможно и при применении только Н2-блокаторов. Правда, в дозах, существенно превышающих стандартные (в случае ранитидина - до 1200 мг/сут).

Если же все попытки модификации терапии больных ГЭРБ не увенчались успехом, а также при развитии терапевтически инкурабельных осложнений, следует ставить вопрос о необходимости хирургического вмешательства. При этом следует признать целесообразной концепцию американского гастроэнтеролога J. Hattlebak, которая предусматривает контакт "избранных", то есть тщательно отобранных пациентов, с "избранными", то есть высокоспециализированными хирургами.