Глава 9. Исследование воздействия лекарственных препаратов на кислотопродуцирующую функцию желудка с помощью рН-метрии

Глава 9.
Исследование воздействия лекарственных препаратов на кислотопродуцирующую функцию желудка с помощью рН-метрии

9.1. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний

Основные механизмы действия препаратов, подавляющих “агрессивное” влияние желудочного сока на слизистую оболочку, следующие:

1. Блокада стимулирующих воздействий на уровне рецепторов – холинергических, Н2-гистаминовых, гастриновых.

2. Блокада внутриклеточных ферментов, участвующих в продукции (карбоангидраза) или выделении (H+-К+-АТФ-аза) HCl.

3. Нейтрализация соляной кислоты (антациды) или связывание пепсина (антипептические средства) в полости желудка.

Холинолитики являются наиболее ранней, но мало популярной в настоящее время группой антисекреторных препаратов. На протяжении многих лет атропин был основным препаратом в лечении кислотозависимых заболеваний, однако множество побочных эффектов заставили вести поиск новых средств. Так появился пирензепин (Гастроцепин) – селективный антагонист М1-холинорецепторов, который не оказывает влияния на холинорецепторы гладкой мускулатуры и сердца, благодаря чему снижается частота возникновения побочных эффектов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина в желудке, улучшает кровоток в его слизистой оболочке, стимулирует слизеобразование.

Данные о влиянии пирензепина на секреторную функцию желудка противоречивы. По данным А.Л. Гребенева с соавт. (1985), суточная доза 75–100 мг снижает тощаковую кислотную продукцию у 51,2%, базальную – у 64,3% больных. В исследованиях Е.В. Мороз и соавт. (1995), назначение пирензепина в дозе 50 мг отчетливо снижало рН в ночное время.

Было показано наличие М3-мускариновых рецепторов на париетальных клетках что, возможно, и объясняет относительно слабый эффект М1-холинолитиков. Помимо этого, следует отметить возможность образования антител к препарату со снижением эффективности при длительном применении (Э.А. Бендиков с соавт, 1985).

Блокаторы Н2-рецепторов относятся к числу наиболее распространенных антисекреторных препаратов. Особенностью применения блокатора тех или иных рецепторов обкладочных клеток слизистой оболочки желудка является то, что в целом кислотопродукция уменьшается за счет торможения работы этого рецептора, но остальные продолжают стимулировать выделение HCl. Некоторые авторы не исключают возможности увеличения кислотопродукции в качестве компенсаторной реакции теми рецепторами, на которые не оказывается соответствующего воздействия (А.С. Логинов с соавт., 1998). Также продолжают работать гастриновые рецепторы, для ингибирования которых еще не создано избирательно воздействующего препарата.

В клинической практике применяются несколько поколений блокаторов Н2-рецепторов. После циметидина, являвшегося в течение ряда лет единственным представителем Н2-блокаторов, были последовательно синтезированы ранитидин, фамотидин, а несколько позже низатидин и роксатидин.

Несмотря на высокую эффективность, побочные эффекты циметидина не позволяют широко его применять. В то же время, ранитидин и фамотидин достаточно широко применяются в гастроэнтерологии.

Фамотидин имеет ряд существенных преимуществ перед циметидином и ранитидином. В частности, это более длительное время элиминации. Продемонстрировано, что фармакокинетика и фармакодинамика внутривенного введения фамотидина не имеет различий у детей и взрослых. Рекомендуемая доза внутривенного фамотидина составляет 0,5 мг/кг каждые 8 и 12 часов (James et al., 1996). Однако другими авторами при применении фамотидина либо внутривенно, либо орально в рекомендуемой дозе дважды в день (максимум 40 мг/день) выявлено, что как внутривенное, так и оральное введение фамотидина нейтрализовало желудочную кислотность во время сна, но отсутствовало постоянное поддержание внутрижелудочной рН>5 (Nagita et al., 1994).

Рядом авторов отмечается, что фамотидин при внутривенном введении в сравнении с пероральным приемом обладает более коротким латентным периодом (39,2±6,3 мин), более длительным периодом антисекреторного эффекта (721,3±22,3 мин) и меньшей частотой развития рефрактерности к препарату (С.А. Алексеенко с соавт., 1998).

В исследованиях, проведенных за рубежом, при приеме фамотидина в терапевтических дозах средние значения рН составили 3,9 (1,5–7,6). Но авторами (Oikkonen M. et al., 1995) отмечено, что надежное повышение внутрижелудочной рН фамотидином реализуется в первые 50–90 мин. У других исследователей внутривенная форма фамотидина в дозе 0,4 мг/кг поддерживает уровень рН больше 4 приблизительно в течение 9 часов. Причем при увеличении дозы средняя продолжительность с рН равным или больше 4 уменьшается (Treem et al., 1991).

В то же время некоторыми исследованиями было установлено, что повышение фамотидином внутрижелудочного рН не зависит от дозы. Продолжительность с рН более 2,5 сопоставима при анализе различных дозировок препарата: 0,15 мг/кг; 0,3 мг/кг; 0,6 мг/кг. Наибольшая эффективность фамотидина отмечена в периоде с 1,5 до 6 часов после приема (Kraus et al., 1990).

Антисекреторная активность Н2-блокаторов проявляется преимущественно в условиях базальной секреции и значительно слабее выражена после приема пищи в дневное время (В.Г. Передерий с соавт., 1999). Так, эти препараты повышают рН в дневное время в среднем с 1,4 до 1,9. Такой сдвиг рН недостаточен для оптимального лечения дуоденальной язвы и тем более рефлюксной болезни.

Циметидин обладает серьезными побочными эффектами и в настоящее время имеет больше историческое, чем практическое значение.

Ранитидин и препараты последующих поколений не обладают побочными эффектами циметидина. Многие авторы отмечают меньшую частоту побочных эффектов при применении фамотидина по сравнению с ранитидином – в 10% и 17% соответственно (А.А. Степченко с соавт., 1998).

К отрицательным последствиям приема Н2-блокаторов относится и тот факт, что у пациентов достаточно быстро развивается толерантность к стандартным клиническим дозам. Так, при приеме 40 мг фамотидина на ночь среднее значение рН уменьшалось с 3,2 в 1-й день до 1,9 на 28-й день приема. После 7-дневного курса ранитидина в дозе 300 мг 4 раза в день среднее рН падало с 5,0 до 3,0 на 7-й день, в последующем до 2,2 на 28-й день приема 300 мг ранитидина на ночь. При трехкратном приеме 300 мг ранитидина среднее рН снижалось с 4,3 до 2,4 на 14-й день. Интересно, что при приеме вечерней дозы толерантность отмечалась лишь в ночное время, тогда как при 3-х или 4-х кратном приеме Н2-блокаторов толерантность наблюдалась и днем, и ночью (Wilder-Smith et al., 1990).

При анализе эффективности Н2-блокаторов у детей с дуоденальной язвой на протяжении 13 лет обнаружено, что большинство язвенных повреждений резистентны к монотерапии и требуют эрадикации Нр или хирургического вмешательства (Chan et al., 1997).

Наконец, отмечается значительный подъем секреторной активности после отмены препаратов. Последний эффект частично обусловлен стимуляцией активности протонной помпы при частом приеме Н2-антагонистов в высоких дозах, а также активацией негистаминовых путей стимуляции париетальных клеток, например, мускаринзависимого.

Последующим достижением в области разработки антисекреторных средств следует считать создание соединений, ингибирующих секреторный процесс на внутриклеточном уровне. Речь идет о дериватах бензимидазола, обладающих свойством избирательно блокировать конечную стадию синтеза и экскреции кислоты париетальной клеткой. Эти препараты – ингибиторы протонной помпы (ИПП) – эффективно тормозят как базальную, так и стимулированную секрецию. Они не требуют увеличения со временем дозировки и оказываются более эффективными, чем Н2-блокаторы, при лечении кислотозависимых заболеваний. Поступая в желудок, ИПП, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток, связывают ионы водорода и только тогда становятся собственно ингибиторами, которые взаимодействуют с SH-группами протонной помпы, расположенными на поверхности апикальной мембраны, которая обращена в просвет желудочных желез. Время действия ИПП зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы, поэтому такие ИПП называются необратимыми.

Одним из первых представителей этого класса, который вошел в клиническую практику, был омепразол (Лосек, Омез, Омепрол, Омезол, Зероцид).

Омепразол имеет латентный период 3,5 часа, а максимальное действие 11 часов (Э.Я. Селезнева, 1998).

Исследования показали, что низкие дозы (0,6 мг/кг в сутки) омепразола оптимальны для большинства пациентов. Средний внутрижелудочный рН у пролеченных омепразолом больных был значительно выше, чем у пациентов, получавших Н2-блокаторы, и составлял 5,2 (от 3,0 до 6,6) (Kato et al, 1996). По данным П.Я. Григорьева с соавт. (1993), у больных ЯБДПК средний уровень рН за сутки повысился до 4, средняя продолжительность времени с рН>4 составила 10 часов.

Сравнительный анализ омепразола, фамотидина и ранитидина показал, что секреция соляной кислоты угнеталась у всех больных, получавших омепразол, оставалась рефрактерной на прием фамотидина у 2,2% больных и на прием ранитидина у 5,6% больных (А.Я. Терехов, 1998).

К 1994 г. был синтезирован, а затем и применен в клинической практике блокатор протонной помпы нового поколения – пантопразол (Контролок). В то время как все насосные ингибиторы быстро реагируют в высококислых условиях (рН=1–3), пантопразол проявляет свою активность и стабильность при слабокислом рН, что является приемлемым у пациентов с пониженной кислотностью.

Биодоступность пантопразола значительно выше, чем омепразола, она остается постоянной при приеме повторных доз препарата и не зависит от приема пищи. Особенно важно, что пантопрозол не влияет на активность печеночного цитохрома Р450 и потому не взаимодействует с другими, одновременно назначенными препаратами. Это выгодно отличает его от омепразола.

Исследования показали, что оптимальный терапевтический эффект достигается при ежедневном приеме 40 мг пантопразола. В этом случае в течение суток сохраняется уровень рН=3,9. Самые большие индивидуальные вариации снижения кислотности наблюдаются при дозе пантопразола 20 мг раз в день (Savarino et al , 1998). При этом физиологический околосуточный ритм выделения хлористоводородной кислоты существенно не нарушается. Возврат секреции к исходному уровню после прекращения лечения наступает через 7 дней.

В сравнении с омепразолом стандартная доза пантопразола (40 мг) подавляет суточную секрецию хлористоводородной кислоты на 18% больше, достигая уровня 98%. Прием пантопразола может вызывать подъем гастрина. Уровень плазменного гастрина возвращался к норме через 7 дней после отмены препарата.

Обратимые ИПП взаимодействуют с К-связывающим участком H+-К+-АТФ-азы. Длительность действия этих средств зависит от времени распада препарата. В настоящее время препараты этой группы подвергаются активному изучению. К этой группе препаратов относятся имидазопиридин SCH-28080, SK-96936 и BY 841 (пумапразол). Кроме того, идет разработка нового класса антисекреторных препаратов, которые уже не являются собственно ИПП, а лишь ингибируют перемещение (перераспределение) Н+-К+-АТФ-азы. Представителем этой новой группы препаратов является МЕ-3407 (Fitton et al, 1996).

Новейшие разработки в области ИПП – рабепразол (Париет) и эзомепразол (Нексиум) – последнее слово в развитие этого направления.

А.А. Ильченко с соавт. (2004) на основании обследования с помощью компьютерной внутрижелудочной рН-метрии 50 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки изучали ингибирующий эффект омепразола, ланзопразола и рабепразола. Среди этих ингибиторов протонной помпы наиболее мощным является рабепрозол (Париет), который оказывает быстрый, выраженный и пролонгированный кислотоподавляющий эффект. Рабепразол обладает наиболее высокой скоростью антисекреторного действия и повышающим рН действием в желудке и пищеводе продолжительностью до суток при небольшой по сравнению со всеми другими ИПП дозировке (В.Т. Ивашкин с соавт., 2000). Эти свойства препарата, а также возможность его эффективного применения при любых формах рефлюксной болезни делают рабепразол золотым стандартом лечения ГЭРБ (В.Т. Ивашкин, 2003).

Оценка эффективности антисекреторных препаратов требует длительного многочасового мониторинга рН, в связи с чем целесообразно применение прибора “Гастроскан-24” (Бельмер и соавт., 2001). Суточный мониторинг желудочной кислотности проводится с соблюдением следующих условий:

– отмена приема препаратов, влияющих на интрагастральную кислотность, не менее чем за 72 часа до исследования;

– стандартная диета (стол № 1) и стандартное время приема пищи.

В течение первых 30 мин исследования оценивается базальная секреция (расчеты по значениям тела желудка), в течение дня – буферное действие пищи, наличие гастроэзофагеальных рефлюксов, а также эффективность и оптимальное время приема антисекреторного препарата.

Для оценки эффекта блокаторов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонной помпы обкладочной клетки в основном применяются следующие 3 параметра (А.В. Яковенко, 2001):

– продолжительность латентного периода;

– продолжительность времени действия препарата;

– процент времени с интрагастральным уровнем рН>4.

Продолжительность латентного периода (ЛП) определяется как отрезок времени от момента приема лекарства до подъема интрагастрального уровня рН до 4 (начало действия). Этот показатель отражает время, через которое начинает действовать препарат после его приема (рис. 9.1).

Определение латентного периода имеет большое практическое значение, так как знание его продолжительности позволяет подобрать оптимальное время назначения антисекреторного препарата, чтобы приурочить действие лекарства к времени кислотной продукции требующей подавления (чаще – ночные часы).

При изучении ЛП у таблетированных антисекреторных препаратов различных групп (ранитидин, фамотидин, омепразол) обращают на себя внимание значительные индивидуальные колебания его (даже среди препарата одной торговой марки), которые, по нашим данным, составляли от 50 минут до 12 часов.

Продолжительность времени действия препарата (ВД) определяется как отрезок времени от начала действия препарата до падения внутрижелудочного уровня рН менее 4 (отрезок рН-кривой, на протяжении которого сохранялся интрагастральный уровень рН равный 4 и выше). Этот показатель отражает время, в течение которого продолжалось антисекреторное действие препарата (рис. 9.1). Начало действия как блокаторов Н2-рецепторов гистамина, так и ингибиторов протонной помпы характеризуется быстрым (2–5 мин) подъемом рН с базального уровня до 7 и более единиц. Периодически во время действия препарата появляются так называемые “кислотные пики” – падения рН менее 4 продолжительностью 10–20 мин, механизм образования которых до сих пор не ясен. При вычислении ВД они включаются в этот период.

Рис.9.1. Суточная рН-грамма на фоне приема антисекреторного препарата (по А.В. Якрвенко, 2001):

1 - прием антисекреторного препарата (19:00); 2 - начало действия препарата (23:00); 3 - окончание действия препарата (06:45); 4 - кислотный пик на фоне действия препарата; ЛП - латентный период (4 часа 30 минут); ВД - время действия (7 часов 15 минут)

При исследованиях ВД также были выявлены большие индивидуальные различия, которые, по нашим данным, находились в пределах от 1 часа 30 минут до 12 часов.

Процент времени с интрагастральным уровнем рН>4 (% t pH>4) характеризует выраженность антисекреторного эффекта препарата. Этот показатель рассчитывается автоматически компьютером после выделения периода(ов) времени, в течение которого требуется подавление секреции соляной кислоты. Так, при необходимости блокады кислотной продукции ночью (однократный прием препарата) выделяется ночной период, при двукратном приеме – дневной и ночной периоды, а также возможен обсчет этого показателя за все время исследования.

Довольно часто не представляется возможным определить ЛП или ВД (“наслаивается” действие пищи, антацидных препаратов, наличие большого количества “кислотных пиков” и т.д.), поэтому судить об эффективности действия данного антисекреторного препарата следует по этому показателю. При t pH>4 менее 50% – антисекреторный эффект препарата следует считать недостаточным, от 50 до 75% – удовлетворительным, свыше 75% – хорошим.

Часто в случаях недостаточного антисекреторного действия препарата коррекция времени его приема (в более ранние или более поздние часы) и/или его дозировки приводит к удовлетворительному или хорошему эффекту. Также следует отметить, что по данным некоторых исследователей, максимальный эффект от действия ингибиторов протонной помпы наступает на 3-и сутки их приема. Следовательно, оценку их действия следует проводить не ранее этого срока.

Следует отметить, что в практической деятельности врача-гастроэнтеролога целесообразно проведение мониторинга в течение двух суток. Так, первое исследование позволяет оценить индивидуальные физиологические особенности и суточные ритмы секреторной активности у данного пациента, а повторное исследование – определить эффективность назначаемых лекарственных средств.

При обработке полученных результатов мониторинга рекомендуется использование такого понятия, как процент (доля) времени с определенной кислотностью в определенный промежуток времени (например, % времени с рН<1,5 в период с 20 до 0 часов). Этот показатель отражает преобладание частоты гиперацидности, нормацидности или гипоацидности во временном периоде.

Буферное действие оценивается после каждого приема пищи (5–6 раз в день). Критериями выраженного действия являются следующие показатели: подъем значений рН от первоначального уровня не менее 4 и продолжительность действия не менее 20 минут.

По данным С.В. Бельмера с соавт. (2001) при исследовании эффективности блокатора Н2-гистаминовых рецепторов фамотидина с применением описанных выше критериев показало, что у детей с хроническим гастродуоденитом (ХГД) латентный период препарата более длительный, чем у детей с ЯБДПК и составляет около 4 часов (табл. 9.1). Период действия фамотидина в обеих группах продолжается около 7 часов. При сопоставимых исходных значениях кислотности у детей с ХГД достоверно выше уровень стимулированного рН, площадь и индекс ощелачивания, а также процент времени с рН>4. Таким образом, у детей с ХГД кислотоподавляющее действие фамотидина наступает более постепенно, но и более эффективно, чем у детей с ЯБДПК.

Таблица 9.1. Средние значения показателей реакции рН на прием фамотидина у детей с ХГД и ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

При этом в период с 20 до 0 часов у детей с ХГД процент времени с гиперацидностью составляет 25,4% . Но, начиная с 0 часов, этот показатель резко снижается (р<0,0001), уступая место щелочным значениям внутрижелудочного рН. При этом на протяжении более 70% времени регистрируются величины рН>4.

У детей с ЯБДПК, получавших фамотидин, не наблюдается столь значительного ощелачивания, около 20% временного промежутка регистрируется гиперацидность. Однако процент времени с рН>2 довольно высок, занимая более 50% времени с 0 до 4 и с 4 до 8 часов. При этом 2/3 этого показателя составляет доля величин рН>4.

Анализируя полученные результаты, можно отметить, что у детей с ЯБДПК и, в большей степени, у детей с ХГД фамотидин оказывает значительное ощелачивающее действие, начиная с 0 часов ночи.

Латентный период препарата пирензепин из группы М1-холинолитиков незначительно отличается у детей с ХГД и ЯБДПК и составляет в среднем около 3 часов (табл. 9.2). Период действия пирензепина продолжается в среднем 6 часов у детей с ХГД и 5 часов у детей с ЯБДПК. Хотя у детей с ХГД уровень стимулированного рН несколько выше, чем у детей с ЯБДПК, но подъем рН от исходного уровня в обеих группах составляет 4. Площадь и индекс ощелачивания, а также процент времени с рН>4 сопоставимы в обеих группах.

Таблица 9.2. Средние значения показателей рН реакции на прием пирензепина у детей с ХГД и ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

Таким образом, достоверно значимых отличий эффективности пирензепина у детей с ХГД и с ЯБДПК не выявлено.

При этом в период с 20 до 0 часов у детей с ХГД процент времени с гиперацидностью составляет 19%. Однако при этом до 74% увеличивается время, на протяжении которого регистрируются щелочные величины внутрижелудочного рН. Начиная с 0 часов, наибольший процент времени соответствует величинам рН > 2, достигая 84%, при этом на протяжении более 50% времени регистрируются величины рН > 4. Доля гиперацидности снижается до минимальной (2 %) в период с 4 до 8 часов.

У детей с ЯБДПК, получавших пирензепин, период с 20 до 0 часов характеризуется наименьшим процентом времени с рН<1,5 (13%) и наибольшей долей щелочных величин рН (82%) за весь ночной период. Однако с 0 часов отмечается значительное преобладание кислых величин рН по сравнению с предыдущим промежутком времени и величинами рН в дневное время (46% времени с рН<1,5). Позже, с 4 до 8 часов, процент времени с рН<1,5 снижается, но, тем не менее, кислые величины внутрижелудочного рН регистрируются в течение 33% времени. Процент времени с рН>2 в период с 0 до 4 часов не превышает 50%, однако преобладают величины рН>4, которые регистрируются на протяжении 40% времени. С 4 до 8 часов щелочные величины рН определяются в течение 67% времени, при этом процент времени с рН>4 составляет 64%.

Анализируя описанные данные, можно отметить, что у детей с ХГД пирензепин оказывает достаточное ощелачивающее действие, наиболее выраженное, начиная с 0 часов ночи. У детей с ЯБДПК эффективность препарата оказалась недостаточной в период с 0 до 4 часов, когда агрессивность кислотности желудочного содержимого наиболее выражена.

Результаты исследования эффективности омепразола из группы блокаторов протонного насоса не дали однозначного ответа об эффективности данного лекарственного средства у детей с ЯБДПК.

Латентный период препарата составляет в среднем около 4 часов (табл. 9.3). Период действия омепразола продолжается в среднем 5 часов. Подъем рН от исходного уровня составляет около 4. Площадь и индекс ощелачивания составляют около 10 ед. и 6 мин соответственно. В течение 38% времени на фоне приема омепразола регистрируются величины рН>4.

Таблица 9.3. Средние значения показателей реакции рН на прием омепразола у детей с ЯБДПК (по С.В. Бельмеру, 2001)

В период с 20 до 0 часов у детей, получавших омепразол, процент времени с гипер-, норм- и гипоацидностью составляют соответственно 20%, 17% и 63%. В период с 0 часов доля гиперацидности даже увеличивается по сравнению с предыдущим периодом времени и дневным показателем – до 42% (ч2=11,31 при р<0,0005). Однако одновременно увеличивается и процент времени, на протяжении которого отмечается нормацидность, и составляет 34% (χ2=7,61 при р<0,01). Щелочные величины рН регистрируются лишь на протяжении 23% времени, что достоверно ниже аналогичного показателя в предыдущий период (χ2=31,12 при р<0,0001). Однако 1/2 этого показателя приходится на величины рН>4. Начиная с 4 часов, наибольший процент времени соответствует величинам рН>2, достигая 52%, при этом на протяжении 48% времени регистрируются величины рН>4. Доля гиперацидности снижается до 30% .

Таким образом, омепразол начинает ощелачивающее действие уже в течение 4 часов после приема, однако в период с 0 до 4 часов препарат не оказывает эффективного ощелачивающего действия; величины рН, в основном, не превышают 2 в этот промежуток времени.

Полученные результаты могут свидетельствовать о неоднозначной реакции обследованных детей на данный препарат. Так, в повторных обследованиях одного из детей после приема омепразола наблюдалась парадоксальная реакция: значения рН были ниже, чем в исходном состоянии.

Остальные показатели реакции, оценивающие эффективность действия препаратов, значительно не отличаются у фамотидина и пирензепина. Стимулированный рН составляет у обоих препаратов 6–7. Латентный период несколько продолжительнее у фамотидина, но различия мало достоверны. Период максимального действия обоих препаратов составляет в среднем 6 часов.

Процент гиперацидности ночью на фоне приема препаратов достоверно не различается, составляя 24–31%. У детей, получавших омепразол, выше доля нормацидности по сравнению с фамотидином (22,7% и 8,9% соответственно, χ2=7,29 при р<0,01) и по сравнению с пирензепином (22,7% и 3.5% соответственно, χ2=15,46 при р<0,0005). В то же время на фоне приема омепразола значительно ниже, чем у фамотидина (44% и 58% соответственно, ч2=3,92 при р<0,05) и у пирензепина (44% и 72% соответственно, χ2=16,09 при р<0,0005) процент времени с рН>2. Эти же различия прослеживаются и в показателях времени, когда рН>4. У омепразола они составляют 38%, тогда как на фоне действия фамотидина – 50% (χ2=2,92 при р<0,1), на фоне действия пирензепина – 56% (ч2=6,5 при р<0,05)

В период с 20 до 0 часов на фоне омепразола величины рН>4 отмечаются намного реже, чем на фоне фамотидина (24,3% и 39% соответственно, χ2=5,21 при р<0,05) и на фоне пирензепина (24,3% и 60,5% соответственно, χ2=28,01 при р<0,0001). Действие фамотидина в этот период также уступает пирензепину (39% и 60,5% соответственно, χ2=9,68 при р<0,005). В период с 0 до 4 часов величины рН>4 наиболее короткое время регистрируются на фоне действия омепразола по сравнению с пирензепином (12,4% и 41% соответственно, χ2=21,59 при р<0,0001) и по сравнению с фамотидином (12,4% и 56% соответственно, χ2=43,14 при р<0,0001). После 4 часов эти различия выравниваются.

Анализируя показатели эффективности (табл. 9.4), следует отметить, что наибольший период действия у больных ЯБДПК отмечается у пирензепина, а наименьший процент времени с рН>4 – у омепразола. По остальным показателям эффективности препараты мало различаются.

Таблица 9.4. Средние значения показателей реакции рН на прием препаратов различных механизмов действия у детей с ЯБДПК

Латентный период препаратов составляет от 2,7 до 4 часов. Период действия фамотидина – 7 часов, тогда как максимальное действие пирензепина и омепразола не превышает в среднем 5 часов. Площадь и индекс ощелачивания различаются недостоверно, позволяя говорить о сопоставимой эффективности этих препаратов.

Таким образом, антисекреторные средства всех трех основных групп являются высокоэффективными в отношении их влияния на внутрижелудочный рН. У всех препаратов, примерно в равной степени, выражено влияние на рН в ночное время, что доказывается сопоставлением общепринятых фармакокинетических показателей.

Следует отметить, что омепразол несколько выделяется среди препаратов, т.к. оказывает максимальное действие при стандартной схеме его назначения в период с 4 до 8 ч, в отличие от Н2-блокаторов и М1-холинолитиков, эффективно действующих в наиболее важный с точки зрения подавления желудочной секреции период – с 0 до 4 ч.

Хотелось бы отметить, что, используя современную рН-метрическую аппаратуру и специально разработанные алгоритмы, можно проводить глубокие исследования особенностей действия различных антацидных и антисекреторных препаратов, сравнивать их между собой и, на основе полученных данных, определить место каждого препарата в лечении кислотозависимых состояний как у взрослых, так и у детей.

9.2. Резистентность к антисекреторным препаратам

При изучении действия как блокаторов Н2-рецепторов гистамина, так и омепразола встречаются случаи (1–5% по данным различных авторов), когда прием одного из этих препаратов не оказывает влияния на показатели суточной рН-метрии, т.е. имеется полная резистентность к данному препарату. У этих больных при мониторировании рН желудка не наблюдалось существенного изменения уровня интрагастральной кислотности. При проведении исследований (А.В. Куриков, А.А. Лакшин, 2000) выявлялись случаи резистентности только к какой либо одной группе препаратов: блокаторам Н2-рецепторов гистамина 2-го (ранитидин) или 3-го поколения (фамотидин), или ингибиторам протонной помпы (омепразол). В случаях выявления резистентности рекомендуется назначать антисекреторный препарат из другой группы, так как увеличение дозы в этих случаях, как правило, безрезультатно.

Наличие больных, у которых назначение наиболее сильных блокаторов желудочной секреции не приводит к желаемому результату, подтверждает постулат об отсутствии в медицинской практике препарата, обладающего абсолютной эффективностью. Исследование желудочной секреции с помощью суточной рН-метрии продолжает оставаться наиболее информативным методом оценки действия антисекреторных препаратов. Наиболее рациональной для проведения динамического наблюдения в процессе лечения кислотозависимых заболеваний является схема, при которой суточная рН-метрия проводится в 1-й и на 5–7 дни терапии (Е.Л. Никонов, 2004)

Рассматривая причины и способы преодоления резистентности к ИПП, следует представлять основные задачи, стоящие перед гастроэнтерологом при лечении ГЭРБ:

– купирование симптомов;

– улучшение качества жизни больного;

– лечение рефлюкс-эзофагита;

– профилактика или устранение осложнений.

Следовательно, неэффективность того или иного метода лечения определяется невозможностью выполнения одной или нескольких перечисленных задач.

Переходя к причинам возникновения резистентности к ИПП, необходимо уточнить, о каких дозах и сроках применения препаратов идет речь. Оптимальная схема применения ИПП предусматривает их назначение дважды в сутки. Для наиболее хорошо исследованных препаратов, используемых для лечения ГЭРБ – омепразола и ланзопразола, разовая доза составляет соответственно 20 и 30 мг/сут, то есть 1 таблетка (стандартная доза). Результаты всех исследований свидетельствуют о том, что 8-недельный курс существенно более эффективен для лечения рефлюкс-эзофагита по сравнению с 4-недельным.

Указанная стандартная терапия оказывается неэффективной у 5–10% пациентов. С учетом широкого распространения ГЭРБ к этой частоте следует относиться серьезно.

Ответ на применение ИПП отличается значительной вариабельностью и зависит от влияния ряда факторов. Среди них наибольшее значение имеют следующие:

– различная системная биодоступность;

– подавление только активно секретирующих протонных помп;

– наличие H. pylori-ассоциированного гастрита;

– различная интенсивность микросомального окисления в печени;

– гиперсекреторный статус;

– “омепразоловая резистентность”;

– дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР).

Различия в биодоступности препаратов продемонстрованы в табл. 9.5 на примере омепразола и ланзопразола.

Приведенные в табл. 9.5 особенности фармакокинетики представителей группы ИПП следует учитывать при анализе причин неэффективности терапии, меняя режим приема или заменяя один препарат другим.

Таблица 9.5. Различия биодоступности омепразола и ланзопразола

Гиперсекреторный статус в классическом варианте обусловлен синдромом Золлингера–Эллисона. О возможном наличии гастринпродуцирующей опухоли, безусловно, необходимо помнить, хотя эта ситуация достаточно редкая.

Значительно чаще наблюдается ночной кислотный рефлюкс, который представляет большую опасность возможного развития ГЭРБ вследствие снижения пищеводного клиренса и уменьшения нейтрализации кислоты слюной во время сна. Данный синдром диагностируется на основании результатов суточной желудочной рН-метрии. Несмотря на прием стандартной дозы ИПП, при ночном рефлюксе рН опускается ниже 4 на протяжении более часа в течение ночи. При этом в слизистой оболочке желудка выявляется повышенная концентрация гистамина, который, очевидно, приводит к дополнительной активации функции протонных насосов.

Наиболее широкое использование из ИПП именно омепразола определило появление в современной гастроэнтерологии термина “омепразоловая резистентность”. Под резистентностью к омепразолу понимают случаи, когда рН в теле желудка ниже 4 на протяжении более 12 ч при суточном рН-мониторировании на фоне двукратного приема стандартной дозы препарата.

Необходимо отметить, что резистентность к какому-либо представителю ИПП – очень редкое явление, и предположение о ее наличии должно подтверждаться исключением других, более распространенных причин неэффективности. Выделяют резистентность абсолютную и относительную. Об абсолютной резистентности можно говорить, когда варьирование ни дозированием, ни режимом приема препарата не приводит к достижению антисекреторного эффекта.

Причины развития омепразоловой резистентности до настоящего времени не известны. Предполагается аномальное строение у отдельных лиц протонного насоса, не позволяющее связывать молекулы омепразола (Hattlebak, 1999).

Особое внимание хотелось бы уделить значимости такого фактора, как ДГЭР. Нередко для определения заброса дуоденально-жедудочного содержимого в пищевод используется термин “щелочной рефлюкс”, что нельзя признать корректным. Естественно предположить, что у больных с сохраненной секрецией соляной кислоты щелочной дуоденальный сок будет смешиваться с кислотой. Это приведет к его нейтрализации. В то же время термин “желчный рефлюкс” практически полноправно может использоваться в качестве синонима ДГЭР. “Чистый” желчный рефлюкс наблюдается при полном отсутствии желудочной секреции, в классическом варианте – после тотальной гастрэктомии (впервые это описано Helsingen в 1959 г.).

В качестве химических веществ, повреждающих слизистую оболочку пищевода при ДГЭР, могут быть нормальные компоненты дуоденального содержимого: лизолецитин, образующийся вследствие гидролиза лецитина фосфолипазой А, желчные кислоты, а также панкреатический фермент трипсин. Воздействие перечисленных веществ может приводить к развитию эзофагита, пищевода Баррета и даже аденокарциномы пищевода, что имеет экспериментальное и клиническое подтверждение.

Для диагностики ДГЭР мало подходят такие распространенные методы, как эзофагоскопия и пищеводная рН-метрия. Первая только фиксирует наличие желчи в пищеводе, не давая информации о времени ее экспозиции, а вторая нередко дает ложноотрицательные результаты вследствие взаимно нейтрализующего действия желчи и соляной кислоты.

Диагностическим методом выбора служит недавно предложенный метод суточного пищеводного мониторирования билирубина с помощью волоконно-оптического спектрофотометра “Bilitec 2000”. Патологическим желчным рефлюксом считается присутствие билирубина в пищеводе на протяжении не менее 0,14% от общего времени регистрации (Vaezi, Richter, 1999).

Другие причины неэффективности ИПП при ГЭРБ включают:

– действие ятрогенных отягчающих факторов;

– неправильную трактовку симптоматики – сохранение симптомов, не имеющих отношения к рефлюксу;

– наличие клиники или эндоскопической картины, обусловленной развитием метаплазии или раннего рака пищевода;

– формирование пептической стриктуры;

– выраженные нарушения моторики пищевода.

При рассмотрении влияния ятрогенных факторов необходимо помнить, что лекарственные препараты могут стать причиной снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера (теофиллин, нитраты, блокаторы кальциевых каналов) и непосредственно повреждать слизистую оболочку пищевода (нестероидные противовоспалительные средства, хинидин, доксициклин).

Диагностическая программа у больных с резистентностью к ИПП предусматривает следующие исследования:

– эзофагогастродуоденоскопию;

– 24-часовую внутрипищеводную и внутрижелудочную рН-метрию (без антисекреторных препаратов и на фоне приема стандартной дозы ИПП);

– эзофаготонокимографию;

– при клиническом предположении о ДГЭР – суточное мониторирование пищеводного билирубина.

Если исключены основные причины неэффективности ИПП, в первую очередь требующие радикальной смены курса лечения, такие, как рак пищевода или пептическая стриктура, следует провести ревизию режима применения препаратов, а при необходимости – его коррекцию.

Обязательно назначение препарата – двукратно в течение суток с интервалом 12 ч, то есть перед завтраком и ужином. При соблюдении всех указанных условий требуется наблюдение больного в течение 8–12 нед.

Как уже отмечалось, важнейшим звеном диагностической программы у рассматриваемой категории больных является суточная рН-метрия. Соответственно подходы к оптимизации терапии во многом зависят от ее результатов.

Если, несмотря на прием адекватной дозы ИПП, рН остается низким на протяжении суток, первым шагом должно быть увеличение дозы препарата. В том случае, когда желаемый эффект достигнут, можно сделать вывод о наличии у больного (при использовании омепразола) относительной “омепразоловой резистентности”. Если же повышение дозы не ведет к успеху, то имеются основания думать об абсолютной резистентности, служащей показанием к смене препарата.

Хотелось бы еще раз напомнить, что речь идет о полностью обследованном больном при исключении других причин неэффективности лечения.

При ночном выбросе кислоты общепринятой является точка зрения о целесообразности добавления к терапии ночной дозы Н2-блокатора (ранитидин – 150–300 мг). Это, вероятно, единственная ситуация, когда совместное применение ИПП и Н2-блокаторов имеет смысл.

Хотя в ряде случаев ИПП дают эффект при ДГЭР, по-видимому, вследствие подавления рефлюкса за счет уменьшения объема желудочной секреции, патогенетически наиболее оправдано назначение прокинетиков, причем в достаточно больших дозах (Мотилиум – 80 мг/сут).

В редких случаях наблюдается непереносимость ИПП вследствие развития аллергических или псевдоаллергических реакций. Эффективное подавление секреции возможно и при применении только Н2-блокаторов. Правда, в дозах, существенно превышающих стандартные (в случае ранитидина – до 1200 мг/сут).

Если же все попытки модификации терапии больных ГЭРБ не увенчались успехом, а также при развитии терапевтически инкурабельных осложнений, следует ставить вопрос о необходимости хирургического вмешательства. При этом следует признать целесообразной концепцию американского гастроэнтеролога (Hattlebak, 1999), которая предусматривает контакт “избранных”, то есть тщательно отобранных пациентов, с “избранными”, то есть высокоспециализированными хирургами.

9.3. Подбор индивидуальной медикаментозной терапии при различных заболеваниях

Основной задачей антисекреторной терапии язвенной болезни в период ее рецидива является создание наиболее длительного периода значений интрагастральной рН выше 3,0. Установлено, что в течение суток этот период должен составлять не менее 18 часов.

Синтез соляной кислоты имеет свой суточный ритм. Считается, что наиболее интенсивное кислотообразование у больных язвенной болезнью происходит в ночное время суток. Отсюда следует, что в период рецидива заболевания антисекреторные препараты следует назначать в несколько приемов, причем в вечернее время в большей дозе. При формировании рубца на месте язвенного дефекта следует переходить на “поддерживающие” дозы антисекреторного препарата, которые применяются в течение выбранного лечащим врачом периода времени. В этом случае, как правило, прием лекарства осуществляется в вечернее время (около 20 часов) с целью купирования ночной секреции.

Помимо общеустановленного суточного ритма секреции соляной кислоты у каждого больного существует индивидуальный суточный ритм. Только при его оценке можно подобрать именно адекватную для конкретного больного антисекреторную терапию. У больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением в сравнении с неосложненным течением заболевания, имеют место более высокие уровни кислотности и в дневное, и в ночное время суток. Пик гиперсекреции кислоты приходится на период с предвечерних часов и продолжается до начала второй половины ночи. Таким образом, данной категории больных при назначении “поддерживающей” антисекреторной терапии вечернюю дозу препарата следует назначать не в общепринятые 20.00, а в более ранний период времени.

Следующим моментом является выявление буферного действия пищи. Если пища обладает хорошим буферным действием, т.е. создает удовлетворительный период защелачивания, то при формировании рубца и переходе к “поддерживающей” терапии такому больному вполне возможно оставить ночную дозу препарата. Если у пациента отсутствует какой-либо буферный эффект пищи и в течение дня держатся высокие значения кислотности, то у такого больного не следует отменять дневную дозу антисекреторного препарата. В особенности, это касается лиц с осложненным течением заболевания (например, кровотечение) или же больных с часто рецидивирующим течением.

Еще одним из важных моментов является наличие больных, резистентных к тому или иному типу антисекреторных препаратов. Например, имеется ряд больных, первично резистентных к Н2-блокаторам гистамина. Следовательно, при осуществлении терапии без проведения рН-метрического исследования с оценкой антисекреторного эффекта препарата, врач рискует назначить лекарственное средство, которое абсолютно не даст желаемого эффекта у данного пациента.

Особенно адекватной антисекреторной терапии требуют больные с язвенным гастродуоденальным кровотечением, оставленные на консервативной терапии после остановки геморрагии. Это же касается и пациентов в период рецидива язвенной болезни с язвенным гастродуоденальным кровотечением в анамнезе. Данная категория лиц в основной своей массе имеет высокий секреторный фон, и при отсутствии индивидуально подобранной антисекреторной терапии может привести к рецидиву кровотечения.

Из всего вышеизложенного следует, что при индивидуальном подборе противоязвенной терапии встает ряд вопросов, требующих точного ответа:

1. Какой уровень базальной секреции у больного?

2. В какой из периодов суток имеют место наиболее высокие уровни рН, и имеет ли буферный эффект принимаемая пища?

3. Какой из антисекреторных препаратов, и в какой дозе наиболее успешно и длительно, подавляет интрагастральную кислотность?

Подобной терапии требуют и больные с рефлюкс-эзогафитами, хроническими гастродуоденитами, часть больных, перенесших оперативное вмешательство по поводу язвенной болезни, но сохранившие высокие значения интрагастральной кислотности.

Компьютерный прибор “Гастроскан-24” наиболее четко помогает в изучении влияния различных по механизму действия антисекреторных препаратов и позволяет индивидуально подбирать терапию. С помощью компьютерного прибора “Гастроскан-24” А.А. Ильченко и Э.Я. Селезнева (2001) обследовали 50 больных ЯБДПК в стадии обострения, которые в зависимости от получаемых препаратов были разделены на пять групп (табл. 9.6).

Таблица 9.6. Группы больных ЯБДПК в зависимости от принимаемого препарата

При изучении влияния на КФЖ различных ингибиторов основное внимание обращают на латентный период, общую продолжительность действия, максимальное время действия, а также на различия в выраженности антисекреторного эффекта данных препаратов. Результаты проведенного исследования представлены в табл. 9.7.

Таблица 9.7. Влияние на КФЖ различных ингибиторов желудочной секреции

Сравнительные данные по продолжительности латентного периода ранитидина (Ранитидин), омепразола (Лосек, Зероцид) и рабепразола (Париет), представленные в табл. 9.7, показали, что латентный период у Зероцида в дозе 30 мг оказался статистически достоверно более длительным и составил 4 часа (240 мин) по сравнению с Лосеком (3,6 ч), Париетом (2,6 ч) и Ранитидином (2,5 ч).

Полученные результаты необходимо учитывать при назначении препаратов, ингибирующих продукцию соляной кислоты. В связи с этим наиболее оптимальное время приема блокаторов Н+-К+-АТФ-азы, с учетом подавления ночной секреции, следует считать 18.00–19.00. Учитывая более короткий латентный период ранитидина, оптимальное время приема препарата в 20.00–21.00.

Сравнение продолжительности времени действия препаратов, показало, что самой длительной она оказалась у Париета и составила 17,5 ч, а самой короткой у Ранитидина – 8,5 ч.

При сравнении латентного периода, продолжительности времени действия и уровня рН Лосека (омепразола), Гастрозола (омепразола) и Париета (рабепразола), можно отметить, что они были примерно одинаковы. При анализе рН кривых Гастрозола, Лосека, Зероцида и Париета были получены общие закономерности. Так, несмотря на различную продолжительность латентного периода и времени действия препаратов, формы рН-грамм оказались идентичными. Действие испытуемых лекарственных препаратов отражалось на профиле рН-граммы как более или менее продолжительный период с рН ≥ 4. Приблизительно у половины больных во время действия препарата отмечались непродолжительные периоды (10–20 мин) падения рН до базального уровня. Окончание действия лекарственных препаратов характеризовалось таким же быстрым, в течение 5–10 мин, как и начало, падением значений рН до базального уровня.

Таким образом, несмотря на различный механизм действия блокаторов Н2-рецепторов гистамина и блокаторов Н+-К+-АТФ-азы (протонной помпы), начало действия, характер действия и его окончание отражаются на рН-граммах идентичным образом.

Полученные данные являются важными, так как позволяют подобрать адекватную терапию антисекреторными препаратами. С помощью компьютерного прибора “Гастроскан–24” можно выявить рефрактерность к лечению стандартными дозами антисекреторных препаратов, особенно у лиц, получавших до исследования длительную поддерживающую терапию различными блокаторами продукции соляной кислоты.

Механизмы, лежащие в основе индивидуальных колебаний длительности латентного периода, остаются неясными. Однако следует учитывать, что продолжительность латентного периода в определенной степени может зависеть от формы препарата. Так, например, среднее время, в течение которого достигается максимальная концентрация омепразола в плазме крови, составляет около 30 минут, если он принимается в гранулах, и 2–5 часов – при назначении его в энтерорастворимых капсулах.

В.Ф. Приворотский, Н.Е. Луппова с соавт. (2004) провели контроль эффективности применения ингибитора протонной помпы рабепразола. Обследовалось 30 детей в возрасте 7–15 лет с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. 17 детей получали рабепразол в дозе 20 мг 1 раз в день, 13 детей получали рабепразол в дозе 10 мг 1 раз в день. Контроль осуществлялся исследованием внутрижелудочной кислотности на приборах “Гастроскан-5М” и “Гастроскан–24”. рН-метрия проводилась на 7–14 день приема препарата и через 1–3 месяца. Данные о клинической эффективности препаратов представлены в табл. 9.8.

Таблица 9.8. Купирование жалоб на фоне приема рабепразола

Выраженная положительная динамика на первый день терапии на фоне приема рабепразолом обусловлена особенностью его метаболизма.

При проведении суточной рН-метрии оценивались следующие показатели: с 9.00 до 21.00 оценивалась базальная кислотность, буферное действие пищи, наличие ГЭР. В 21.00 больному давался препарат и определялись латентный период и период действия. Критерием резистентности больного к ИПП являлось отсутствие повышения рН в теле желудка выше 4 ед. Получены следующие данные.

Плато на уровне 4 и выше в теле желудка при первом однократном приеме было получено у 4 больных, у остальных было периодическое повышение рН в теле желудка, но стабильного плата получено не было. Латентный период составил в среднем 5 ч. Длительность действия препарата не превышала 5 ч.

Краткосрочная рН-метрия проводилась через 7–14 дней от начала приема препарата и через 2–6 месяцев после окончания приема. При этом оценивалась эффективность препарата. У детей, получавших ИПП в течение 7–14 дней, рН в теле желудка 4 и более было отмечено у 8 чел. У 15 чел. – рН в теле выше 4 поднимался прерывисто. У 10 чел. – рН в теле желудка сохранялся на протяжении суток на уровне до 1,5, у остальных отмечалась нормацидность.

Контроль через 2–6 месяцев выявил отсутствие стойкого эффекта у 16 больных. У 2-х сохранялась рН в теле на уровне 4–6 в течение 2 месяцев. У 18 детей отмечалась нормацидность (рН в теле 1,5–2). Однако жалобы предъявляли только 7 человек.

Таким образом, несмотря на доказанную эффективность ИПП – на купирование клинических симптомов в течение 1–3 дней от начала приема препарата существует индивидуальная чувствительность организма больного к ИПП. Оценить ее можно только при проведении рН-метрии. Проведение суточной рН-метрии позволяет подобрать дозу и препарат в каждом конкретном случае.

В работе В.Д. Пасечникова, В.Т. Ивашкина, С.З Чукова (2002) отмечается особая роль мониторирования рН в желудке и дистальном отделе пищевода при проведении терапии ИПП больных с пищеводом Баррета (ПБ). Дело в том, что у пациентов с пищеводом Баррета отмечено снижение чувствительности слизистой к экспозиции кислоты в просвете, поэтому исчезновение или уменьшение изжоги не может быть надежным индикатором адекватной кислотосупрессии. В связи с этим подбор дозы при проведении кислотосупрессивной терапии должен проводиться с использованием пролонгированной рН-метрии.

Как показывают исследования, отсутствие клинических симптомов ГЭРБ у больных ПБ после назначения ИПП часто не сопровождается нормализацией внутрипищеводного рН. Медикаментозная терапия ИПП чрезвычайно эффективна в отношении купирования симптомов рефлюкса у больных с ПБ. Тем не менее, контролируемые исследования с рН-мониторингом установили, что в некоторых случаях однократной суточной дозы препарата явно недостаточно для полного контроля кислотной экспозиции в пищеводе. Более того, несмотря на повышение дозы ИПП в два или три раза и достижение на этом уровне полного разрешения симптомов ГЭРБ, у части больных ПБ, получавших всю дозу утром однократно, отмечались эпизоды ночного рефлюкса, длящегося более 10% ночного периода времени.

Феномен ночного рефлюкса при полном контроле симптомов отмечен и в других исследованиях с использованием различных ИПП, применявшихся в высоких дозах в течение длительного периода.

Весомым аргументом в пользу рН-мониторинга при назначении ИПП больным ПБ служит выраженная вариабельность кислотосупрессивного ответа, обнаруживаемая при проведении интрагастральной рН-метрии среди больных, получавших одинаковые дозы и режимы назначения ИПП. Исходно различный ответ на назначение ИПП не зависел от его химической структуры, более того не устранялся при повышении дозы и, напротив, отмечался при смене одного ИПП на другой.

Не менее значимым аргументом в пользу мониторирования рН в желудке и пищеводе при проведении терапии ИПП является феномен “ночного кислотного прорыва” (НКП) (“nocturnal gastric acid breakthrough”). В нескольких тщательно проведенных исследованиях с использованием внутригастральной рН-метрии, убедительно доказано, что у 70% больных или здоровых людей при назначении ИПП даже дважды в день продолжается желудочная секреция со снижением рН<4 ночью в период с 22.00 до 06.00, длящаяся как минимум 1 час (рис. 9.2).

Рис. 9.2.Ночной кислотный прорыв на фоне двукратного в сутки приема ИПП при проведении интрагастральной рН-метрии (В.Д. Пасечников с соавт., 2002)

Если ИПП применяются дважды в день, провал рН<4 отмечается через 6–7 часов после приема вечерней дозы. В случае однократного приема ИПП перед завтраком, НКП развивается в вечерние часы, обычно около 23 часов. НКП является классическим эффектом, отмечающимся с эквивалентной частотой при использовании омепразола, ланзопразола, пантопразола и в меньшей степени рабепразола у здоровых лиц и больных с неосложненной ГЭРБ и ПБ.

Клиническое значение этого распространенного интрагастрального феномена заключается в развитии ночного рефлюкса содержимого в пищевод на фоне НКП. Частота гастроэзофагеального рефлюкса во время НКП наблюдается у 5% здоровых людей, у 15% больных с неосложиенной формой ГЭРБ и у половины больных с тяжелыми формами рефлюкс-эзофагита и ПБ. Практически у всех пациентов, имеющих рефлюкс на фоне НКП, отмечаются чрезвычайно низкие показатели тонуса нижнего пищеводного сфинктера и высокая частота низкоамплитудных сокращений дистального отдела пищевода, не обеспечивающих пищеводный клиренс. НКП у части больных зависит от наличия H.pylori инфекции. В нескольких исследованиях с различными ИПП (пантопразолом, рабепразолом, ланзопразолом) показано, что при наличии в желудке этой инфекции частота НКП значительно ниже, чем у H.pylori-негативных больных. Интересно, что H.pylori-статус не влиял на внутригастральный уровень рН, если пациенты принимали не ИПП, а ранитидин. НКП не является проявлением другого, относительно редкого феномена, – резистентности к ИПП за счет индивидуальной вариабельности ответа. Чаще это происходит при использовании неадекватной дозы ИПП, при увеличении дозы наступает полный контроль внутрижелудочной кислотности.

Для преодоления НКП и сопровождающего этот феномен ночного рефлюкса следует оптимизировать антисекреторную терапию, посредством комбинации двукратного в сутки приема ИПП и антагониста Н2-рецептора на ночь с последующим контролем интрагастрального рН. Следует помнить, что одновременное назначение этих препаратов снижает эффективность ИПП. Эффект купирования НКП свойственен только Н2-блокаторам, попытки назначить дополнительную дозу ИПП на ночь не приводят к желаемому эффекту. Так, ранитидин уменьшал ночной период времени с рН<4 до 4 и 5% в дозах 150 и 300 мг соответственно, в то время как назначение на ночь третьей дозы ИПП не привело к подобному эффекту (ночное время с рН<4 сохранялось на уровне 48%). Прием Н2-блокатора на ночь не отменяет обязательного приема вечерней дозы ИПП; следует также не забывать о приеме ИПП за 15–20 минут до еды, поскольку именно такой режим приема обеспечивает максимальный эффект.

Гастроэнтеролог, принимая решение о лечении больных ПБ, имеющих НКП и гастроэзофагеальный рефлюкс, должен ориентироваться именно на показатели интрагастральной и интрапищеводной рН-метрии, поскольку клиническая симптоматика ГЭРБ у этих больных может отсутствовать или быть слабо выраженной.

Таким образом, суточное мониторирование рН в пищеводе и желудке позволяет полностью решить проблему контроля полноты кислотосупрессии и обеспечить максимальное снижение экспозиции кислоты в пищеводе. Такой подход при длительном назначении ИПП позволяет добиться снижения пролиферации и улучшения процессов клеточной дифференцировки у больных с ПБ, а комбинация ИПП с ночной дозой Н2-блокатора, обеспечивающая полный, “тотальный” контроль кислотной продукции при НКП, приводит к частичной регрессии метапластического эпителия и появлению островков плоского эпителия.

9.4. Исследование кислотонейтрализующих свойств антацидных препаратов на интрагастральный уровень рН

Лечебный эффект антацидов при кислотозависимых заболеваниях традиционно связывается с их способностью нейтрализовать соляную кислоту и, следовательно, снижать интрагастральную кислотность.

Опыт применения антацидных препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний насчитывает не одно столетие. На протяжении почти 80 лет антациды были практически незаменимыми средствами при лечении язвенной болезни, особенно ее дуоденальной локализации.

До последнего времени более широкое использование антацидов в качестве основных противоязвенных средств сдерживалось их влиянием только на один фактор язвообразования (кислотность), возможностью побочных эффектов при попытках лечения обострения повышенными дозами.

В ряде исследований продемонстрирована эффективность монотерапии невсасывающимися алюминий-содержащими антацидами, не вызывающими побочных реакций (А.А. Шептулин, 1996). Зарубежные исследователи отмечают, что сроки рубцевания язв при монотерапии Маалоксом вполне сопоставимы с таковыми при применении блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, М-холинолитиков, сукральфата. В среднем частота заживления дуоденальных язв за 4 недели лечения антацидами составляет 73%, что достоверно превышает эффективность плацебо (П.Я. Григорьев, А.В. Яковенко, 1993).

Кроме того, современные антациды уменьшают протеолитическую активность желудочного сока (как посредством адсорбции пепсина, так и за счет повышения рН среды, в результате чего пепсин становится неактивным), связывают лизолецитин и желчные кислоты.

Цитопротективный эффект гидроксида алюминия связан с повышением содержания простагландинов в стенке желудка. Антацидные препараты, содержащие гидроксид алюминия, стимулируют секрецию бикарбонатов и увеличивают выработку желудочной слизи, обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым пролиферацию клеток, развитие сосудистой сети и регенерацию тканей.

Данные о продолжительности действия антацидных препаратов противоречивы. По данным П.Я. Григорьева с соавт. (1993), их прием у больных ЯБДПК снижает внутрижелудочную кислотность не более, чем на 10–15 минут. По сведениям А.С. Белоусова (1975), продолжительность действия Фосфалюгеля составляет от 7 до 30 минут. В другой работе прием гидроокиси магния вызывает немедленное повышение рН до 5, продолжительностью до 40 минут (Passaretti et al., 1992).

В то же время результаты А.Л. Гребенева (1974) у больных рефлюкс-эзофагитом и пептической язвой пищевода, показывают, что введение Фосфалюгеля вызывает быстрое повышение рН и быстрое (в течение 5–10 минут) его снижение, тогда как гидроокись алюминия поддерживает рН за пределами пептической активности в течение 1–1,5 часов. Прием препарата Маалокс вызывал повышение рН до 8–9, эффект препарата сохранялся в течение 1–1,5 часов (А.А. Ильченко с соавт., 1995). Hurlimann et al (1995), по данным 24-часовой рН-метрии, при 4-кратном приеме Маалокса получили следующие результаты: в течение первого часа после приема препарата рН составляла 2,9 (2,5–3,6), в течение второго часа уровень рН снижался до 1,8 (1,6–2,2).

Таким образом, в настоящее время гастроэнтерологи располагают значительным арсеналом лекарственных средств, влияющих на желудочную секрецию, однако вопросы выбора этих препаратов остаются неразработанными. Современные схемы назначения антацидных и антисекреторных средств не предусматривают учета индивидуального характера желудочной секреции, что в одних случаях приводит к назначению недостаточной, а в других избыточной доз препаратов.

9.4.1. Критерии оценки эффективности антацидных препаратов

Исторически, наиболее ранним показателем оценки эффективности следует считать щелочное время – промежуток между двумя колебаниями рН в ответ на введение раствора питьевой соды (А.М. Ногаллер с соавт., 1991, Ю.И. Фишзон-Рысс с соавт., 1967).

За рубежом широко используется один из наиболее важных показателей – AUC (area under the curve) – площадь под рН-метрической кривой (Loser, Burlage et all, 1994), которому в отечественной литературе соответствует показатель площади ощелачивания. Кроме этого, оценивается время наступления ощелачивающего эффекта, максимальный уровень рН (Я.С. Циммерман, Ю.Б. Будник, 1998). В 1986 г. Г.А. Агафоновой с соавт. предложен более чувствительный и достаточно простой показатель – индекс ощелачивания.

Однако до сих пор не выработаны единые стандарты. Так, многие исследователи используют время, при котором рН составляет более 3 за определенные интервалы (Mela, Savarino, 1992; Wyeth, 1995), другие критерием эффективности считают время, при котором рН превышает 5 (Schmittenbecher, 1985). Более подробно эти и другие параметры, используемые для оценке эффективности антацидных препаратов, описаны в разделе 5.4.

С.В. Бельмером с соавт. (2001) был предложен модифицированный метод оценки эффективности антацидных препаратов.

Сущность модификации заключается в следующем. После 30-минутной регистрации базального рН больным с нормацидностью или гиперацидностью дают принять антацидный препарат, после чего в течение 30 мин определяют реакцию секреторного аппарата желудка по следующим критериям:

– адекватная (повышение величин рН до 4 и выше, сохраняющееся в течение 30 мин и более);

– неадекватная (незначительное повышение величин рН – ниже 4 и/или быстрое возвращение к исходным показателям);

– отсутствие реакции.

При отсутствии значимой реакции на 1 дозу препарата в течение 5–10 минут осуществляется повторное назначение антацида. Недостаточная реакция на три дозы препарата расценивается как показание к назначению антисекреторных средств.

Для анализа реакции пациента на антацидный препарат рекомендуется использовать следующие параметры (рис. 9.3):

∆рН – величина, характеризующая увеличение показателя рН от исходного уровня рНисх;

t∆рН – время, за которое происходит увеличение рН от исходного уровня;

t – время ощелачивающего действия препарата;

S1 – площадь достижения ощелачивающего эффекта;

S2 – площадь ощелачивающего действия препарата;

S – общая площадь ощелачивания;

I – индекс ощелачивания.

Для расчета параметров используются формулы:

S1 = ∆рН Ч t∆рН/2

S2 = ∆рН Ч (t – t∆рН)/2

S = S1 + S2

I = S / рНисх.

В качестве адекватных значений этих параметров рекомендуются: ∆рН≥4; t∆рН≤5 мин; t≥30 мин; S1≤10 ед.; S2≥50 ед.; S≥60 ед. (1 единица площади здесь и далее равна произведению рНЧмин, индекс ощелачивания измеряется в мин). Для правильной оценки площади достижения ощелачивающего эффекта предложен коэффициент k=∆рН / t∆рН. При значении k≥0,8 он отражает адекватность значения S1≤ 10 ед (рис. 9.3).

Рис. 9.3. Основные параметры оценки желудочной кислотности (краткосрочная рН-метрия)

Неадекватный эффект обычно связан с недостаточным подъемом рН от исходного уровня, увеличением времени подъема рН и недостаточной продолжительностью действия препарата.

Исследования эффекта влияния на показатели внутрижелудочной кислотности ряда антацидных препаратов (Гастерин-гель, Гелусил, Маалокс, Протаб, Фосфалюгель и др.), принимаемых через 1–2 часа после еды (в межпищеварительный период), показали, что после приема антацидного препарата отмечалось незначительное и кратковременное ощелачивание содержимого желудка (рис. 9.4). Так интрагастральный рН повышался в среднем до 3,5 ед. в течение 9–23 мин (в среднем 15 мин), а в ряде случаев не отмечалось отклонений его от базального уровня. Полученные С.В. Бельмером с соавт. (2001) данные не подтвердили результаты исследований ряда авторов, показавших, что после приема антацидных препаратов интрагастральный уровень кислотности достигал рН = 4,5 и выше и сохранялся в течение 1–3 ч.

Рис. 9.4. Влияние буферного антацидного препарата на интрагастральную кислотность у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (по С.В. Бельмеру с соавт., 2001)

В настоящее время проводится большое число исследований, в которых по данным рН-метрии изучаются особенности ощелачивающего эффекта тех или иных антацидов в целях индивидуализации и повышения эффективности лечения. В частности, сравнительное исследование показало, что при более низком исходном уровне рН время и площадь достижения ощелачивающего эффекта Маалокса выше, чем у Алмагеля, что говорит о постепенном действии Маалокса. Но более высокие показатели общей площади ощелачивания и индекса ощелачивания свидетельствуют о несомненной эффективности Маалокса. На фоне приема Алмагеля ощелачивающий эффект препарата возникает раньше, но он менее продолжительный и, следовательно, менее эффективный. Подобного рода исследования, несомненно, будут продолжены и сослужат неоценимую пользу для выработки и уточнения уже предложенных алгоритмов рационального подбора антацидов. На рис. 9.5 представлен алгоритм индивидуального подбора антацидных препаратов, рекомендуемый С. В. Бельмером с соавт. (2001). Для работы по этому алгоритму наиболее удобен компьютерный ацидогастрометр “Гастроскан-5М”, который позволяет непосредственно в процессе исследования наблюдать отклик внутрижелудочного рН на прием антацидного препарата.

Рис. 9.5. Алгоритм индивидуального подбора антацидного препарата (по С.В. Бельмеру с соавт., 2001)

9.5. Одновременный мониторинг рН верхних отделов ЖКТ и ЭКГ

Известно, что в практике работы врачей-гастроэнтерологов и врачей-кардиологов при наличии болей за грудиной приходится прежде всего дифференцировать боли, ассоциированные с ишемической болезнью сердца (ИБС) от болей, связанных с различными заболеваниями пищевода. Особо трудной и ответственной задачей является проведение своевременной дифференциальной диагностики между гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и острой коронарной патологией у лиц среднего и пожилого возрастов. Это особенно актуально из-за значительной распространенности ИБС и заболеваний пищевода с тенденцией к увеличению частоты возникновения ГЭРБ, отмечаемой в последние годы.

Существенные отличия в прогнозе возникновения и прогрессирования этих заболеваний, обусловленные значительной опасностью для больных при “неожиданном” возникновении (обострении) ИБС (с возможным быстрым летальным исходом) и относительно редкая опасность сравнительно быстрого появления серьезных осложнений, связанных с заболеваниями пищевода, выдвигают на первый план (при обследовании больных) выявление (исключение) ИБС.

Дифференциальная диагностика кардиалгии нередко представляет большие сложности. При проведении дифференциальной диагностики, в частности, при оценке жалоб больных, необходимо помнить, что возможно сочетание инфаркта миокарда с различными болезнями пищевода. Выяснение жалоб больных и анамнеза заболевания (если позволяют условия), аускультация грудной клетки, в том числе и сердца, ЭКГ, определение пульса и артериального давления (АД) дают возможность решить вопрос о дальнейшей тактике ведения больного. Необходимо лишь помнить, что при первой встрече врача с больным к данным быстро собранного анамнеза необходимо относиться критически. Первая оценка жалоб и анамнеза заболевания в “острый” период ухудшения состояния больных часто имеет лишь ориентировочное значение.

Наиболее частая причина появления болей за грудиной, ассоциированных с поражением пищевода, – ГЭРБ. В 45–60% случаев боли в грудной клетке неясного генеза связаны с желудочно-пищеводным рефлюксом. Чувство дискомфорта и боль в прекардиальной области свойственны значительной группе больных ГЭРБ. По данным некоторых авторов (А.И. Воробьев с соавт., 1995), болевой синдром при ГЭРБ занимает второе место после изжоги, и очень часто боли по своему характеру напоминают стенокардию. Они нередко появляются за грудиной с иррадиацией в шею, плечо, спину или локализуются в прекардиальной области. Отдельные авторы (В.А. Кубышкин с соавт., 1999; Lemire, 1997) при ГЭРБ описывают изменения на ЭКГ в виде смещения сегмента ST ниже изоэлектрической линии, инверсии зубца Т и возникновения нарушений ритма сердца (В.Д. Пасечников с соавт., 2003). Другие авторы (Д. Мерта, 1998) считают, что вообще невозможно на основании только клинических признаков дифференцировать стенокардию и болезни пищевода. Выполненное исследование функции нижнего пищеводного сфинктера у больных с нормальными коронарограммами в сравнении с контрольной группой, в которой была диагностирована стенокардия напряжения различных стадий (Porro, 1999), показало, что у 32–38% больных неприятные ощущения за грудиной и в прекардиальной области связаны с ГЭРБ. Напротив, Testoni (1997) полагает, что часто боль за грудиной не является характерным симптомом для ГЭРБ и не отражает степень рефлюкс-эзофагита.

При диагностике ГЭРБ необходимо учитывать жалобы больных, данные анамнеза заболевания и результаты эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая пищевод (при проведении дифференциальной диагностики с ИБС – и данные ЭКГ). В начальной стадии ГЭРБ (“эндоскопически негативная” стадия) слизистая оболочка пищевода, по данным эзофагоскопии, обычно не изменена. По мнению многих исследователей, в подобных случаях суточная pH-метрия дает возможность установить диагноз ГЭРБ и провести дифференциальную диагностику с язвенноподобным и рефлюксоподобным вариантами неязвенной функциональной диспепсии (НФД). Это не совсем верно: у части больных появление изжоги может быть связано с химическими и механическими “раздражителями”, да и данные компьютерной суточной pH-метрии в части случаев не свидетельствуют о наличии ГЭРБ.

Известна гипотеза, согласно которой у больных с болями в грудной клетке неясного генеза тест на снижение секреции соляной кислоты (так называемый омепразоловый тест) позволяет выяснить причину появления болей за грудиной, в частности, установить наличие ГЭРБ. Вместо омепразола при проведении этого теста можно использовать рабепразол или эзомепразол. Суть этого теста в следующем. Один из ингибиторов протонного насоса назначают больным по 20 мг 2 раза в сутки. Исчезновение болей за грудиной и изжоги в течение 5–8 дней (по некоторым данным, в течение 4–8 нед.) свидетельствует о наличии у больного ГЭРБ. Однако этот тест не совсем надежен, в том числе и при проведении дифференциальной диагностики с инфарктом миокарда, прежде всего ввиду своей продолжительности по времени действия.

Как показывает опыт проведенных исследований, для устранения болей и изжоги при лечении больных, страдающих ГЭРБ, или больных с НФД целесообразно использовать антацидные препараты, блокаторы H2-рецепторов гистамина или ингибиторы протонного насоса, для устранения диспепсических расстройств – прокинетики (домперидон, метоклопрамид) и/или ферментные препараты (Панзинорм, Фестал, Креон, Мезим-форте). Применение антацидных препаратов (Алмагель Нео, Гелусил-Лак, Маалокс и др.) в терапевтических дозировках, ранитидина по 150 мг 2 раза в сутки, фамотидина по 20–40 мг 2 раза в сутки или ингибиторов протонного насоса (омепразола, рабепразола, эзомепразола) по 20–40 мг в сутки позволяет более или менее быстро устранить боли за грудиной и/или в эпигастральной области и изжогу. Это в большинстве случаев позволяет исключить инфаркт миокарда и повысить качество жизни больных. Больные с болями неясного генеза в грудной клетке должны находиться под наблюдением врача и периодически обследоваться (в зависимости от состояния) в амбулаторно-поликлинических или в стационарных условиях.

Приведенные данные литературы показывают, с одной стороны, сложность проблемы дифференциальной диагностики кардиалгии, а с другой стороны, недостаточную изученность взаимоотношений ГЭРБ и ишемической болезни сердца.

По данным (И.В. Козлова, С.В. Логинова, 2002) больных с сочетанием ИБС и гастроэзофагеальной рефлюксной патологии длительность и асинхронность процессов реполяризации миокарда существенно выше, чем у больных с изолированно протекающими ишемической болезнью сердца и ГЭРБ. ГЭР у больных с ишемической болезнью сердца и у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью реже, чем пациентов с сочетанием этих заболеваний провоцирует потенциально опасные изменения ЭКГ: депрессию сегмента ST и желудочковую экстрасистолию.

Известны противоречивые интерпретации болей за грудиной, в значительной степени связанные с постановкой вопросов при выяснении жалоб и сбором анамнеза заболевания. С одной стороны, часть больных в силу своего интеллекта, небрежного отношения к своему здоровью, а также возраста не помнят анамнез своего заболевания, да и симптомы болезни, описываемые врачу в виде жалоб, представляют по-разному. Описание болевого приступа некоторыми больными даже с установленным поражением пищевода и отсутствием заболеваний сердца точно имитирует классическое описание стенокардии, включая боли при физической нагрузке. С другой стороны, нередко в силу своего субъективизма, уровня подготовки и врачи интерпретируют жалобы больных не совсем точно.

Если боли за грудиной, нередко с иррадиацией в левую лопатку, не удается быстро устранить такими лекарственными препаратами, как нитроглицерин, антацидные препараты, больного необходимо срочно госпитализировать в стационар. Уточнение жалоб больного и анамнеза заболевания, если позволяют условия, “снятие” ЭКГ, измерение температуры тела, определение лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов (СОЭ), оценка полученных данных чаще всего позволяют предположить инфаркт миокарда. В частности, снижение артериального давления в период появления острых болей за грудиной, не устраняющихся нитроглицерином, повышение температуры тела, увеличение количества лейкоцитов в крови, позднее их уменьшение и повышение СОЭ (так называемый перекрест) – эти показатели в определенной степени, могут свидетельствовать о наличии инфаркта миокарда. Однако при более тщательном обследовании больных с клинически предполагаемым инфарктом миокарда у 1/4 таких больных не удается подтвердить.

Отсутствие каких-либо “свежих” изменений на ЭКГ, свидетельствующих о наличии инфаркта миокарда, все же не исключает вероятность его возникновения. Изменения ЭКГ, свидетельствующие об инфаркте миокарда, могут появиться через 1–2 дня. Последующее наблюдение за больным и динамическое проведение ЭКГ позволит получить дополнительную информацию – установить или исключить (с учетом использования и других методов обследования больных) инфаркт миокарда.

Отсутствие инфаркта миокарда не исключает вероятность наличия других заболеваний сердца. При работе в специализированном кардиологическом стационаре мы неоднократно наблюдали случаи поступления больных с пролапсом митрального клапана с наличием стенокардии. Последующее проведение клинико-лабораторного обследования больных с динамическим наблюдением за ЭКГ позволяло исключить инфаркт миокарда.

Дополнительное проведение эхокардиографии, если позволяют условия, дает возможность уточнить результаты обследования больных, установить или исключить наличие пролапса митрального клапана. Возможно поражение митрального клапана, связанное с ревматическим поражением сердца. При отсутствии убедительных данных, свидетельствующих о наличии (отсутствии) инфаркта миокарда, если позволяют условия, по окончании “острого” периода (исчезновения болей и общего улучшения состояния больных) целесообразно в сомнительных случаях провести и коронарографию, что позволит исключить (заподозрить) другие заболевания сердца.

Известна связь между приемом веществ, сильно “раздражающих” (повреждающих) слизистую оболочку пищевода, появлением болей за грудиной, возникающих при поступлении в пищевод концентрированной кислоты, щелочей, травме грудной клетки и других причин, которые легко установить при выяснении жалоб, анамнеза заболевания и осмотре больного. Однако и в этих случаях (при появлении острых болей за грудиной) проведение ЭКГ и лабораторное обследование больных все же необходимы, т.к. возможно сочетание нескольких заболеваний.

Не ясны все патогенетические механизмы, способствующие появлению болей в грудной клетке, ассоциированные с нарушением моторики пищевода. Предположительно, возможны следующие механизмы появления болей:

1) патологические сокращения стенок пищевода вследствие “раздражения” специфических механорецепторов, располагающихся под слизистой оболочкой пищевода;

2) изменение порога чувствительности пищевода, способствующее изменению давления в пищеводе, растяжение стенок пищевода приводит к ишемии мышц, причина которой – ухудшение кровоснабжения;

3) растяжение стенок пищевода, возникающее при нарушении расслабления его нижнего сфинктера и/или задержке пищевых масс в просвете пищевода.

Можно полагать, что иногда рефлюксы при ГЭРБ служат триггерным механизмом возникновения приступов стенокардии.

При дифференциальной диагностике болей в грудной клетке необходимо учитывать и вероятность появления болей, ассоциированных с язвенной болезнью, заболеваниями желчного пузыря, диффузным эзофагоспазмом пищевода, идиопатической ахалазией кардии (ахалазией кардии), диффузным эзофагоспазмом, расстройством психики. В принципе ахалазия кардии (точнее, расширение просвета пищевода) возможна и при раке кардиального отдела пищевода. Исключение инфаркта миокарда и дальнейшее обследование больных (с анализом жалоб больных и данных анамнеза заболевания, проведение ЭКГ, ультрасонографии, дуоденального зондирования, эзофагогастродуоденоскопии) позволяют выяснить возможную причину болей. Для лечения больных язвенной болезнью (с учетом выраженности клинических проявлений, частоты обострении, состояния кислотообразующей функции желудка, наличия или отсутствия осложнений) в лечении больных можно использовать антацидные препараты (Алмагель Нео, Гелусил-Лак, Маалокс и др.), блокаторы H2-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин), ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол, эзомепразол), висмута дицитрат, сукральфат; при язвенной болезни, ассоциированной с Helicobacter pylori, и антибиотики для проведения антихеликобактерной терапии.

Анализ клинико-эндоскопического обследования больных, включая проведение ультрасонографии желчного пузыря (при отсутствии конкрементов в нем), и дуоденального зондирования, в необходимых случаях эндоскопической панкреатохолангиографии и эндоскопической ультрасонографии позволяет получить дополнительную информацию, оценить состояние желчного пузыря, вне- и внутрипеченочных желчных протоков и принять решение о выборе тактики лечения больных. Выбор тактики лечения больных, страдающих различными заболеваниями желчного пузыря и желчных протоков, зависит от наличия или отсутствия разных патологических изменений (желчно-каменная болезнь, хронический холецистит с наличием в основном воспалительных изменений или паразитарных поражений и т.п.).

При идиопатической ахалазии кардии боли в области грудины могут быть незначительными или более выраженными, иногда внезапно появляются интенсивные боли, однако интенсивность их чаще все же менее выражена (по сравнению с болями, возникающими при инфаркте миокарда), да и боли реже возникают остро. При идиопатической ахалазии кардии обычно отмечается дисфагия и регургитация пищей и слизью. Возможны и другие проявления болезни: иррадиация болей в шею и челюсти, ощущение давления за грудиной, ночной кашель в виде приступов, отрыжка, тошнота, рвота, слюнотечение, неприятный запах изо рта, при прогрессировании болезни – уменьшение массы тела (похудание). Боли за грудиной у больных с идиопатической ахалазией кардии могут быть связаны и с появлением “застойного” эзофагита. Для диагностики идиопатической ахалазии кардии и оценки состояния пищевода, кроме рентгенологического метода, включая и эзофаготонокимографию, и эндоскопических методов исследований, используют манометрию, сцинтиграфию, рН-метрию и “шкалу симптомов”.

Очевидно, что основным условием окончательного подтверждения или исключения ложной стенокардитической боли эзофагеального происхождения является проведение комплекса специальных исследований, направленных на выявление патологии пищевода и коронарной болезни сердца. При этом определяющим следует считать проведение одновременного суточного рН- и холтеровского ЭКГ-мониторирования. На рис. 9.6 представлены результаты указанного исследования, безусловно, подтверждающие ишемическое происхождение болевого синдрома у пациентки. При наличии нескольких достоверных ишемических эпизодов по данным ЭКГ (депрессия сегмента ST более 1 мм и продолжительностью более 1 минуты в период физической активности) данные 24-часовой рН-метрии выявляют физиологическое количество гастроэзофагеальных рефлюксов, никак не связанных по времени с эпизодами ишемии.

Рис. 9.6. Результаты одновременного суточного рН- и холтеровского ЭКГ-мониторирования. Больной Р., 58 лет (по А.П. Погромову, 2002)

При наличии достоверных количественных данных о повышенной ацидификации пищевода можно сопоставить эпизоды рефлюкса с изменениями на ЭКГ с учетом тех или иных воздействий на пациента (прием пищи, лекарств, курение, физическая активность и т.д.). Длительная регистрация величин внутрипищеводного рН увеличивает шанс того, что боль в груди по крайней мере 1 раз совпадет с эпизодом пищеводного заброса. Рекомендуется рассчитывать индекс симптомов (ИС) как отношение числа симптомов, связанных с рефлюксом, к общему числу симптомов. 24 часовая рН-метрия позволяет идентифицировать ГЭР с ложной стенокардической болью у 60–80% пациентов с доказанным пищеводным происхождением торакалгии. Об этом обычно свидетельствует выявление большого числа гастроэзофагеальных рефлюксов при отсутствии ишемических эпизодов на ЭКГ (рис. 9.7).

Рис. 9.7. Результаты одновременного суточного рН- и холтеровского ЭКГ-мониторирования. Больной М., 60 лет (по А.П. Погромову, 2002)

У ряда больных боли за грудиной возникают на фоне рефлюкса, в сочетании с депрессией сегмента ST. При наличии изменений на ЭКГ в ходе исследования устанавливается связь загрудинных болей с ГЭР или диагностически значимой депрессией сегмента SТ. В пользу индуцирующего влияния пищеводных рефлюксов на возникновение коронароспазма и ишемии свидетельствует полное несовпадение по времени ишемических эпизодов на ЭКГ и ГЭР (рис. 9.8).

Рис. 9.8. Результаты одновременного суточного рН- и холтеровского ЭКГ-мониторирования. Больной П., 58 лет (по А.П. Погромову, 2002)

У других больных выявляется связь между ГЭР и появлением нарушений ритма (рис. 9.9). В данном случае у молодого пациента, который обследовался по поводу экстрасистолической аритмии неясного генеза, двойное мониторирование подтверждает наличие частой желудочковой экстрасистолии и отдельных пробежек наджелудочковой тахикардии, одновременно выявляя увеличенное количество гастроэзофагеальных рефлюксов.

Рис. 9.9. Результаты одновременного суточного рН- и холтеровского ЭКГ-мониторирования. Больной К., 23 лет (по А.П. Погромову, 2002)

Приведенные примеры демонстрируют неоценимое диагностическое значение одновременного суточного мониторирования рН пищевода и ЭКГ, позволяющего, с одной стороны, исключать у больных с кардиалгиями ложную стенокардию пищеводного происхождения, а с другой – верифицировать типичные формы ИБС, при которых ишемические изменения не связаны с ГЭР, и атипичные, когда ГЭР провоцирует ишемию или нарушения ритма. Возможность такого взаимовлияния необходимо учитывать при выборе оптимальной антиангинальной фармакотерапии, помня, в частности, о возможности возникновения пищеводного заброса на фоне приема нитратов, антагонистов кальция, сердечных гликозидов.