Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И. Клиническая эффективность применения альгинатов как средства оптимизации терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Лечащий врач. 2014. № 2. С. 42–46.

Клиническая эффективность применения альгинатов как средства оптимизации терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

В.Б. Гриневич, доктор медицинских наук

Е.И. Сас, доктор медицинских наук

О.И. Ефимов, кандидат медицинских наук

ВМА им. С. М. Кирова, Санкт-Петербург

Резюме. Применение комбинированного альгинат-антацидного средства является универсальным, высокоэффективным и безопасным методом протекции слизистой оболочки пищевода и контроля (профилактики) изжоги, благоприятно влияющим на микробиоценоз кишечника и существенно повышающим качество жизни пациентов. Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, альгинаты, кислотный карман, кишечная микробиота.

Abstract. The use of combined alginate-antacid medicine is a universal, highly effective and safe method to protect esophageal mucosa and to manage (prevent) heartburn; it also favorably affects intestinal flora and significantly improves the quality of life. Keywords: gastroesophageal reflux disease, alginate, acid pocket, gut microbiota.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — одно из самых распространенных кислотозависимых заболеваний, занимающее ведущие позиции в рейтинге экономических затрат министерств здравоохранения развитых стран [1]. Другим важнейшим показателем актуальности данной проблемы является значительное повышение (в 7—30 раз) риска развития пищевода Барретта и адеиокарциномы у пациентов с длительным анамнезом ГЭРБ [2, 3].

Последним революционным достижением в области борьбы с ГЭРБ было внедрение в 1980-х годах многообещающей терапевтической группы — ингибиторов протонной помпы (ИПП) и активное развитие лапароскопических антирефлюксных хирургических методик. Действительно, ингибиторы протонной помпы (ИПП) существенно превосходили по эффективности Н2-гистаминные блокаторы, были более эффективны, чем прокинетики, и не уступали по показателям контроля изжоги хирургическим вмешательствам [4, 5]. Но на сегодняшний день все больше авторов сообщают о недостаточной эффективности ИПП у отдельных подгрупп пациентов. При этом приблизительно 20—30% пациентов, особенно с неэрозивной рефлюксной болезнью и/или внепищеводными проявлениями, исходно характеризуются плохим ответом на терапию ИПП [6—8]. По данным других авторов через 4 недели терапии ИПП недостаточный ответ отмечался у 40% из 1928 пациентов, причем статистически значимым неблагоприятным фактором являлась не более высокая степень эрозивного эзофагита, а наличие сопутствующего синдрома раздраженного кишечника и висцеральной гиперчувствительности [9].

В настоящее время европейские эксперты выделяют целый спектр механизмов и факторов, определяющих недостаточную эффективность ИПП у конкретного пациента с диагностированной ГЭРБ: низкая приверженность к лечению, нарушение режима дозирования, снижение биодоступности и быстрый метаболизм ИПП, истинная резистентность к ИПП, выраженный ночной кислотный прорыв, неконтролируемый постпрандиальный кислотный карман и грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, наличие сопутствующей патологии психологической сферы, гиперчувствительность пищевода (функциональная изжога), эозинофильный эзофагит, нарушение моторики пищевода, дуоденогастральный рефлюкс в сочетании со слабокислым или щелочным гастроэзофагеальным рефлюксом, замедленное опорожнение желудка и гастропарез, сопутствующие функциональные заболевания кишечника (синдром раздраженного кишечника (СРК), пищевая непереносимость, синдром избыточного бактериального роста и другие дисбиотические нарушения) [10—12].

Особый интерес в этом списке представляет постпрандиальный кислотный карман — локальное скопление и концентрирование желудочного сока в области дна желудка, формирующееся через 20—30 минут после еды, достигающее максимальной выраженности через 40—60 минут после еды, имеющее средний объем 50—70 мл и практически полностью восстанавливающееся через 20 минут после его аспирации через зонд [13, 14]. Согласно современным представлениям о патофизиологии ГЭРБ именно сочетание максимальных размеров и проксимального положения кислотного кармана с патологическими транзиторными расслаблениями нижнего пищеводного cфинктера лежит в основе формирования наиболее агрессивных кислотных рефлюксов, повреждающее действие которых значительно потенцируется нарушением клиренса пищевода вплоть до формирования так называемой персистирующей кислотной выстилки в дистальных отделах пищевода [15]. У больных с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы кислотный карман характеризуется наиболее проксимальным положением, чаще всего он располагается выше диафрагмы и многократно увеличивает долю кислых рефлюксов [13].

Первым подходом к оптимизации терапии ГЭРБ, в том числе с целью контроля кислотного кармана, стали попытки достижения более выраженной супрессии кислотопродукции в желудке за счет применения двойных доз ИПП, сочетания ИПП и Н2-гистаминоблокаторов, разработки новых поколений ИПП с более длительным периодом полувыведения, таких как тенатопразол, сочетания ИПП с активаторами протонных помп (янтарная кислота), а также новых концептуально отличающихся групп препаратов, таких как калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции (P-CABs) и антагонисты рецепторов гастрина [11, 12, 16].

Но приведенные стратегии позволяли добиться успеха лишь у 20—30% пациентов с исходно низким ответом на ИПП, при этом значимо увеличивались частота и спектр побочных эффектов терапии [4, 17—19]. Дело в том, что на фоне применения секретолитических препаратов, в частности ИПП, кислотный карман не исчезает, он только уменьшается в размерах, происходит некоторое увеличение его рН и, что интересно, у получающих ИПП пациентов кислотный карман чаще локализуется ниже диафрагмы [20].

В связи с чем в настоящее время большой практический интерес представляет «барьерная стратегия» контроля кислотного кармана [21]. Стратегия барьерной изоляции основана на способности альгинатов при контакте с соляной кислотой образовывать на поверхности кислотного кармана пену и так называемый гелеобразный альгинатный рафт (от англ. raft — плот). Данный барьер имеет нейтральный рН, а также обладает достаточными прочностью и плавучестью, чтобы предупреждать забросы содержимого кислотного кармана в пищевод во время транзиторньгх расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Более того, исследования последних лет свидетельствуют о том, что альгинаты не только изолируют и отодвигают кислотный карман от нижнего пищеводного сфинктера, но и способны полностью его нивелировать при наличии в их составе достаточно сильной антацидной составляющей, как, например, в комбинированном альгинатно-антацидном средстве Гевискон® Двойное Действие [22]. Быстрое наступление эффекта и его сохранение до 4 часов после приема препарата, отсутствие неблагоприятных взаимодействий с ИПП, барьерная изоляция всех видов рефлюксантов (кислота, желчь, пепсин и др.), а также цитопротективный эффект вязкого пленкообразующего альгинового геля позволяют в настоящее время рассматривать альгинаты в качестве эффективного таргетного средства барьерной изоляции и элиминации кислотного кармана [23]. В связи с этим в отечественных стандартах диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний (5-е Московское соглашение, XIII съезд Научного общества гастроэнтерологов России (НОГР) 12 марта 2013 г.) применение альгинатов рекомендовано в комбинации с ИПП с целью оптимизации комплексной терапии эрозивного рефлюкс-эзофагита или в качестве монотерапии эндоскопически негативной ГЭРБ, а также в качестве одного из базисных средств поддержания ремиссии заболевания.

Другой интересный и многообещающий подход к оптимизации терапии ГЭРБ основывается на все большем количестве данных, свидетельствующих о многоплановой роли микробиоты в развитии и течении заболеваний в различных отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что требует дальнейшего изучения этого аспекта и у больных ГЭРБ. На сегодняшний день установлено, что выраженное изменение процессов ферментации в толстой кишке может само по себе провоцировать возникновение транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера и гастроэзофагеального рефлюкса [24]. Позднее были выявлены специфические типы микробиома дистальных отделов пищевода, которые ассоциированы с кишечной метаплазией и эзофагитом [25]. Аналогичным образом в настоящее время активно изучается роль цитокинов в развитии эзофагита и его осложнений, свидетельствующая о том, что эзофагит вызывается не прямым химическим повреждением слизистой оболочки кислотой, а цитокин-индуцированными механизмами [26]. При этом хорошо известно, насколько сильно повышение проницаемости эпителия и бактериальная колонизация различных отделов ЖКТ стимулируют образование провоспалительных цитокинов.

В многочисленных исследованиях установлена роль кишечной микробиоты в развитии хронического системного воспаления, сенсибилизации нервных окончаний и развитии висцеральной гипералгезии, формировании моторно-миграционного комплекса, регуляции эндогенной опиоидной системы, плотности/целостности межклеточных контактов и проницаемости эпителия, эпигенетической регуляции экспрессии генов энтеральной нервной системы и т. д. [27—29]. Наряду с акцентированием внимания на негативном дисбиотическом эффекте эрадикационной терапии у больных с кислотозависимыми заболеваниями в литературе все чаще встречаются данные о неблагоприятном влиянии длительного приема ИПП на кишечную микробиоту. Длительный прием ИПП сопровождается развитием синдрома избыточного бактериального роста, повышением восприимчивости к Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Clostridium difficile, Vibrio cholerae и Listeria spp. [23]. В частности, по данным опубликованного в 2011 г. системного обзора, у принимающих ИПП пациентов восприимчивость к инфицированию Salmonella spp. увеличивается в 4,2—8,3 раза (2 исследования), к Campylobacter jejuni в 3,5—11,7 раза (4 исследования), а к С. difficile в 1,2-5,0 раз (17 исследований) [30].

Целью данного исследования было проведение клинической оценки эффективности применения альгинатов (Гевискон® Двойное Действие) в качестве средства оптимизации терапии ГЭРБ, а также определение характера влияния альгинатов на кишечную микробиоту.

Материал и методы исследования

В исследовании приняли участие 76 пациентов мужского пола, средний возраст 34,5 + 9,2 года, 34 пациента с эрозивной (Э-ГЭРБ) и 42 пациента с неэрозивной (Н-ГЭРБ) гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Диагностика ГЭРБ осуществлялась в соответствии с критериями, представленными в стандартах диагностики и лечения кислотозависимых заболеваний НОГР. Критериями исключения были: наличие тяжелой сопутствующей гастроэнтерологической патологии, психических расстройств, применение антибактериальных средств в течение последних 6 месяцев, алкоголизм. Все пациенты были подвергнуты комплексному лабораторно-инструментальному обследованию: стандартизированные опросники, фиброгастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование (УЗ И) органов брюшной полости, электрокардиография (ЭКГ), биохимический и общеклинический анализы крови, клинический анализ мочи, анализ кала на дисбактериоз.

Медикаментозное лечение включало два клинических этапа — стационарный и амбулаторный. На стационарном этапе продолжительностью 14 дней пациенты случайным образом с соблюдением сопоставимости по возрасту и эндоскопической картине были распределены в три терапевтические группы. Основная группа (группа I) насчитывала 28 пациентов (12 - с Э-ГЭРБ и 16 - с Н-ГЭРБ), которые на стационарном этапе получали терапию ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки, оптимизированную приемом комбинированного альгинатно-антацидного средства Гевискон® Двойное Действие суспензия по 20 мл 4 раза в сутки. Группа сравнения (группа II) насчитывала 34 пациента (14- с Э-ГЭРБ и 20- с Н-ГЭРБ), которые дополнительно к терапии ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки получали антацид (А1(ОН)3 + Mg(OH)2) по 20 мл 4 раза в сутки с целью нивелирования возможного различия эффективности схем лечения в группах, обусловленного действием антацидной составляющей препарата Гевискон® Двойное Действие. Группа контроля (группа III) была создана с целью последующей сравнительной оценки влияния альгината на кишечную микробиоту и насчитывала 14 пациентов (6 - с Э-ГЭРБ и 8 - с Н-ГЭРБ), которым дополнительно к терапии ИПП (Омепразол) в двойной дозировке 20 мг 2 раза в сутки в качестве эталонного пребиотического средства давали экстру-дированные пшеничные отруби, предварительно подвергшиеся ферментации Saccharamyces cereviseae (Эубикор) по 2 пакетика 3 раза в сутки.

Согласно дизайну исследования на амбулаторном этапе продолжительностью 10 дней пациенты с Н-ГЭРБ из дополнительно получавшей антацид группы, у которых несмотря на лечение сохранились жалобы на чувство изжоги, должны были быть переведены на монотерапию комбинированным альгинат-антацидным средством (Гевискон® Двойное Действие) по 10 мл 4 раза в сутки.

Результаты исследования и их обсуждение

По итогам стационарного лечения пациенты как с Э-ГЭРБ, так и с Н-ГЭРБ, дополнительно получавшие комбинированное альгинатно-антацидное средство Гевискон® Двойное Действие, характеризовались достоверно (р < 0,05) более выраженной положительной динамикой в отношении: доли пациентов, отмечавших чувство изжоги за последние три дня, и доли пациентов с эпизодами ночной изжоги.

В частности, через 14 дней лечения изжога отмечалась у 1 из 12 (8,3%) пациентов с Э-ГЭРБ, дополнительно получавших альгинат, в то время как в группе антацида — у 4 из 14 (28,6%) пациентов. Аналогичным образом среди пациентов с Н-ГЭРБ изжога встречалась у 2 из 16 (12,5%) пациентов в группе альгината и у 7 из 20 (35%) пациентов в группе антацида.

Чувство ночной изжоги у пациентов с Э-ГЭРБ в группе альгината до лечения встречалось у 3 из 12 (25%), а после лечения не наблюдалось ни у одного из 12 (0%) пациентов, в то время как в группе антацида этот показатель встречался у 4 из 14 (28,6%) пациентов до лечения и у 3 из 14 (21,4%) после лечения. У пациентов с Н-ГЭРБ ночная изжога до лечения встречалась чаще, так, в группе альгината она отмечалась у 4 из 16 (25%) пациентов, а в группе антацида у 6 из 20 (30%) пациентов. Через 14 дней лечения показатель чувства ночной изжоги в группах альгината и антацида составил 0 из 16 (0%) и 4 из 20 (20%) соответственно.

Аналогичным образом дополнительное применение альгината оказалось более эффективным у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы.

Среди пациентов с Э-ГЭРБ, имеющих грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, на фоне приема альгината распространенность показателя чувства изжоги снизилась со 100% (у 4 из 4) до 0% (у 0 из 4) пациентов, в то время как на фоне приема антацида со 100% (у 4 из 4) до 75% (у 3 из 4) пациентов. Аналогичным образом у пациентов с Н-ГЭРБ и грыжей пищеводного отверстия диафрагмы на фоне приема альгината данный показатель снизился со 100% (у 5 из 5) до 20% (у 1 из 5) пациентов, а на фоне приема антацида со 100% (у 6 из 6) до 66% (у 4 из 6) пациентов.

Выявленное клиническое преимущество дополнительного применения альгината подтверждает описанную в других исследованиях высокую эффективность барьерной стратегии в борьбе с кислотным карманом, в том числе подтвержденную результатами суточного рН-мониторинга [31—33].

Статистический анализ пациентов с достаточным и недостаточным ответом на лечение в группе антацида показал, что недостаточный ответ достоверно (р < 0,05) чаще наблюдался у пациентов с дуоденогастральным рефлюксом, склонностью к диареи (СРК-подобной симптоматикой) и более выраженными дисбиотическими нарушениями кишечной микробиоты.

Анализ кишечной микробиоты выявил отклонения количественного состава кишечной микробиоты от референтных значений как у пациентов с Э-ГЭРБ, так и у пациентов с Н-ГЭРБ. При этом исходно у пациентов с Н-ГЭРБ отмечалось достоверно (р < 0,05) более низкое содержание бифидобактерий, а также достоверно (р < 0,05) более высокое содержание гемолизирующей кишечной палочки и клостридий.

В дальнейшем была проведена сравнительная оценка динамики качественного и количественного состава кишечной микробиоты на фоне лечения в группе альгината и антацида, при этом в качестве эталонного показателя рассматривался эффект пребиотика у аналогичных пациентов.

Положительное изменение состава кишечной микробиоты у пациентов с Э-ГЭРБ и Н-ГЭРБ отмечалось только в группах альгината и пребиотика. В частности, у пациентов, дополнительно получавших альгинат, отмечалось статистически значимое (р < 0,05) увеличение средней концентрации облигатной микрофлоры кишечника (бифидобактерий) и статистически значимое (р < 0,05) снижение патогенной и условно-патогенной микрофлоры (лактозонегативные и гемолизирующие Е. coli). В то время как у пациентов, дополнительно получавших антацид, наблюдалось только значимое увеличение содержания клостридий. Таким образом, можно предположить, что применение альгинатов, как минимум, может способствовать снижению негативного влияния ИПП на кишечную микробиоту. Более точное определение взаимосвязи между характеристиками кишечной микробиоты и характером течения ГЭРБ, а также эффективностью комплексных схем лечения требует проведения дополнительных исследований.

Оптимизация терапии ГЭРБ путем дополнительного назначения комбинированного альгинатно-антацидного средства Гевискон® Двойное Действие сопровождалась достоверным (р < 0,05) приростом показателей физического ролевого функционирования, общего здоровья и социального функционирования по сравнению с группой антацида.

На амбулаторном этапе все 7 (100%) пациентов с Н-ГЭРБ, у которых комбинация ИПП + антацид ранее оказалась недостаточно эффективной, через 10 дней монотерапии Гевискон® Двойное Действие не отмечали рецидивов изжоги, не нуждались в применении ИПП по требованию и положительно оценили переход на новый лекарственный препарат.

Выводы

Оптимизация и повышение эффективности терапии ГЭРБ должны носить персонализированный характер, учитывать анатомические (напр., грыжа пищеводного отверстия диафрагмы) и физиологические (напр., неконтролируемый кислотный карман) особенности пациента, а также наличие сопутствующих заболеваний органов пищеварительной системы и дисбиотических нарушений микробиоты в различных отделах ЖКТ. Стратегия барьерной изоляции и подавления кислотного кармана комплексным альгинатантапидным средством Гевискон® Двойное Действие является универсальным, высокоэффективным и безопасным методом протекции слизистой оболочки пищевода и контроля (профилактики) изжоги, благоприятно влияющим на микробиоценоз кишечника и существенно повышающим качество жизни пациентов. Альгинаты следует использовать в составе комплексной базисной терапии пациентов с ГЭРБ, более того, у пациентов с эндоскопически негативной ГЭРБ необходимый эффект может быть достигнут на фоне монотерапии альгинатами.

Литература

1. El-Serag Н В., Sweet S., Winchester С. С., Dent J. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review // Gut. 2013; doi:10.1136/gutjnl-2012-304269.
2. Thrift A. P., Kramer J. R., Qureshi Z., Richardson P. A., El-Serag H.B. Age at Onset of GERD Symptoms Predicts Risk of Barrett's Esophagus // Am J Gastroenterol. 2013; 108 (6): 915-922.
3. Oryu M., Mori H., Kobara H. et al. Differences in the Characteristics of Barrett's Esophagus and Barrett's Adenocarcinoma between the United States and Japan, ISRN // Gastroenterology, 2013, v. 2013, Article ID 840690, 8 p.
4. Bruley des Varannes S., Coron E., Galmichc J. P. Short and long-term PPI treatment for GERD. Do we need more-potent anti-secretory drugs? // Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010; 24: 905-921.
5. Galmiche J. P., Hatiebakk J., Attwood S. et al. Laparoscopic antireflux surgery vs esomeprazole treatment for chronic GERD: the LOTUS randomized clinical trial//JAMA. 2011; 305: 1969-1977.
6. Dean B.B., Gano Jr. A. D., Knight K. et al. Effectiveness of proton pump inhibitors in nonerosive reflux disease // Glin Gastroenterol Hepatol. 2004; 2: 656-664.
7. Liker H. R., Ducrotter P., Malfertheiner P. Unmet medical needs among patients with gastroesophageal reflux disease: a foundation for improving management in primary care // Dig Dis. 2009; 27:62-67.
8. Mastronarde J. G., Anthonisen N. R., Castro M. et al. Efficacy of esomeprazole for treatment of poorly controlled asthma // N Engl J Med. 2009; 360: 1487-1499.
9. Heading R. C, Monnikes H, Tholen A., Schmitt H. Prediction of response to PPI therapy and factors influencing treatment outcome in patients with GORD: a prospective pragmatic trial using pantoprazole // ВМС Gastroenterol. 2011; 11: 52.
10. Fass R., Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors // Gut. 2009; 58: 295-309.
11. Yao-KuangWang, Wen-Hung Hsu, Sophie S. W. Wang et al. Current Pharmacological Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology Research and Practice. 2013, v. 2013, Article ID 983653, 12 p.
12. Galmiche J. P., Zerbib F., Bruley des Varannes S. Treatment of GORD: Three decades of progress and disappointments // United European Gastroenterology Journal. 2013, 1: 140—150, doi: 10.1177/2050640613484021.
13. Beaumont H., Bennink R.J., de Jong J., Boeckxstaens G. E. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD // Gut. 2010, Apr; 59 (4): 441-451.
14. McColl K. E., Clarke A., Seenan J. Acid pocket, hiatus hernia and acid reflux // Gut. 2010, Apr; 59 (4): 430-431.
15. Quigley E. М., Schmidt-Martin D. Acid in pocket: atoxic currency// Gastroenterology. 2010, Nov; 139 (5): 1786-1788.
16. Chowers Y., Atarot Т., Pratha V. S., Fass R. The effect of once daily omeprazole and succinic acid (VECAM) vs once daily omeprazole on 24-h intragastric pH // Neurogastroenterology and Motility. 2012, vol. 24, № 5, p. 426-431.
17. Sifrim D., Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors//Gut. 2012; 61: 1340-1354.
18. Hunt R. H, Armstrong D., James С. et al. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half-life: comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acid suppression in healthy male volunteers // Am J Gastroenterol. 2005; 100: 1949-1956.
19. Kahrilas P.J., Dent J., Lauritsen K. et al. A randomized, comparative study of three doses of AZD0865 and esomeprazole for healing of reflux esophagitis // Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5:1385-1391.
20. Rohof W., Bennink R., Boeckxstaens G. Effect of PPIs on the size, position and acidity of the postprandial acid pocket // Gastroenterology. 2012; 142: S-92.
21. Kahrilas P.J, McColl K., Fox M., O' Rourke L., Sifrim D., SmoutA.J. P. M., Boeckxstaens G. The Acid Pocket: A Target for Treatment in Reflux Disease? // Am J Gastroenterol. 2013; 108: 1058-1064.
22. Kwiatek M. A, Roman S., Fareeduddtn A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 59-66.
23. Katz P.O., Gerson L.В., Vela M. F Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Am J Gastroenterol. 2013; 108: 308-328.
24. Ptche Т., Bruley des Varannes S., Sacher-Huveiin S. et al. Colonic fermentation influences lower esophageal sphincter function in gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. 2003; 124: 894-902.
25. Yang L., Lu X., Nossa С.W. et al. Inflammation and intestinal metaplasia of the distal esophagus are associated with alterations in the microbiome // Gastroenterology. 2009; 137:588-597.
26. Souza R.F, Huo X., Mittal V. et al. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokinemediated mechanism rather than caustic acid injury// Gastroenterology. 2009; 137: 1776-1784.
27. Гриневич В.Б., Сас К.И., Ефимов О.И., Денисов Н.Л. Роль микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И.Мечникова. 2010. Т. 2. № 4. С. 19-24.
28. Shenderov В. A. Gut indigenous microbiota and epigenetics // Microb Ecol Health Dis. 2012; 23: 17195.
29. Aziz Q., Dore J., Emmanuel A., Guarner F, Quigley E. M. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and future directions // Neurogastroenterol Motil. 2013, Jan; 25 (1): 4-15.
30. Bavishi C, Dupont H.L. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection // Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34: 1269-81.
31. Бордин Д.С. Роль альгинатов в диагностике и лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Медицинский вестник. 2012. № 16 (593). С. 16.
32. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н, Биткова Е.Н. Место альгинатов в современных алгоритмах терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Гастроэнтерология. Приложение Consilium Medicum. 2012. № 2. С. 12-17.
33. Янова О.Б., Березина О.И., Ким В.А. Эффективность нового альгинат-антацидного препарата в устранении постпрандиального рефлюкса // Лечащий Врач. 2013. № 4. С. 74-76.