Маев И.В., Цуканов В.В., Третьякова О.В. и др. Терапевтические аспекты лечения язвенных кровотечений // Фарматека. 2012. № 2. С. 56–59.

Терапевтические аспекты лечения язвенных кровотечений

И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый, Н.Г. Андреев

МГМСУ, Москва

В.В. Цуканов, Э.В. Каспаров, А.В. Васютин

НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск.

О.В. Третьякова

Городская поликлиника № 14, Красноярск

Проанализированы современные сведения о клинических особенностях и терапевтических принципах лечения осложнений язвенной болезни. Несмотря на снижение распространенности язвенной болезни в Западной Европе и Северной Америке, частота осложнений этой патологии не имеет тенденции к снижению. Особенно неблагополучной является ситуация в России. Терапевтические возможности лечения язвенных кровотечений состоят в парентеральном применении высоких доз современных ингибиторов протонной помпы, своевременной диагностике и эрадикации инфекции Helicobacter pylori.

Ключевые слова: язвенные кровотечения, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол, Helicobacter pylori

The article analyzes modern information about the clinical features and therapeutic principles of treatment of peptic ulcer complications. Despite the declining prevalence of peptic ulcer disease in Western Europe and North America, the frequency of complications of the disease does not tend to decrease. In Russian Federation, the situation is especially unfavourable. Therapeutic treatment options for ulcer bleeding are parenteral administration of high doses of modern proton pump inhibitors, timely diagnosis, and eradication of Helicobacter pylori infection.

Key words: ulcer bleeding, proton pump inhibitors, esomeprazole, Helicobacter pylori

В последние годы во многих исследованиях приводится информация о снижении распространенности язвенной болезни (ЯБ) в странах Западной Европы и Северной Америки [1]. Этот процесс, однако, не сопровождается снижением частоты язвенных кровотечений (ЯК) [2, 3]. В США в течение года регистрируется 300 тыс. госпитализаций по поводу ЯК [4], а 30-дневная связанная с ЯК смертность составляет около 10 % [5]. Ситуация с ЯК в России весьма неблагополучна. А.И. Чернооков и соавт. обнаружили, что частота осложнений Я Б возросла за 1995-2006 гг. в сравнении с 1984-1994-ми [6]. По всей видимости, высокая частота осложнений ЯБ имеет в западном мире и России разные причины. В странах Европы и Северной Америки стремительно растет потребление нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Только в США ежегодно выписывается 60 млн рецептов на НПВП [7]. В свою очередь систематический прием НПВП значительно увеличивает риск развития гастродуоденальных язв [8]. В нашей стране высокий уровень осложнений ЯБ, видимо, связан с низким социальным обеспечением населения, что обусловливает высокую распространенность основных факторов риска патологии (курение, Helicobacter pylori).

С учетом вышесказанного в настоящее время этой проблеме уделяется огромное внимание. В 2010 г. опубликован международный консенсус по ведению пациентов с неварикозными гастроинтестинальными кровотечениями [9]. Некоторые положения этого консенсуса (его терапевтических аспектов) целесообразно процитировать.

Положение А8

Терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) можно назначать до эндоскопии. Это снижает необходимость применения эндоскопических методов гемостаза, но не отменяет эндоскопию. Уровень доказательности 1b.

Положение ВЗ

Ранняя эндоскопия (в течение 24 часов) рекомендована всем пациентам с острым верхним гастроинтестинальным кровотечением. Уровень доказательности lb.

Положение СЗ

Внутривенный болюс с последующей продолжающейся инфузией ИПП может быть использован для снижения риска повторных ЯК и смертности у пациентов, имеющих факторы риска, которым предварительно была проведена успешная эндоскопическая остановка кровотечения. Уровень доказательности 1а.

Метаанализ, опубликованный в 2009 г., показал отчетливое снижение частоты повторных кровотечений, последующих хирургических вмешательств и смертности у пациентов, получавших высокие дозы ИПП после эндоскопического лечения, тогда как низкие дозы ИПП были ассоциированы с высокой частотой хирургических вмешательств и смертности [10].

Положение D5

У пациентов с ЯК должно быть проведено тестирование инфекции Н. pylori с последующей эрадикацией при ее наличии. Уровень доказательности 1а.

Мета-анализ, опубликованный в 2004 г., показал, что эрадикация Н. pylori более эффективна для профилактики повторных кровотечений у пациентов с ЯБ, чем монотерапия ИПП [11].

Определенная проблема состоит в некоторой противоречивости исследований эффективности ИПП при лечении ЯК, выполненных в Азии и Европе. Большинство азиатских исследований обнаруживает позитивное действие ИПП на частоту повторных кровотечений [12], тогда как работы, осуществленные в Западной Европе и Северной Америке, нередко дают противоположные результаты [13]. В связи с этим чрезвычайно актуальны новые исследования по данной проблеме. Большинство из вопросов, по которой закрыла поистине грандиозная работа, выполненная в 91 госпитале 16 стран мира. В этом исследовании 767 пациентов с ЯК были рандоминизированы в 2 группы. Первая группа в первые три дня получала внутривенный болюс эзомепразола в дозе 80 мг с последующим внутривенным введением этого ИПП по 8 мг/ч. Вторая группа в первые три дня получала плацебо. По истечении трех дней обе группы принимали эзомепразол перорально в дозе 40 мг/сут в течение 27 дней. Частота повторных кровотечений через 3, 7 и 30 дней в группе, получавшей внутривенно эзомепразол, были значительно ниже, чем в группе, получавшей в течение первых трех дней плацебо (рис. 1). Авторы сделали вывод о том, что высокие дозы внутривенного эзомепразола уменьшают частоту повторных кровотечений в течение первых 72 часов с сохранением клинического эффекта до 30 дней [14].

С учетом того, что ведущим фактором риска ЯК является прием НПВП, большое значение имеют исследования применения ИПП для профилактики язвообразования улиц, принимающих НПВП. Среди подобных работ следует выделить две: международное исследование PLUTO (Prevention of Latent Ulceration Treatment Options), включившее 585 больных, и мультицентровое американское исследование VENUS (Verification of Esomeprazole for NSA1D Ulcers and Symptoms), в котором участвовали 844 пациента с остеоартрозом и ревматоидным артритом [15].

Больные постоянно принимали ЦОГ-2-селективные и неселективные НПВП (минимум за 4 недели до начала исследования и весь его период). Был разрешен одновременный прием аспирина в суточной дозе не более 325 мг. Важно отметить, что у всех пациентов были факторы риска НПВП-гастропатии - возраст более 60 лет и/или пептическая язва в анамнезе (подтверждена в течение предшествующих 5 лет). Фиброэзофагогастродуоденоскопию проводили через 1, 3 и 6 месяцев лечения одновременно с контролем симптомов, которые оценивали за неделю до визита к врачу. Статистический аппарат обработки данных включал в т.ч. метод Каплана-Майера. В исследовании VENUS после 6 месяцев наблюдения язва желудка и двенадцатиперстной кишки при применении плацебо выявлена в 20,4 % случаев, при приеме 20 мг эзомепразола - в 5,3 % (р < 0,001), 40 мг эзомепразола - в 4,7 % (р < 0,0001). В исследовании PLUTO частота обнаружения язв составила 12,3 % при приеме плацебо, 5,2 % - на фоне приема 20 мг эзоме празола (р = 0,018) и 4,4 % - 40 мг эзомепразола (р = 0,007; рис. 2). Существенное снижение ульцерации установлено у пациентов, которые принимали неселективные НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы-2). Объединенные результаты для принимавших ингибиторы ЦОГ-2 (п = 400) были таковы: язвы отмечены у 16,5 % пациентов на фоне плацебо, у 0,9 % - при приеме 20 мг эзомепразола (р < 0,001) и у 4,1 % - 40 мг эзомепразола (р = 0,002).

Следует обратить внимание на прямое сравнение некоторых ИПП. В частности, D. Hartmann и соавт. сопоставили эффективность внутривенного введения 40 мг эзомепразола и 40 мг пантопразола при помощи 24-часового рН-мониторирования. В итоге время с рН в желудке выше 4 было значительно более продолжительным при применении эзомепразола в сравнении с пантопразолом (рис. 3) [16].

Важно подчеркнуть, что в настоящее время у всех пациентов, принимающих клопидогрел и аспирин для снижения сердечно-сосудистого риска, рекомендуется определять гастроэнтерологический риск и назначать ИПП для профилактики возникновения язв и ЯК. Перед началом приема ИПП необходимо проводить диагностику и эрадикацию Н. pylori (см. таблицу) [17].

Таблица. Баланс сердечно-сосудистого (СС) и гастроэнтерологического риска при использовании НПВП

В заключение целесообразно повторить, что проблема ЯК в настоящее время чрезвычайно актуальна во всем мире. Оптимальным методом профилактики возникновения язвенных кровотечений и снижения риска повторных кровотечений является назначение высоких доз ИПП. Единственным препаратом, имеющим серьезную доказательную базу и официально рекомендованным для профилактики ЯК на территории России, является эзомепразол. Следует напомнить, что своевременная эрадикация Н. pylori значительно уменьшает риск возникновения ЯБ и ее осложнений.

Литература

1. Sung JJ, Kuipers EJ, El-Serag HB. Systematic review: the global incidence and prevalence of peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(9):938-46.
2. Bardhan KD, Williamson M, Royston C, et al. Admission rates for peptic ulcer in the trent region, UK, 1972-2000. changing pattern, a changing disease? Dig Liver Dis 2004;36(9):577-88.
3. van Leerdam ME, Vreeburg EM, Rauws EA, ef al. Acute upper 6/ bleeding: did anything change? Time trend analysis of incidence and outcome of acute upper Gl bleeding between 1993/1994 and 2000 Am J Gastroenterol 2003;98{7):1494-99.
4. Yavorski RT, Wong RK, Maydonovitch C, et al. Analysis of 3,294 cases of upper gastrointestinal bleeding in military medical facilities. Am J Gastroenterol 1995;90(4):568-73.
5. Barkun A, Sabbah S, Enns R, et al. The Canadian Registry on Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding and Endoscopy (RUGBE): Endoscopic hemostasis and proton pump inhibition are associated with improved outcomes in a real-life setting. Am J Gastroenterol 2004; 99(7):1238-46.
6. Чернооков А.И., Яковченко А.В., Наумов Б.А. Эпидемиология сочетанных осложнений язвенной болезни желудка III типа и двенадцатиперстной кишки // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2008. № 5. Прил. № 32. С. 42.
7. Phillips AC, Polisson RR Simon LS. NSAIDs and the elderly: toxicity and the economic implications. Drugs Aging 1997;10(2):119-30.
8. Derry 5, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long-term use of ASA: meta-analysis. BMJ 2000:321 (7270): 1183-87.
9. Barkun AN, Bardou M, Kuipers El, et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010;152(2):101-13.
10. Laine L, McQuaid KR. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials. Clin GastroenterolHepatol 2009; 7(1)33-47.
11. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, et al. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(6):617-29.
12. Lau JY Sung JJ, Lee KK, et al. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000;343(5):310-16.
13. Jensen DM, Pace SC, Softer E, et al. Continuous infusion of pantoprazole versus ranitidine for prevention of ulcer rebleeding: a U.S. multicenter randomized, double-blind study. Am J Gastroenterol 2006; 101 (9): 1991 -99.
14. Sung JJ, Barkun A, Kuipers EJ. Intravenous esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding a randomized trial. Ann Intern Med 2009; 150(7):455-64.
15. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006;101(3):701-10.
16. Hartmann D, Eickhoff A, Damian U, et al. Effect of intravenous application of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg on 24-hour intragastric pH in healthy adults. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19(2): 133-37.
17. Sung JJ. Marshall and Warren fecture 2009: Peptic Ulcer Bleeding: An expedition of 20 years from 1989-2009. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(2):229-33.

Информация об авторах:

Maeв Игорь Вениаминович - член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздравсоцразвития РФ. Тел. 8(495) 683-98-58, e-mail: proped@mail.ru;

Цуканов Владислав Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, руководитель гастроэнтерологического отделения Учреждение РАМН НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. Тел. (391)212-53-63, e-mail: gastro@impn.ru;

Третьякова Оксана Викторовна - врач-терапевт МБУЗ "Городская поликлиника № 14", Красноярск. Тел. 8 (950) 978-63-66;

Каспаров Эдуард Вильямович - доктор медицинских наук, профессор, главный врач клиники Учреждения РАМН НИИ медицинских проблем Севера СО РАМП. Тел. 8 (391) 228-06-62;

Кучерявый Юрий Александрович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет " Минздравсоцразвития РФ. Тел. 8-495- 683-98-58, e-mail: proped@mail.ru;

Андреев Николай Германович - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет" Минздравсоцразвития РФ. Тел. 8(495) 683-98-58;

Васютин Александр Викторович - младший научный сотрудник гастроэнтерологического отделения Учреждения РАМН НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН. Тел. 8(913) 180-71-89, e-mail: alexander@kraslan.ru