Современное понимание патофизиологических аспектов ГЭРБ и подходы к ее фармакотерапии
О. Янова, кандидат медицинских наук
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии
Изжога рассматривается в качестве основного симптома гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), значительно ухудшающей качество жизни пациентов. Современными исследованиями доказано, что наиболее частой причиной изжоги после приема пищи является слой кислоты на поверхности содержимого желудка в зоне пищеводно-желудочного перехода - так называемый «кислотный карман». Нейтрализация «кислотного кармана» - не простая задача даже для антисекреторных препаратов. И еще более сложной задачей является предотвращение гастроэзофагеального рефлюкса после еды. Современный и безопасный препарат на основе альгината и антацида - Гевискон двойное действие - позволяет эффективно решать данную проблему благодаря своему двойному эффекту - антацидным и антирефлюксным свойствам.
Ключевые слова: изжога, кислотный карман, альгинаты, Гевискон ДД.
Изжога рассматривается в качестве основного симптома гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), значительно ухудшающей качество жизни пациентов. Именно изжога является эквивалентом ГЭРБ при оценке распространенности этого заболевания в популяции. Распространенность ГЭРБ в странах Западной Европы, Северной и Южной Америки - 10-20% [1], в городах России - 13,3%, а в Москве достигает 23,6% [2].
Патогенез ГЭРБ определяется гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР) - забросом желудочного содержимого в пищевод. В норме ГЭР препятствует так называемый антирефлюксный барьер, представленный несколькими компонентами: нижним пищеводным сфинктером (НПС), пищеводно-диафрагмальной связкой и ножками диафрагмы, острым углом Гиса. НПС - это, скорее, функциональное понятие, так как НПС не является сфинктером с морфологической точки зрения [3-6]. Работа замыкательного аппарата кардии в значительной степени зависит от внешних факторов. Положительное внутрибрюшное давление влияет на сдавливающую силу абдоминальной части сфинктера. Для его эффективного функционирования требуется протяженность внутрибрюшной части не менее 1 см. Большую роль играют также сокращение и растяжение пищевода. Угол Гиса представляет собой угол перехода одной боковой стенки пищевода в большую кривизну желудка, а другой - в малую кривизну. Воздушный пузырь желудка и внутрижелудочное давление способствуют тому, что складка слизистой оболочки, образующая угол Гиса, плотно прилегает к правой стенке, предотвращая забрасывание содержимого желудка в пищевод (так называемый клапан Губарева). Таким образом, возникновению ГЭР способствует несостоятельность антирефлюксного барьера, заключающаяся в нарушении работы какого-либо из его элементов.
Одна из причин возникновения ГЭР - увеличение частоты транзиторных расслаблений НПС. Транзиторные расслабления НПС в норме представляют собой процесс выхода проглоченного во время приема пищи воздуха и возникают вследствие растяжения проксимального отдела желудка воздухом и пищей [7-9].
При формировании грыжи пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) зона пищеводно-желудочного перехода перемещается в зону низкого внутригрудного давления. Доказана функциональная связь наличия ГПОД и развития гипотензии НПС [10, 11].
Существует понятие физиологичного ГЭР (появившееся с внедрением рН-мониторинга) - кратковременного кислого рефлюкса, связанного с приемом пищи и не приводящего к появлению симптомов ГЭРБ [12, 13]. Однако большинство больных ГЭРБ предъявляют жалобы и на изжогу, которая возникает чаще после еды [14]. Этот факт, на первый взгляд, выглядит нелогичным, так как пища, оказывая буферное действие, повышает рН желудочного содержимого [15]. Поэтому изначально возникновение изжоги после еды связывали с наличием у пациентов гиперацидности и неадекватным буферным действием пищи [16, 17].
При анализе данных рН-мониторинга у 28 пациентов с диспепсией Y. Fletcher и соавт. доказали, что после приема пищи на поверхности содержимого желудка в зоне пищеводно-желудочного перехода образуется слой кислоты (среднее рН - 1,6), названный «кислотным карманом» (рис. 1) [18].
Рис. 1. Феномен «кислотного кармана» у здорового человека
Именно «кислотный карман» является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода после приема пищи. «Кислотный карман» формируется через 15 мин после еды и сохраняется около 2 ч [19]. Риск развития кислого ГЭР после еды определяется положением «кислотного кармана» относительно диафрагмы. Установлено, что 74-85% всех эпизодов ГЭР были кислотными при расположении «кислотного кармана» на одном уровне с диафрагмой или выше нее [19, 20]. Таким образом, риск развития кислого ГЭР выше у больных с наличием ГПОД. Более того, степень выраженности симптомов ГЭРБ и эзофагита зависит от размеров ГПОД (рис. 2, а, б) [21, 22]. ГПОД, по данным разных авторов, обнаруживается у 30- 90% больных с симптомами рефлюкс-эзофагита и является фактором, который существенно нарушает не только барьерную функцию НПС, но и пищеводный клиренс [23-26].
Рис. 2. Феномен «кислотного кармана» у больных с: а) небольшой ГПОД; б) ГПОД больших размеров
Кратковременные кислые ГЭР после приема пищи (по результатам рН-мониторинга) чаще всего не расцениваются респондентами как изжога и не приводят к повреждению слизистой оболочки пищевода (рис. 3). Конечно, справедливо это лишь в том случае, когда речь не идет о синдроме висцеральной гиперчувствительности [27-29].
Рис. 3. рН-грамма здорового человека с наличием физиологичного кратковременного постпрандиального кислого ГЭР
Перемещение «кислотного кармана» выше уровня диафрагмы у больных с ГПОД приводит к развитию патологических кислых ГЭР в постпрандиальном периоде и не только в нем (рис. 4).
Рис. 4. рН-грамма больного ГЭРБ в стадии эрозивного эзофагита с кардиофундальной ГПОД: большое количество длительных кислых ГЭР в постпрандиальном периоде
Доказано, что у пациентов с ГПОД нарушается клиренс пищевода, в результате чего рефлюктат длительно находится в просвете пищевода и развиваются эрозивно-язвенные повреждения слизистой [25, 30].
Классическая терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП) не всегда приводит к желаемому эффекту. Доказано, что больным ГЭРБ с наличием ГПОД для достижения адекватного антисекреторного эффекта требуется повышенная доза ИПП [31, 32]. На фоне стандартных терапевтических доз ИПП «кислотный карман» у больных ГЭРБ сохраняется, хотя становится менее кислым [33-35]. А слабокислые ГЭР, в свою очередь, могут являться причиной сохранения симптомов ГЭРБ [36].
Еще одной причиной резистентности к терапии ИПП может быть ускорение элиминации препарата из плазмы крови у людей с мутацией в гене CYP2C19, кодирующем изофермент 2С19 цитохрома Р450, который осуществляет метаболизм ИПП в печени. У таких пациентов («быстрых метаболайзеров») часто терапия бывает неэффективной, так как метаболиты ИПП не проявляют фармакологической активности [37]. Исследование Т. Furuta и соавт. показало, что у «быстрых метаболайзеров» с эрозивным эзофагитом на фоне приема лансопразола частота заживления эрозий не превышает 16,7% [38].
Действие альгинатов, основанное на концепции формирования гелеобразного барьера на поверхности жидкого содержимого желудка, способствует вытеснению «кислотного кармана» дистальнее НПС, а в ряде случаев - и его устранению [39]. Результаты многоцентрового двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, в котором сравнивалась эффективность суспензии Гевискон (альгинат натрия) и омепразола, показали, что Гевискон (в дозе 4 раза по 10 мл/сут) не уступает омепразолу (20 мг/сут) в купировании умеренно выраженной эпизодической изжоги в течение 24 ч и может являться альтернативой омепразолу в случаях умеренно выраженных симптомов ГЭРБ [40].
На фоне приема суспензии альгината натрия (Гевискон), по данным рН-мониторирования, не регистрируются кислые ГЭР (даже в рамках физиологической нормы) - рис. 5.
Рис. 5. Отсутствие постпрандиальных кислых ГЭР на фоне приема Гевискона после еды
При однократном приеме Гевискон купирует изжогу в среднем в течение 3,3 мин [41]; после приема препарата рН в теле желудка возвращается к исходным значениям примерно через 1 ч. Радиоизотопное исследование доказало, что Гевискон формирует рафт, который остается в желудке до 4 ч после приема препарата [42] и сохраняется на поверхности пищи до его опорожнения [43], препятствуя таким образом возникновению кислого ГЭР в постпрандиальном периоде.
В настоящее время на российском фармакологическом рынке появилась новая форма альгинатсодержащего антацида - Гевискон Двойное Действие в таблетированной форме и в форме суспензии (альгинат натрия - 500 мг, карбонат кальция - 325 мг, гидрокарбонат натрия - 213 мг в 10 мл препарата). Гевискон Двойное Действие содержит увеличенную дозу карбоната кальция, что повышает его кислотонейтрализующую способность. Если гидрокарбонат натрия является источником диоксида углерода, обеспечивающего плавучесть альгинатного рафта, то карбонат кальция — источник ионов кальция, соединяющий полимерные цепочки альгината и повышающий таким образом прочность альгинатного рафта [44]. Гевискон Двойное Действие не только повышает прочность альгинатного рафта, способствуя диспозиции «кислотного кармана», но и оказывает антацидное действие, достаточное для его нейтрализации [45]. Благодаря своим свойствам Гевискон Двойное Действие успешно предотвращает и купирует изжогу, а также другие симптомы диспепсии у больных ГЭРБ и может занять достойное место в арсенале средств подобного действия.
Литература
- Dent J., El-Serag H., Wallander M. et al. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease. A systematic review // Gut. - 2005; 54: 710-17.
- Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Результаты многоцентрового исследования «Эпидемиология Гастроэзофагеальной Рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ) // Тер. арх. - 2011; 1: 45-50.
- Хромов Б.М. Сфинктеры и клапаны пищеварительной системы // Клин. мед.-1976; 10: 31-8.
- Jackson A. The spiral constructor of the gastroesophageal junction // Amer. J. Anat. - 1978; 151: 265-75.
- Liebermann-Meffert D., Allgower M., Schmid P. et al. Muscular equivalent of the lower esophageal sphincter // Gastroenterology. - 1979; 76: 31-8.
- Кунат У. Функциональная морфология пищевода и ее значение в хирургии // Эндоскоп хир. - 1995; 4:10-3.
- Holloway R., Hongo M„ Berger К. et al. Gastric distension: A mechanism for postprandial gastroesophageal reflux // Gastroenterology. - 1985; 89: 770.
- Holloway R., Kocyan P., Dent J. Provocation of transient lower esophageal sphincter relaxations by meals in patients with symptomatic gastroesophageal reflux // Dig. Dis. Sci. - 1991; 8:1034-9.
- Pandolfino J., Ghosh S., Zhang Q. et al. Upper sphincter function during transient lower oesophageal sphincter relaxation (tLOSR); it is mainly about microburps // Neurogastroenterol. Motil. - 2007; 19: 203-10.
- Kahrilas P., Shi G., Manka M. et al. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia // Gastroenterology. - 2000; 118(4): 688-95.
- van Herwaarden M., Samsom M., Smout A. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations // Gastroenterology. - 2000; 119 (6):1439-46.
- Dent J., Dodds W., Hogan W. et al. Factors that influence induction of gastroesophageal reflux in normal human subjects // Dig. Dis. Sci. -1988; 33: 270-7.
- De Caestecker J., Heading R. Esophageal pH monitoring // Gastroenterol. Clin. North. Am. - 1990; 19 (3): 645-69.
- Oliver K., Davies G. Heartburn: influence of diet and lifestyle // Nutr. Food Sci. - 2008; 38: 548-54.
- McLaughlan G., Fullarton G., Crean G. et al. Comparison of gastric body and antral pH: a 24 hour ambulatory study in healthy voluteers // Gut. -1989; 30: 573-8.
- Heartburn. The American Heritage Stedman's Medical Dictionary, 2nd ed. Boston: Houghton Mifflin. - 2002; 1: 924
- Hirschowitz B. A critical analysis, with appropriate controls, of gastric acid and pepsin secretion in clinical esophagitis. // Gastroenterology. -1991; 101:1149-58.
- Fletcher J., Wirz A., Young J. et al. Unbuffered highly acidic gastri juice exists at the gastroesophageal junction after a meal // Gastroenterology. - 2001; 121 (4): 775-83.
- Beaumont H., Bennink R., de Jong J. et al. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD // Gut. - 2010; 59: 441-51.
- Pandolfino J., Zhang Q., Ghosh S. et al. Acidity surrounding the squamocolumnar junction in GERD patients: «acid pocket» versus «acid film» // Am. J. Gastroenterol. - 2007; 102: 2633-41.
- Sgouros S., Mpakos D., Rodias M. et al. Prevalence and axial length of hiatus hernia in patients, with nonerosive reflux disease: a prospective study // J. Clin. Gastroenterol. - 2007; 41: 814-8.
- Scheffer R., Bredenoord A., Hebbard G. et al. Effect of proximal gastric volume on hiatal hernia // Neurogastroenterol. Motil. - 2010; 22: 552-6.
- Черноусов А.Ф. Клиника и хирургическое лечение приобретенного короткого пищевода. Дис. канд. мед. наук. - М., 1965.
- Murray., Gamillery M. The fall and rise of the hiatal hernia // Gastroenterology. - 2000; 119:1779-1794.
- Sloan S., Kahrilas P. Impairment of esophageal emptying with hiatal hernia // Gastroenterology. - 1991; 100: 596-605.
- Sloan S., Kahrilas P. Impairment of esophageal emptying with hiatal hernia // Gastroenterology. - 1991; 100 (3): 596-605.
- Луцевич О.Э., Галлямов Э.А., Толстых М.П. и др. История и современное состояние проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Эндоскоп. Хир. - 2005; 4: 54-9.
- Hollerbach S., Bulat R., May A. et al. Abnormal cerebral processing oesophageal stimuli in patients with noncardiac chest pain (NCCP) // Neurogastroenterol. Motil. - 2000; 12 (6): 555-65.
- Aziz Q. Acid sensors in the gut: a taste of things to come // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001; 13 (8): 885-8.
- Fass R., Eslick G. Noncardiac chest pain: a growing medical problem. San Diego: Plural Publishing Inc., 2007.
- Mittal R., Lange R., McCallum R. Identification and mechanism of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia // Gastroenterology. -1987; 92(1): 130-5.
- Savarino V., DiMario F., Scarpignato С Proton pump inhibitors in GORD An overview of their pharmacology, efficacy and safety // Pharmacol. Res. - 2009; 59:135-53.
- Frazzoni M., De Micheli E., Grisendi A. et al. Hiatal hernia is the key factor determining the lansoprazole dosage required for effective intra-oesophageal acid suppression // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002; 16: 881-6.
- Vo L, Simonian H., Doma S. et al. The effect of rabeprazole on regional gastric acidity and the postprandial cardia/gastro-oesophageal junction acid layer in normal subjects: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // Aliment. Pharmacol. Ther.-2005;21:1321-30.
- Morgan D., Pandolfino J. et al. Clinical trial: gastric acid suppression in Hispanic adults with symptomatic gastroesophageal reflux disease - comparator study of esomeprazole, lansoprazole, and pantoprazole // Aliment. Pharmacol. Ther.-2010; 32 (2): 200-8.
- Rohof W., Bennink R., de Ruigh A. et al. Effect of azithromycin on acid reflux, hiatus hernia and proximal acid pocket in the postprandial period // Gut. -2012, Jan. 20. Epub. ahead of print.
- Vakil N., van Zanten S., Kahrilas P. et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus //Am. J. Gastroenterol. - 2006; 101:1900-20.
- Klotz U. Impact of CYP2C19 polymorphisms on the clinical action of proton pump inhibitors (PPIs) // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2009; 56:1-2.
- Furuta Т., Shirai N., Watanabe F. et al. Effect of the cytochrome P4502C19 genotypic differences on cure rates for gastroesophageal reflux disease by lansoprazole // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002; 72: 453-60.
- Manabe N., Haruma K., Ito M. et al. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial // Dis. Esophagus. - 2012; 25 (5): 373-80.
- Pouchain D., Bigard M., Liard F. et al. Gaviscon (R) vs. Omeprazole in symptomatic treatment of moderate gastroesophageal reflux. A direct comparative randomised trial. ВМС // Gastroenterol. - 2012; 12 (1): 18.
- Бордин Д.С., Машарова А.А., Фирсова Л.Д. и др. Оценка скорости начала действия и купирования изжоги при однократном приеме альгинатов у больных ГЭРБ // Экспер. и клин. гастроэнтерол. - 2009; 4: 83-91.
- Washington N., Greaves J., Wilson C. Eflect of time of dosing relative to a meal on the raft formation of an antire flux agent // J. Pharm. Pharmacal. - 1990; 42: 50-3.
- Moss H., Washington N., Greaves J. et al. Anti-reflux agents. Stratification of or flotation? // Bur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 1990; 2: 45-51.
- Hampson F., Farndale A., Strugala V. et al. Alginate rafts and their characterization // Int. J. Pharm. - 2005; 294:137-47.
- Kwiatek M., Roman S., Fareeduddin A. et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients // Aliment. Pharmacol. Ther.-2011; 34 (1): 59-66.
CURRENT UNDERSTANDING OF PATHOPHYSIOLOGICAL ASPECTS OF GERD AND APPROACHES TO PHARMACOTHERAPY
О. Yanova, Candidate of Medical Sciences Central Research Institute of Gastroenterology
Heartburn is considered to be the main symptom of gastroesophageal reflux disease (GERD) which significantly affects the quality of patient life. The current studies showed that the most frequent cause of heartburn after eating was the accumulation of acid on the gastric contents surface - the formation of the so-called «acid pocket». Neutralizing the acid pocket is not an easy task even for antisecretory agents. And to prevent gastroesophageal reflux after eating is even a more complicated task. The modern and safe alginate - andantacid-based drug Gaviscon DD offers an effective solution to this problem by producing a double effect due to its antacid and antireflux properties. Keywords: heartburn, acid pocket, alginates, Gaviscon DD.
|