Курилович С.А., Черношейкина Л.Е. Антисекреторный потенциал пантопразола (Санпраза) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2008. - N 7 . - С. 119-122.

Антисекреторный потенциал пантопразола (санпраза)

С.А. Курилович, Л.Е. Черношейкина

НИИ терапии СО РАМН

Новосибирск, Россия

Блокада желудочной секреции является ключевым моментом в терапии кислотозависимых заболеваний. При этом современные требования к блокатору секреции предполагают достаточный (адекватный заболеванию) антисекреторный ответ, его предсказуемость (т.е. минимальную первичную резистентность), высокую безопасность и и оптимальное соотношение цена-эффективность. При этом желательные уровни достижимых, с помощью антисекреторного средства, значений рН в теле желудка максимальны для случаев желудочного кровотечения, лечения ГЭРБ с внепищеводными проявлениями и эрадикационной терапии (рН >6). Менее жесткие требования к блокатору предъявляются при профилактике НПВП-гастропатий, поддерживающей терапии ГЭРБ и функциональной диспепсии (рН >3-4).

Перечень препаратов, блокирующих секрецию соляной кислоты, представленный на мировом рынке, включает группу блокаторов гистаминовых рецепторов (Н₂-блокаторов - ранитидин и фамотидин) и ингибиторов протонной помпы (ИПП - омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и тенатопразол). В России не зарегистирован только тенатопразол. При этом Н₂-блокаторы, несмотря на высокий профиль безопасности, доступность цены, быстроту антисекреторного ответа и подавление ночной гиперсекреции, вытесняются ингибиторами протонной помпы (ИПП) в связи с меньшей антисекреторной активностью (т.е. неадекватностью антисекреторного ответа при многих ситуациях) и наличием т.н. «синдрома усталости рецепторов», приводящего к значительному снижению антисекреторной активности уже в первую неделю лечения.

ИПП (кроме тенатопразола) по химической структуре представляют замещенные бензимидазолы, отличающиеся структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах. Механизм действия всех ИПП связан с необратимой блокадой протонных помп, однако некоторые отличия в клиническом эффекте связаны с особенностями поведения препарата на всех этапах его прохождения от приема до блокады Н⁺-К⁺-АТФ-азы. На различные стороны клинической эффективности могут влиять скорость всасывания в кишечнике, особенности первичного печеночного метаболизма, скорость прохождения в незаряженном виде (диффузия) через мембраны париетальных клеток в секреторные канальцы, протежирование, концентрация в секреторных канальцах и превращение пролекарства в активное лекарство (циклический сульфоксид), зависящие от диапазона рН в котором происходит это активное превращение (показатель рК) и в конечном итоге, концентрация препарата в секреторных канальцах, блокирующая протонные помпы. Некоторые особенности есть и в самом обеспечении блокады протонной помпы (связывание с активными центрами фермента в разных положениях цистеина). Продолжительность кислотоснижающего эффекта зависит от длительности блокады помп, а восстановление секреции происходит после синтеза новых молекул протонного насоса. Для пантопразола это время составляет 46 часов, что больше, чем у других ИПП [1].

Пантопразол - один из последних ИПП, появившихся на Российском рынке. Препарат хорошо абсорбируется (но с индивидуальными вариациями, свойственными препаратам с кишечно-растворимым покрытием). На его абсорбцию прием пищи и антацидов влияет в меньшей степени, чем на абсорбцию других ИПП. Пик плазменной концентрации (C_max) в среднем составляет 2,1 мг/л и возникает в среднем через 2,7 часа после приема 40 мг пантопразола [5].

Экскреция основных метаболитов пантопразола происходит через почки (82%) и кишечник (18%). Выведение препарата замедлено у пациентов с печеночной недостаточностью. Достоверных различий по основным фармакокинетическим параметрам (AUC, Cmax, tmax, T½ ) у молодых и пожилых добровольцев, больных тяжелой почечной недостаточностью не отмечено.

Пантопразол имеет фармакокинетические особенности, дающие ему некоторые клинические преимущества. Одним из существенных отличий пантопразола от других ИПП является время активации пролекарства в лекарство при различных значениях рН. Так, in vitro, при кислом значении рН (1,2) это время (T½) для рабепразола составляет 1,3 мин, для омепразола 2,8 мин, для лансопразола 2 мин, для пантопразола - 4,6 мин, т.е различия не носят драматического характера. В то же время, при более высоких значениях рН (5,1) отличие пантопразола весьма существенно: 7,2 мин для рабепразола, 84 мин для омепразола, 90 мин для лансопразола и 282 мин для пантопразола (Kramer W. etal., 1998).

Препарат имеет большую стабильность при значениях рН, близких к нейтральным, что способствует увеличению селективного накопления препарата в секреторных канальцах париетальных клеток при меньших шансах прореагировать с тиольными группами белков вне париетальной клетки. Иными словами, чем ниже скорость превращения препарата в активную форму при высоких значениях рН, тем меньше шансов воздействия на неспецифические кислые компартменты клеток мишеней (такие как лизосомы и хромафинные гранулы). В подтверждение этому, in vitro пантопразол менее активен, чем омепразол против вакуольной Н+-АТФ-азы, ответственной за лизосомальную ацидификацию [5]. С этих позиций пантопразол является препаратом с максимальной селективностью.

Пантопразол связываеся с цистеином не только в 813 (как все ИПП), но и в 822 положении, что обеспечивает устойчивость связи и длительность ингибирования протонной помпы и кислотной продукции.

Основной печеночный метаболизм пантопразола связан с цитохромами CYP2C19 и CYP3A4 (как и других ИПП), однако имеет место и цитозольное сульфатирование сульфотрансферазой, что ведет к меньшим потерям активности препарата при первичном печеночном пассаже. Главный метаболит (М2) образуется в результате конъюгации с сульфатом и деметилирования пиримидинового кольца в 4 позиции. Еще одна особенность пантопразола заключается в меньшей, чем у других ИПП, афинности к системе цитохромов Р450, т.е. отсутствии их индукции. В результате, уровень взаимодействия с антипирином, дигоксином, нифедипином (CYP3A4), теофиллином и кофеином (CYP1A2), диазепамом, варфарином, диклофенаком и фенитоином (CYP2C9), метопрололом и глибенкламидом (CYP2D6), низкодозовыми пероральными контрацептивами (CYP3A3-5) и алкоголем (CYP2E1) либо отсутствует вовсе, либо минимален. Таким образом пантопразол обладает наименьшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными препаратами [6, 7].

Кроме того, пантопразол обладает самостоятельной активностью в отношении Heliсobacter рylori, уступая по этому свойству только рабепразолу. АТФ-азная активность идентифицирована в клеточной мембране бактерии и при рН 4 in vitro этот фермент сильно ингибируется пантопразолом (как и другими ИПП).

В модели алкогольного повреждения слизистой желудка пантопразол обеспечивал большую защиту слизистой от некроза, чем омепразол. При этом механизм защиты связан не только с ингибированием протонной помпы, но и усилением защитных свойств слизистой за счет увеличения продукции простагландинов [Blandizzi С. et al., 2000].

Переносимость пантопразола (как и других ИПП) хорошая как при коротких курсах, так и длительном применении. Некоторые побочные эффекты (например, головная боль, боли в животе и диарея) наблюдаются даже реже.

Известно, что все оригинальные ИПП обладают высоким антисекреторным потенциалом, адекватным практически всем ситуациям с необходимостью подавления секреции. Что касается препаратов-дженериков, то они часто отличаются по антисекреторной активности как от оригинальных препаратов, так и между собой. Это связано не только с особенностями фармакокинетики отдельных классов ИПП, но и качеством дженериков, о чем свидетельствует наблюдаемая у отдельных препаратов высокая «первичная резистентность» к первым стандартным дозам, которая уменьшается при удвоении разовой дозы. Поэтому появление на рынке каждого нового препарата дженерика представляет интерес в плане оценки его истинной антисекреторной активности, переносимости и клинической эффективности.

Целью настоящего исследования явилось изучение антисекреторного эффекта первой дозы (40 мг) первого в России дженерика пантопразола (Санпраз, СанФарма, Индия) и на 7 день лечения в составе классического варианта эрадикационной схемы (ПАНТ0₄₀ + KJIA₅₀₀ + АМО₁₀₀₀ х 2 раза в сутки) у больных с Helicobacter pуlori-ассоциированной язвенной болезнью.

Суточную рН-метрию выполняли с помощью Гастроскана-24 (НПП «Исток-Система», Фрязино). После введения рН-зонда натощак, фиксировали базальные значения рН, время латентного периода (от приема 40 мг пантопразола до повышения рН в теле желудка выше 4), время с рН > 3, 4, 5 и 7; % времени от суток с соответствующими значениями рН, а также среднесуточное значение рН.

Всего выполнено 20 исследований (10 - после приема первой дозы 40 мг пантопразола и 10 - на 7 день эрадикационной терапии).

Таблица 1. Продолжительность антисекреторного эффекта первой дозы Санпраза (40мг, п= 10)

Как следует из таблицы, латентный период в среднем составил около 100 мин при очень небольшом разбросе значений. Продолжительность подавления секреции НCl (по времени рН >3 и 4) составила в среднем половину суток при приеме первой дозы. Более того, время с рН > 5 и даже 7 составило около 10 часов, т.е. двукратный прием препарата реально обеспечит высокий суточный контроль секреции. При этом среднесуточный показатель рН составил 5,5+0,51, что существенно выше, чем полученные нами ранее значения при исследовании в аналогичных условиях дженериков омепразола и лансопразола. Так, среди шести исследованных торговых названий омепразолов этот показатель колебался от 3 до 4,5; среди пяти лансопразолов - от 2,5 до 5.

Кроме того, необходимо заметить во-первых, отсутствие случаев резистентности к первой дозе Санпраза, в то время как при изучении дженериков омепразола и лансопразола (за исключением Ланзапа) она наблюдалась в 10-40% случаев. Во-вторых, обращает на себя внимание небольшой межиндивидуальный разброс значений, что свидетельствует о достаточно хорошей предсказуемости антисекреторного ответа Санпраза.

Расчет процентного времени (от суток) с соответствующими значениями рН также подтвердил надежность препарата и возможность его использования в различных ситуациях, в том числе тех, где необходимо поддержание рН > 5 и выше в течение не менее 18 часов (т.е. не менее 75% от суток), например в эрадикационных схемах, лечении эрозивной ГЭРБ, ГЭРБ с внепищеводными проявлениями и др. (табл.2).

Таблица 2. Антисекреторный эффект первой дозы Санпраза в % от суточного времени (40мг, п=10)

Таблица демонстрирует, что применение Санпраза дважды в день уже в первые сутки будет гарантировать поддержание рН > 5 больше 80% времени от суток, а поддержание рН > 7 - больше 70% от суток. Соответственно, поддержание рН на более низком уровне (рН>3 и > 4) обеспечивается круглосуточно.

Необходимо заметить, что, что приведенные результаты антисекреторной активности первой дозы пантопразола (Санпраза) приближаются к полученным нами ранее для оригинальных ИПП и существенно выше, чем у дженериков омепразола и лансопразола.

Обращает на себя внимание тот факт, что величины среднесуточных значений рН на фоне приема пантопразола (Санпраза), полученные нами у больных язвенной болезнью, оказались выше, чем обсуждаемые в литературе при исследовании на добровольцах. Подобные более высокие результаты у больных с кислотозависимыми заболеваниями, по сравнению с сообщаемыми для добровольцев, мы получали ранее и для других ИПП [2,3,4].

Известно, что ИПП наращивают свою антисекреторную активность в процессе лечения от первой дозы к последующим, что связано с участием в их метаболизме цитохрома Р450 (изоферментов CYP2C19 и CYP3A4), что особенно явно показано для омепразола. С другой стороны, известно, что в схемах эрадикационной терапии в комбинации с кларитромицином также происходит более активное подавление секреции соляной кислоты за счет конкурентных отношений ИПП (особенно омепразола) и кларитромицина за изофермент CYP3A4.

Поэтому для нас представляла интерес антисекреторная активность Санпраза в условиях эрадикационной терапии. Результаты не оказались неожиданными. На 7-й день лечения Санпразом в составе стандартной схемы эрадикационной терапии (ПАНТО₄₀ + КЛА₅₀₀ + АМО₁₀₀₀ х 2 раза в сутки), в среднем отмечено некоторое уменьшение латентного периода и разброса его межиндивидуальных значений (табл.3).

Таблица 3. Антисекреторная активность Санпраза в составе стандартной эрадикационной схемы (ПАНТО₄₀ + КЛА₅₀₀ + АМО₁₀₀₀ х 2) (7-й день лечения, п = 10)

Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с эффектом первой дозы

Время поддержания рН выше 3, 4, 5 и 7 возросло, достигнув степени достоверности различия, несмотря на небольшое число наблюдений. Кроме того, несколько увеличились среднесуточные значения рН, что, видимо, связано как с некоторым повышением биодоступности повторных доз препарата, так и потенцирующим влиянием кларитромицина. Этот результат совпадает с данными Пахомовой И.Г. (2007), изучавшей антисекреторный эффект Санпраза в процессе лечения ГЭРБ. В этом исследовании на 7 день лечения среднесуточное значение интрагастрального рН составило 5,6±1,83.

Таким образом, дженерический пантопразол - Санпраз в пилотном исследовании первой дозы и при включении его в стандартную эрадикационную схему показал достаточно высокий антисекреторный потенциал, отсутствие первичной резистентности и предсказуемость результата. Это дает основание рекомендовать его использование при практически всех ситуациях, требующих подавления кислотной продукции.

Литература:

1. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства, и применение в гастроэнтерологии. ИКЦ «Академкнига», 2001: 304с.

2. Курилович С.А., Решетников О.В., Шлыкова Л.Г., Копычко Т.А., Левина Н.В., Паруликова М.В. Суточное мониторирование внутрижелудочного рН: место в практической и научной гастроэнтерологии // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии, 1998; 6-7:313-314.

З. Курилович С.А., Черношейкина Л.Е., Копычко Т.А. Новые вазмсжности антисекреторной терапии. //Клинико-эпидемиологические и этноэкологические проблемы заболеваний органов пищеварения. Мат.  восьмой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции, Красноярск, 2008:54-59 4.

4. Решетников О.В., Курилович С.А., Шлыкова Л.Г. Почему необходимо суточное мониторирование внутрижелудочного рН? // Консилиум, 1999; 4: 37-40.

5. FittonA., Wiseman L. Pantoprasol. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in acid-related disorders //Drugs 1996; 51 (3): 460-482

6. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprasole in man // Drugs to day, 1999; 35(10): 765-772

7. Steinijans V.W. (Editor)/ Pantoprasol: pharmacokinetics and drug interaction in man // Clin Pharm Therapeutics 1996; 34 (Suppl.l): 1-85