Хавкин А.И., Жихарева Н.С. Клинический опыт применения омепразолов разных производителей // Приложение Consulium Medicum. Гастроэнтерология. 2012. № 2. С. 72–75.

Клинический опыт применения омепразолов разных производителей

А.И. Хавкин, Н.С. Жихарева

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Кислотозависимые заболевания (КЗЗ) - заболевания, объединенные единым фактором - кислотной агрессией, вне зависимости от того, является ли этот фактор центральным или дополнительным в их развитии.

К кислотозависимым состояниям относятся: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), язвенная болезнь, хронический гастрит. Кроме того, к КЗЗ относят функциональную диспепсию, функциональную изжогу, нестероидную гастропатию, синдром Золлингера-Эллисона, сиптоматические язвы и панкреатит.

В последние годы отмечается рост заболеваемости КЗЗ.

Увеличение выявляемости КЗЗ привело к значимому росту назначений препаратов, подавляющих кислотность. При некоторых КЗЗ, например ГЭРБ, длительность курса может составлять несколько месяцев, также при большинстве КЗЗ курсы проводятся несколько раз в год в течение 3-5 лет и более.

При этом редко курсы проводят монопрепаратами, чаще в комплексную терапию входит от трех и более препаратов.

Таким образом, ежегодные затраты пациентов на лечение КЗЗ становятся очень значимыми. Нередко это приводит к плохому комплаенсу или самостоятельной замене пациентами назначенных средств на препараты более дешевого класса.

Нередко до сих пор в лечении КЗЗ используют Н2-блокаторы. История препаратов начинается с 1972 г. Под руководством Джеймса Блэка в лаборатории компании Smith Kline French в Англии после преодоления первоначальных трудностей было синтезировано и исследовано большое число соединений, сходных по структуре с молекулой гистамина. Выявленные на доклиническом этапе эффективные и безопасные соединения были переданы на клинические исследования. Первый селективный Н2-антагонист буримамид оказался недостаточно эффективным. Структуру буримамида несколько изменили и получили более активный метиамид. Клинические исследования этого препарата показали хорошую эффективность, но неожиданно высокую токсичность, проявляющуюся в форме гранулоцитопении. Дальнейшие усилия привели к созданию циметидина. Это вещество успешно прошло клинические исследования и было одобрено в 1974 г. как первый селективный препарат-антагонист Н2-рецепторов. Это сыграло революционную роль в гастроэнтерологии, значительно снизив количество ваготомий. За данное открытие Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию в 1988 г.

Однако Н2-блокаторы не осуществляют полного контроля над блокировкой выработки соляной кислоты, так как воздействуют только на часть механизма, участвующего в ее синтезе. Как известно, ингибиторы Н2-рецепторов гистамина снижают секрецию, вызванную гистамином, но не влияют на такие стимуляторы секреции, как гастрин и ацетилхолин. Это, а также побочные эффекты, эффект «рикошета» при отмене, ориентировали фармакологов на поиски новых препаратов, понижающих кислотность.

И в 1979 г. были синтезированы соединения, специфически действующие на ключевой механизм секреции соляной кислоты - Н+/К+-АТФазу блокируя ее и тем самым препятствуя синтезу соляной кислоты непосредственно в париетальной клетке. Первым препаратом, ингибирующим протонную помпу, был омепразол.

Высокая терапевтическая эффективность ингибиторов протонной помпы (ИПП) обусловлена выраженной антисекреторной активностью данных препаратов, которая в 2-10 раз превышает таковую у блокаторов Н2-рецепторов гистамина. Профиль безопасности ИПП при курсах терапии очень высок. Частота нежелательных явлений на фоне приема ИПП достаточно низкая: со стороны центральной нервной системы - головная боль (2-3%), утомляемость (2%), головокружение (1%), со стороны желудочно-кишечного тракта - диарея (2%) или запоры (1%). В редких случаях отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, явления бронхоспазма). Длительное (особенно в течение нескольких лет) непрерывное применение ИПП сопровождается выраженным снижением кислотности и гиперплазией энтерохромафинных клеток слизистой оболочки желудка. На этом фоне могут прогрессировать явления атрофического гастрита, но не повышается риск малигнизации [1,2].

Нужно отметить, что эти изменения бывают обычно выраженными при очень длительном применении высоких доз ИПП.

На практике необходимость длительного поддерживающего приема таких высоких доз ИПП имеется обычно лишь у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и у пациентов с тяжелым течением язвенного эзофагита.

В связи со всем указанным ИПП стали вытеснять Н2-блокаторы с рынка, и только высокая цена оригинальных препаратов не давала полностью завоевать рынок

В настоящее время дженериковые формы ИПП активно выходят на мировой рынок.

Надо отметить, что за последние 10 лет вообще значительно увеличился интерес к дженерикам. Так, если произвести запрос в медлайне по джененериковым формам, ограничив поиск 2000-2001 гг., то мы получим 1750 работ, при поиске за последний год количество работ возрастает более чем в 2 раза (4654).

Рынок дженериков в мире постоянно расширяется в среднем на 9% в год [3].

Связано это и с тем, что во многих странах министерства здравоохранения при закупке отдают приоритет дженериковым формам.

В начале многие сомневались в достаточной эффективности таких форм, и в конце прошлого - начале этого века было проведено множество работ по сравнению эффективности дженериковых форм и оригинальных препаратов. В большей своей массе работы показывали сопоставимую эффективность и переносимость форм, однако были выступления и статьи, говорящие о значимом превосходстве оригинальных препаратов. По-видимому, это было связано с недостаточным качеством некоторых дженериков.

Нами была проведена работа по сравнению двух дженериковых препаратов.

Целью данного исследования явилось проведение сравнительной оценки эффективности двух омепразолов - Ортанола («Сандоз», Словения) и омепразола-дженерика (для данного исследования использовался репарат Омез (Д-р Редди’с Лабораторис Лтд., Индия)) в отношении их влияния на нормализацию клинического состояния и данных суточной рН-метрии у больных с КЗЗ: ГЭРБ, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Материал и методы

Группу наблюдения составили 40 пациентов (27 мальчиков и 13 девочек) в возрасте 12-17 лет с КЗЗ - ГЭРБ, хронический гастродуоденит, ранее не получавшие кислотоподавляющие препараты.

Больные были разделены на 2 группы, равноценные по возрасту, полунозологическим единицам:

• 1-я группа, 20 человек: в терапию назначен Ортанол® - омепразол компании «Сандоз» по 20 мг 2 раза в день 14 дней;
• 2-я группа, 20 человек: в терапию назначен другой дженерик омепразола по 20 мг 2 раза в день 14 дней.

Больные 2 групп получали терапию сопутствующей патологии.

Критериями включения пациентов были: наличие у детей подтвержденных кислотозависимых состояний, возраст от 12 до 17 лет.

Обследование включало клиническую оценку статуса, лабораторные анализы (копрологию, биохимический анализ крови, клинический анализ крови) фиброэзофагогастродуоденоскопию (ФЭГДС) с определением хеликобактера, ультразвуковое исследование брюшной полости, суточную рН-метрию.

При проведении суточной рН-метрии в течение первых 30 мин оценивалась базальная секреция (расчеты по значениям тела желудка). Затем оценивалось буферное действие пищи. В вечернее время, перед последним приемом пищи в 20.00, больной принимал перорально антисекреторный препарат в дозе 20 мг.

При оценке антисекреторного эффекта препарата использовались такие понятия, как латентный период препарата, период действия препарата (плато рН 4-6), длительность рН на уровне 4-6 в минутах, длительность рН выше 6. Данные критерии рН-грамм определялись, учитывая правило Балла: полное восстановление слизистой оболочки пищевода происходит в 80-90% случаев, если удается поддержать показатели рН>4 в пищеводе в течение 16-22 ч.

Жалобы детей, включенных в исследование, указаны в табл. 1.

Диагнозы у больных, включенных в исследование:

• ГЭРБ - 24 человека (с эзофагитом 1-й степени - 8 больных, без эзофагита - 5, с катаральным эзофагитом - 11).
• Хронический гастродуоденит - 16 человек.
• Хеликобактерная инфекция - 12 пациентов.
  

Давность заболевания составила 1-3 года, в среднем 1 год 7 мес. Ранее больные получали терапию прокинетиками, антацидами.

По данным ФЭГДС эзофагит 1 -й степени отмечался у 8 человек, катаральный эзофагит - у 11 пациентов. У 16 больных выявлен гастродуоденит (из них у 7 - пангастрит, у 6 - эрозивный гастродуоденит, у 3 - поверхностный антральный гастрит.

Данные суточной рН-метрии представлены в табл. 2.

Результаты фармакологической пробы по данным суточной рН-метрии указаны в табл. 3.

Больные 2 групп получали терапию сопутствующей патологии, хеликобактериоза.

Жалобы пациентов 2 групп при повторном визите через 14 дней приема ИПП представлены в табл. 4.

В 2 группах оценивалась переносимость препарата (табл. 5).

У больного 1-й группы отмечались жалобы на головные боли, при этом четкой зависимости с приемом препарата не было. У больных 2-й группы отмечались жалобы на головные боли, тошноту, при этом отмены препарата не потребовалось. Неудовлетворительной переносимости препарата, потребовавшей его отмены, не отмечалось ни в одной группе.

Таблица 1. Жалобы детей, включенных в исследование

Таблица 2. Данные суточной рН-метрии

Примечание. ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс.

Таблица 3. Данные суточной рН-метрии при фармакологической пробе

Таблица 4. Жалобы больных при повторном визите через 14 дней приема ИПП

Таблица 5. Переносимость препарата

Анализ полученных данных показал, что при проведении фармакологической пробы положительная реакция на введение ИПП отмечалась у 34 (85%) детей. У больных 1-й группы эффективность (плато на уровне рН>4-6) была выше в 2 раза - 14 (70%) и 7 (35%) человек соответственно. Общая реакция на препарат в 1 -й группе отмечалась у 19 (95%) больных, во 2-й группе -у 15 (75%). Однако во 2-й группе у 8 (40%) больных отмечались подъемы рН>4 продолжительностью 2-15 мин с последующим снижением до 1,5 ед и повторными подъемами (неполная реакция). В 1-й группе неполная реакция была у 5 (25%) человек - отмечались подъемы рН>6 продолжительностью 2-10 мин с последующим снижением рН до 2 и повторными подъемами.

Длительность плато рН>4-6 в 1-й группе в среднем составила 187+12 мин, из них 62±11 - рН>6. Во 2-й группе - 89±9 и 38+8 мин соответственно.

Отсутствие реакции (рН не поднялась выше 4) было отмечено всего у б больных (1 больной из 1-й и 5 - из 2-й группы). Однако при этом в 1-й группе рН в теле желудка находилась на уровне 2,1-3,7 при базальной гиперацидности, а во 2-й - у 3 сохранялась гиперацидность.

Такой важный показатель, как латентный период действия препарата, у больных 2-й группы был больше в среднем на 18 мин по сравнению с 1-й.

Клиническое улучшение на 14-й день приема в 1-й группе отмечалось у 16 (80%) больных. При этом у большинства человек - 11 (55%) симптомы купировались на 3-й день приема препарата. У 4 (20%) больных сохранялись жалобы на отрыжку после обеда и ужина, у одного из них - неинтенсивные боли в животе после обеда, проходящие самостоятельно в течение 15 мин.

Во 2-й группе на 14-й день сохранялись жалобы у 12 (60%) больных, из них у 8 сохранялись боли в животе, которые носили неинтенсивный характер, 1-2 раза в сутки, нерегулярно. У 5 детей отмечалась отрыжка после еды не ежедневно, у 4 - сохранялась изжога, которая носила менее интенсивный характер, чем до начала терапии, но отмечалась ежедневно. На чувство кома в горле преимущественно утром предъявляли жалобы 7 больных.

Выводы

1. Дженериковые формы ИПП эффективно купируют клинические симптомы КЗЗ.
2. Однократный прием препарата Ортанол® более эффективен в сравнении с дженериком омепразола по данным суточной рН-метрии.
3. Купирование клинических симптомов при приеме препарата Ортанол® происходит ранее, чем на фоне приема дженерика омепразола.
4. Купирование симптомов на 14-й день полнее на фоне приема препарата Ортанол®, чем дженерика омепразола.
5. Хорошая переносимость отмечена у обоих препаратов.

Литература

1. Laine L., Ahnen D., McClain C. et al. Review article: potential gastrointestinal effects of long-term acid suppression with proton pump inhibitors.
2. Lamberts R., Brunner G., Solcia E. Effects of very long (up to 10 years) proton pump blockade on human gastric mucosa. Digestion 2001; 64 (4): 205-13.
3. Compound annual growth rate (CAGR); 2 Estimate for 2008, based on net sales.