|
Губергріц Н.Б., Василенко І.В., Агібалов О.М., Фоменко П.Г., Голубова О.О., Ачкасова А.А. Оптимізація лікування гастроезофагеального рефлюксу при хронічному панкреатиті // Гастроэнтерология (Клинические исследования). - 304. - 2009.
Оптимізація лікування гастроезофагеального рефлюксу при хронічному панкреатиті
Н.Б. Губергріц, І.В. Василенко, О.М. Агібалов, П.Г. Фоменко, О.О. Голубова, А.А. Ачкасова
Донецький національний медичний університет ім. М. Горького
Центральна міська клінічна лікарня № 1 м. Донецька, Україна
|
Хвороби органів травлення належать до патології, при якій довготривалий латентний перебіг зумовлює певні труднощі в їх діагностиці і своєчасному призначенні лікування на ранній стадії. За даними вітчизняної та зарубіжної літератури, кількість хворих із цими захворюваннями продовжує зростати.
Хвороби підшлункової залози (ПЗ) за своєю поширеністю, складністю діагностики та недостатньою ефективністю терапії займають особливе місце серед проблем гастроентерології. Панкреатити, в тому числі хронічний панкреатит (ХП), за поширеністю, зростанням захворюваності, тимчасовою втратою працездатності та через інвалідизацію є важливою соціальною та економічною проблемою сучасної медицини. За останні 30 років відзначено загальносвітову тенденцію до підвищення рівня захворюваності на гострий і хронічний панкреатит більше ніж у 2 рази.
У розвинутих країнах панкреатити помітно «помолодшали»: середній вік з моменту встановлення діагнозу знизився з 50 до 39 років, серед захворілих на 30 % збільшилася частка жінок; ХП почали діагностувати у дітей і підлітків. Первинна інвалідизація хворих сягає 15 %.
Проблема хвороб ПЗ дуже актуальна і в нашій країні. В останні роки простежується низка характерних особливостей, таких як зростання кількості випадків захворювань з первинно хронічним перебігом і частими загостреннями, «помолодшання» хворих, висока частота поєднання патології, випадків медикаментозної резистентності та ін. За останнє десятиліття показники поширеності хвороб ПЗ і захворюваності на них значно підвищилися, а їх велика питома вага в загальній структурі хвороб органів травлення (10,5 %) визначає клінічну і соціальну значимість. Слід підкреслити, що смертність та інвалідизація від цієї патології в Україні займає друге місце після цирозу печінки.
Важливими в клінічному і соціальному плані є такі особливості ХП, як прогресуючий перебіг із поступовим зростанням зовнішньосекреторної недостатності ПЗ і розвитком трофологічної недостатності, персистенція болю і диспептичного синдрому, необхідність дотримання дієти, постійного, аж до довічного приймання ферментних препаратів.
ХП характеризується значним порушенням якості життя. Під час рецидивуючого перебігу ХП в 30 % випадків розвиваються ранні ускладнення, летальність при цьому досягає 5,1 %.
Летальність після первинного встановлення діагнозу ХП становить до 20 % протягом перших 10 років і понад 50 % — через 20 років. 15–20 % хворих на ХП гинуть від ускладнень, що пов'язані з атаками панкреатиту, інші — внаслідок вторинних порушень травлення й інфекційних ускладнень.
Доведено, що ХП — передракове захворювання. Так, двадцятирічний анамнез у хворого на ХП підвищує ризик розвитку раку ПЗ в 5 разів, причому аналіз статистичних даних в США виявив, що паралельно зі зростанням захворюваності на ХП відмічено збільшення смертності від раку ПЗ в 3 рази.
Чимало у проблемі ХП до цих пір є невирішеного. Зокрема, великі труднощі для практичного лікаря являє собою курація хворих з поєднанням ХП й інших внутрішніх хвороб. Вважається, що поєднана патологія є наслідком впливу урбанізації, надмірної індустріалізації, забруднення довкілля ксенобіотиками, рукотворних змін клімату, поглиблення соціального розшарування суспільства, безпрецедентної інтенсивності міграційних процесів, нездорового способу життя.
Гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) — також одне з найпоширеніших серйозних захворювань органів травлення, здатне, як і ХП, значно погіршити якість життя хворих через прогресування. ГЕРХ призводить до розвитку небезпечних ускладнень, у тому числі стравоходу Барретта, а пізніше й аденокарциноми стравоходу. ГЕРХ у загальній популяції зустрічається в 20,0 % випадків і має тенденцію до зростання поширеності.
Поєднання ХП із ГЕРХ здається нам абсолютно закономірним, заснованим на патогенезі обох захворювань. Механізми, що призводять до розвитку комбінації ХП і гастроезофагеального рефлюксу (ГЕР), описані в наших минулих публікаціях. У хворих на ХП розвивається зовнішньосекреторна недостатність ПЗ різного ступеня. При недостатності ПЗ будьякого ступеня внаслідок дефіциту панкреатичних ферментів хімус затримується в дуоденальному просвіті, щоб гідроліз нутрієнтів досяг необхідного ступеня. Тобто, дефіцит ферментів ПЗ при легкій панкреатичній недостатності компенсується подовженням часу перебування хімусу в дванадцятипалій кишці (ДПК). За більш тривалий період часу хімус усе ж таки отримує необхідну кількість ферментів ПЗ, і гідроліз нутрієнтів відбувається повною мірою, але за рахунок дуоденостазу. Дуоденостаз, у свою чергу, неминуче призводить до дуоденальної гіпертензії. Якщо у пацієнта має місце помірна або тяжка зовнішньосекреторна недостатність ПЗ, то дуоденостаз і дуоденальна гіпертензія стають більш вираженими і не можуть бути компенсованими власними можливостями панкреатичної секреції, а тільки призначенням ферментних препаратів. Зрозуміло, що через тривалий дуоденостаз страждає слизова ДПК, зменшується продукція секретину і холецистокініну цієї слизової, що призводить до ще більш вираженого зниження панкреатичної секреції. Дуоденальна гіпертензія спочатку є компенсованою, тобто прихованою, потім трансформується і стає ізольованою, коли підвищений тиск у просвіті ДПК компенсується розтягуванням її стінок і не поширюється через воротар у шлунок. Однак під час переходу дуоденальної гіпертензії у другу — субкомпенсовану — стадію підвищений тиск ДПК «шукає виходу» і «скидається» у шлунок. Результатом цього «скидання» є рефлюкс-гастрит. Дальшим етапом «скидання» підвищеного тиску в просвіті шлунка і ДПК є розвиток гастроезофагеального або дуоденогастроезофагеального рефлюксів. Отже, при панкреатичній недостатності формується своєрідна вторинна або симптоматична ГЕРХ. Можливе «скидання» підвищеного тиску з ДПК не тільки у шлунок і стравохід, але й через фатерів сосок у холедох і вірсунгову протоку. Дуоденобіліарний і дуоденопанкреатичний рефлюкси надзвичайно небезпечні через формування лізолецитину при контакті дуоденального вмісту з лецитином жовчі та через активацію ентерокіназою панкреатичних ферментів усередині ПЗ.
Можливий і зворотний хід подій, коли у пацієнта має місце первинна ГЕРХ. Як відомо, ГЕРХ є кислотозалежним захворюванням, тобто, як правило, супроводжується підвищеною шлунковою секрецією. При цьому відбувається закисання просвіту не тільки стравоходу, але й ДПК. Результатом є надлишкова секретинова стимуляція ПЗ, тобто її постійне «підстьобування», що рано чи пізно призводить до так званого реактивного, а потім і до повноцінного ХП. Закисання дуоденального просвіту і само по собі сприяє преципітації жовчних кислот, а отже, заважає реалізації дії панкреатичної ліпази (ліпаза тільки сумісно з жовчними кислотами може повноцінно гідролізувати жири). Це механізм формування вторинної (гастрогенної) панкреатичної недостатності через підвищення шлункової секреції. Закисання просвіту ДПК, особливо якщо це поєднується з інфекцією Helicobacter pylori, викликає дуоденіт, до складу якого входить і набряк фатерова соска, тобто папіліт. Папіліт — загроза для ПЗ, бо за наявності набряклого фатерова соска легко порушується відтік панкреатичного секрету. Це ще один патогенетичний шлях формування ХП і подальшої панкреатичної недостатності. Надалі — той самий дуоденостаз і той самий механізм розвитку вторинної ГЕРХ.
Слід урахувати і ще одну ланку замкненого патогенетичного кола зв'язку між ХП і кислотозалежними захворюваннями. Через виражену зовнішньосекреторну недостатність ПЗ у хворих на ХП знижується продукція панкреатичних бікарбонатів, що, у свою чергу, призводить до посилення закисання дуоденального просвіту і підсилення таких механізмів, що провокують збільшення вираженості ХП.
Безумовно, лікування поєднання ХП і ГЕРХ потребує призначення двох принципових препаратів: антисекреторного і ферментного. Антисекреторний препарат буде «бити» одночасно по кількох ланках патогенезу поєднаної патології. Ферментний препарат повинен бути обов'язково як високоактивним, так і мати надійну кислотостійку оболонку або містити кислотостійкі ферменти, щоби вони не «згоріли» в умовах підвищеної шлункової секреції.
Вважаємо важливим вказати на необхідність диференційованої терапії ГЕР, що розвивається при гіперферментемічному і гіпоферментному панкреатитах. Для визначення патогенетично-функціонального варіанта ХП необхідно враховувати таке. При пошкодженні ацинарних клітин ферменти, що знаходяться в них, потрапляють в інтерстиціальну рідину, потім у лімфу, кров, а пізніше з'являються в сечі. Панкреатичні ферменти проникають у кров також із секреторних ходів і проток ПЗ. Крім того, відбувається всмоктування ферментів у проксимальних відділах тонкої кишки. Тобто підвищення рівня панкреатичних ферментів у крові й сечі може бути пов'язане з деструкцією ацинарних клітин (аутоліз через гострий панкреатит, атаку ХП, травми, кісти ПЗ, розпад пухлини та ін.) або з підвищенням внутрішньопротокового тиску (обструктивний панкреатит, перешкода відтоку секрету пухлиною, каменем та ін.). Такі захворювання ПЖ називають гіперферментемічними, оскільки вони супроводжуються феноменом «відхилення» ферментів у кров. Цей термін заснований на тому, що при зростанні активності ферментів у крові (сечі) вони, як правило, в меншій кількості потрапляють у ДПК, тобто «відхиляються» від звичайного шляху екскреції. Іноді замість терміну «гіперферментемічний» застосовують спрощений (хоча він не є, точно кажучи, правильним) термін «гіперферментний панкреатит». При муковісцидозі, великих пухлинах, кістах ПЗ, пізніх стадіях ХП, коли деструкція паренхіми є мінімальною, але домінує зменшення кількості або атрофія ацинарної тканини, настає декомпенсація екзокринної функції органа, і вона знижується — зменшується продукція ферментів і їх рівень у крові та дуоденальному вмісті. Такі захворювання називають гіпоферментними.
Кінець кінцем, саме зрозуміння того, яке захворювання у пацієнта — гіперферментемічний або гіпоферментний панкреатит, і визначає вибір лікувальної тактики. Слід відзначити: ми виходили з того, що панкреатит — єдине захворювання, яке має лише дві фази свого перебігу: гострий панкреатит, загострення ХП (гіперферментемічна фаза), потім пізні стадії ХП (гіпоферментна фаза). Саме такий підхід прийнятий у світовій літературі.
ГЕР розвивається переважно при гіпоферментному ХП, бо саме в цьому випадку формується дуоденостаз через зовнішньосекреторну недостатність ПЗ (див. вище). Призначення традиційних для ГЕРХ інгібіторів протонної помпи (ІПП) за цих умов недоцільне з кількох точок зору. ІПП значно пригнічують шлункову секрецію і, отже, суттєво гальмують секретинову стимуляцію зовнішньої секреції ПЗ. Але при гіпоферментному панкреатиті ця секреція знаходиться на низькому рівні і зниження її ще більшою мірою неминуче призведе до посилення проявів зовнішньосекреторної недостатності ПЗ. Звичайно, можна збільшити дозу креону, але, на наш погляд, хворі на гіпоферментні панкреатити вже початково потребують адекватних, тобто достатніх у кожній конкретній ситуації доз креону, і йти шляхом посилення одного з серйозних проявів ХП із подальшою спробою лікування цього посилення недоцільно. Імовірно, більш обгрунтованим було б призначення такого засобу, який би не призводив до зростання панкреатичної недостатності й забезпечував лікування ГЕР і пов'язаного з ним езофагіту, не впливаючи істотно на панкреатичну секрецію. Це перший аргумент проти ІПП при гіпоферментному ХП.
Другий аргумент. При зниженій панкреатичній секреції легко розвивається синдром надлишкового бактеріального росту, бо через зовнішньосекреторну недостатність ПЗ зменшується активність її ферментів у дуоденальному просвіті та знижується бактерицидність кишкового вмісту. Одним із небажаних явищ, що характерні для терапії ІПП, є синдром надлишкового бактеріального росту через значне гальмування кислотної продукції у шлунку і різке зниження бактерицидної здатності шлункового соку [47].
Третій аргумент. Панкреатичні ферменти зберігають свою активність у досить вузьких межах рН: трипсин — 7,8–8,0, ліпаза — 5,5–7,5, амілаза — 5,8–6,2. Зрозуміло, що при лікуванні ІПП рівень рН може не відповідати вказаним вище значенням. Це означає, що у хворих з панкреатичною недостатністю власні панкреатичні ферменти (а їх уже мало) не зможуть реалізувати свою дію.
Четвертий аргумент. Через тривалу терапію ІПП можливий розвиток остеопорозу і виникнення переломів шийки стегна, особливо у пацієнтів похилого віку. У той же час остеопороз є одним із проявів панкреатичної недостатності. При гіпоферментних ХП можуть розвиватися патологічні переломи. Логічно передбачити, що тривале призначення ІПП при гіпоферментному панкреатиті може сприяти посиленню змін кісток і збільшенню ймовірності патологічного перелому.
П'ятий аргумент. Для тяжкої панкреатичної недостатності характерно зниження неспецифічної резистентності організму хворих і підвищення ризику розвитку різноманітних бактеріальних і вірусних захворювань. Так, доведено високий ризик розвитку пневмонії. У той же час цей ризик підвищений і при тривалому безперервному застосуванні ІПП.
Усі ці аргументи примушують привернути увагу до препарату Гавіскон, що позбавлений вказаних вище недоліків і є патогенетично обгрунтованим для лікування ГЕР у хворих на гіпоферментний ХП.
Основний компонент цього препарату — альгінат натрію. Альгінати можливо отримати з більш як 300 видів бурих водоростей, структурними елементами клітинних стінок яких вони є (Laminaria hyperborean, Macrocystis pyrifera, Asco-phyllum nodosum и др.). Різні морські водорості здавна застосовували не тільки в їжу, але й для лікування і профілактики багатьох захворювань. Виявилося, що основна корисна складова цих водоростей — альгінова кислота, шо була відкрита англійським хіміком T.C. Stanford у 1881 р. як побічний продукт при отриманні з них йоду.
Альгінові кислоти (від лат. alga — морська трава, водорість) — це полісахариди, молекули яких побудовані з залишків b-D-мануронової и a-L-гулуронової кислот, що знаходяться в піранозній формі і пов'язані в лінійні ланцюги глікозидними зв'язками. Співвідношення між мономерами змінюється в широких межах залежно від джерела; розподіл мономерів уздовж ланцюга має блочний характер, причому є блоки таких типів: монотонні послідовності залишків b-D-мануронової або a-L-гулуронової кислоти і ділянки з більш або менш регулярним чергуванням залишків обох кислот.
Блоки, побудовані з полімануронової кислоти, надають в'язкості альгінатним розчинам; блоки гулуронової кислоти відповідні за силу гелю і специфічне зв'язування двовалентних іонів металів. Від співвідношення мономерів і їх розподілу в середині ланцюгів залежить структура альгінатів. Альгінати являють собою аморфні безколірні або слабко забарвлені речовини з молекулярною масою 35 000–1 500 000. Погано розчиняються у холодній воді (при набуханні можуть поглинати 200–300-кратну кількість води), розчинні в гарячій воді й розчинах лугів; при підкисленні розчини утворюють гелі.
Механізм дії альгінатів абсолютно відрізняється від такого традиційних антацидів. Застосування альгінатів засноване на формуванні ними структури гелю і доданні в'язкості рідким розчинам. Після приймання всередину в кислому середовищі шлунка натрію альгінат переходить у стан, подібний до гелю. Другий активний інгредієнт калію бікарбонат за наявності соляної кислоти шлункового соку перетворюється у вуглекислоту, яку абсорбує преципітат гелю, обертаючи її на піну, що плаває на поверхні вмісту шлунка, як пліт (рафт) на воді. Високу міцність шару гелю додають поперечні зв'язки альгінату з іонами кальцію, що утворюються з карбонату кальцію (агент, який «зшиває»).
Утворений рафт є міцним, в'язким, з низькою щільністю, здатним утримуватися на поверхні шлункового вмісту. Ці властивості забезпечують рафту стійкість до висхідного тиску рефлюктату і фізично перешкоджають його зворотному закиданню в стравохід. Але навіть при ГЕР альгінатна маса, що потрапила в стравохід, не викликає подразнення його стінок, а справляє лікувальну дію за рахунок значення рН, близького до нейтрального, і антацидних складових.
Рафт залишається на поверхні шлункового вмісту доти, поки не буде евакуйований разом із ним зі шлунка. Позитивним моментом є те, що шар гелю не впливає ні на евакуацію хімусу зі шлунка, ні на рН шлункового вмісту, який знаходиться під ним, тобто не перешкоджає нормальним фізіологічним процесам у шлунку, ефективний за наявності не тільки кислих, але й лужних рефлюксів. Потрапляючи в кишечник, альгінати проявляють пребіотичні властивості, будучи живильним середовищем для кишкової мікрофлори. Крім того, мають слабку осмотичну послаблюючу дію за рахунок затримки всмоктування води у шлунку.
Альгінові кислоти й альгінати мають низку властивостей, на підставі яких їх застосовують у медицині: іонообмінні якості, що лежать в основі захисту організму від солей важких металів; протирадіаційна дія, що базується на специфічній дії солей альгінової кислоти на мембрани клітин крові, слизові оболонки шлунка (СОШ) і кишечника, внаслідок чого різко зростає їх стійкість до шкідливих факторів, здатність елімінувати радіонукліди; протиалергічні й імуномодулюючі властивості, пов'язані зі здатністю сорбувати імунні комплекси, імуноглобулін Е, стимулювати секрецію імуноглобуліну А; здатність відновлювати функціональну активність макрофагів, що забезпечує їх антимікробну, протигрибкову і противірусну активність; виражений регенераційний і цитопротекторний ефект для пошкоджених тканин; антирефлюксна дія; висока сорбційна активність; позитивна метаболічна дія, направлена на нормалізацію жирового і вуглеводного обміну; пребіотичні властивості; прокінетична дія, що відновлює і стимулює перистальтику шлунка, кишечника і жовчовивідних проток; обволікаюча дія за рахунок розбухання в просвіті травної трубки, що приводить до послаблення або повного пригнічення патологічних рефлексів зі слизової оболонки; слабка осмотична послаблююча дія за рахунок затримки всмоктування води в шлунку. На основі альгінатів створені препарати Гавіскон і Гавіскон форте, що різняться кількісним умістом окремих компонентів.
Гавіскон форте діє швидко, як правило, протягом кількох секунд після приймання. Показано, що препарат полегшує симптоми у 57 % пацієнтів протягом 10 хвилин після приймання і у 93 % — протягом 20 хвилин. Однак якщо за швидкістю початку дії альгінати порівнянні з традиційними антацидами, то за часом полегшення симптомів печії значно переважають їх. Це пов'язано з тим, що рафт може залишатися у шлунку кілька годин, що створює умови фізіологічного спокою слизової оболонки стравохіду (СОС).
Численними дослідженнями доведено безпечність Гавіскону, можливість його застосування в дітей із 6 років, у вагітних.
Ефективність Гавіскону в лікуванні ГЕРХ була безумовно доведена низкою досліджень.
Хоча Гавіскон патогенетично обгрунтований для лікування ГЕР при гіпоферментних панкреатитах, у доступній літературі нам вдалося знайти лише одну роботу з цього приводу. Ми вважаємо Гавіскон оптимальним препаратом для лікування вказаної вище категорії пацієнтів. Наша думка заснована на таких властивостях альгінатів:
- швидко усувають печію;
- не впливають (або мінімально впливають) на внутрішньошлункові показники рН;
- не призводять до інактивації панкреатичних ферментів і не гальмують перетворення пепсиногену в пепсин;
- висока сорбційна активність (соляна кислота, пепсин, жовчні кислоти);
- пребіотичні властивості;
- прокінетична дія;
- стимулюють регенерацію;
- цитопротекція;
- обволікаюча дія.
У зв'язку з відсутністю доказових досліджень ефективності Гавіскону при гіпоферментних ХП ми оцінили результати лікування в клініці внутрішньої медицини № 1 Донецького національного медичного університету ім. М. Горького.
Мета дослідження — оцінити ефективність Гавіскону форте в лікуванні ГЕР у хворих на гіпоферментний ХП.
Матеріали і методи
Під нашим спостереженням перебували 108 хворих на ХП у стадії загострення (за МКХ-10 код К86.1) у поєднанні з ГЕРХ (К21.0). Серед обстежених нами хворих було 64 (59,3 %) жінки та 44 (40,7 %) чоловіки. Вік хворих — від 35 до 63 років, однак переважали пацієнти віком понад 40 років (89 хворих — 82,4 %).
У всіх хворих мала місце супутня ГЕРХ із пептичним езофагітом. У 77 (71,3 %) хворих езофагіт був неерозивним, у 27 (25,0 %) — ерозивним, у 4 (3,7 %) хворих — ерозивно-виразковим. Стравохід Барретта виявлений у 5 (4,6 %) хворих. Грижу стравохідного отвору діафрагми діагностовано у 30 (27,8 %) хворих.
Ми обстежили також контрольну групу з 30 практично здорових пацієнтів. Їх вік становив від 38 до 63 років. До контрольної групи увійшли 18 (60,0 %) жінок і 12 (40,0 %) чоловіків. Тобто стать і вік практично здорових людей були порівнянні зі статтю та віком хворих.
Обстеження наших хворих складалося насамперед з аналізу скарг, анамнезу, об'єктивних даних, а також із проведення загальних аналізів крові й сечі, копроскопії, біохімічного дослідження крові, сечі й дуоденального вмісту, сонографії та ультразвукової гістографії ПЗ, фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС) із біопсією слизової стравоходу й шлунка, внутрішньостравохідної та внутрішньошлункової рН-метрії, оцінки якості життя пацієнтів. Крім того, виконували радіоімунні та імуноферментні дослідження, антропометрію.
Для оцінки скарг хворих і результатів об'єктивного дослідження (хворобливості при пальпації) ми застосовували показник середнього ступеня тяжкості (ССТ). Для обчислення цього показника спочатку оцінювали інтенсивність болю й інших проявів поєднаної патології згідно зі шкалою: 0 балів — скарги відсутні; 1 бал — скарги мінімальні; 2 бали — скарги помірні; 3 бали — скарги виражені або дуже виражені. Після цього за формулою 1 розраховували ССТ: |
 |
де ССТ — середній ступінь тяжкості клінічних проявів;
а — кількість хворих із вираженістю ознаки 1 бал;
b — кількість хворих із вираженістю ознаки 2 бали;
c — кількість хворих із вираженістю ознаки 3 бали;
d — кількість хворих із відсутністю ознаки.
Вивчали активність панкреатичних ферментів у крові: α-амілази, панкреатичної ізоамілази (Р-ізоамілази), ліпази. Показники α-амілази й Р-ізоамілази вивчали за допомогою наборів Lachema (Чехія) на біохімічному аналізаторі Vitalab Flexor-2000 (Нідерланди). Для вивчення активності ліпази крові застосовували набори Sentinell (Італія), дослідження проводили на тому самому біохімічному аналізаторі. У сечі досліджували активність α-амілази, Р-ізоамілази натще, а показники α-амілази — ще й через 30 і 60 хвилин після приймання стандартного сніданку, що складався зі 100 г білого хліба, 20 г вершкового масла, 100 г сиру, 200 мл чаю з 5 г цукру. За допомогою показників α-амілази й обліку об'єму сечі до харчового наванта | |
