|
Рецепторы париетальных клеток
С.В. Бельмер, А.А. Коваленко
Важным для правильного понимания процессов желудочной секреции и, следовательно, назначения рациональной терапии является знание механизмов действия и взаимодействия различных видов рецепторов на поверхности основного кислотопродуцирующего элемента слизистой оболочки желудка - париетальной клетки. Секреторная активность париетальной клетки обеспечивается тремя основными эффекторными системами, способными к синергизму:
а) гистамин активирует Н2-рецепторы, связанные с аденилатциклазой,
б) гастрин действует через рецепторы, связанные с фосфолипазой С, расщепляющей фосфатидилинозитол,
в) ацетилхолин, медиатор парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, также действует через активацию инозитольного цикла [6].
Ацетилхолин, связываясь с соответствующими рецепторами, приводит к следующим эффектам: активизация Na, K-АТФазы поддерживает высокий уровень калия в клетке и обеспечивает повышение проницаемости мембран для поступления внутрь клетки кальция, что ведет к повышению концентрации цГМФ со стимуляцией метаболических процессов в целом. Стимуляция АХ-рецепторов париетальных клеток приводит к усилению секреции кислоты, а гастрин-продуцирующих G-клеток и гистамин-продуцирующих Ecl-клеток - соответственно, гастрина и гистамина [2].
И АХ, и гастрин способны активировать белок G, который, в свою очередь, активирует фосфолипазу С. Последняя превращает фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат в инозитол-1,4,5-трифосфат (ИТФ) и диацилглицерол (ДАГ). ИТФ в цитоплазме соединяется с гликозилированным рецепторным белком Р400, кальциевым насосом, повышающим уровень внутриклеточного кальция. Повышение ионизированного кальция в цитоплазме стимулирует специфическую протеинкиназу и повышает уровень цГМФ.
ДАГ прямо стимулирует специфическую протеинкиназу С в присутствии кальция, которая способна гидролизовать белок с М=80 kDa, фиксирующий кальмодулин. Последующий гидролиз ДАГ приводит к высвобождению арахидоновой кислоты, метаболизирующей по липооксигеназному пути с образованием лейкотриенов или циклооксигеназному - с образованием тромбоксана А2 или простагландинов D2, E2, F2, I2. Лейкотриены С4 и С5 потенцируют секрецию кислоты, стимулированную гистамином и карбахолом, по крайней мере, в изолированных париетальных клетках крысы [7].
Активация гистаминовых рецепторов увеличивает поток экзогенного кальция, поступающего в париетальную клетку с прямой стимуляцией секреторного процесса, стимулирует синтез гистамина в гистаминоцитах (повышая активность гистидиндекарбоксилазы [4]), а также их дегрануляцию.
Гистамин стимулирует аденилатциклазу, повышая уровень цАМФ [5] в париетальной клетке, стимулируя тем самым кислую секрецию [1].
Простагландины (ПГ) и простациклины синтезируются париетальными и поверхностными слизь-продуцирующими эпителиальными клетками. Простагландины Е2 в основном продуцируются компонентами собственной пластинки слизистой оболочки: фибробластами, макрофагами и эндотелиальными клетками кровеносных капилляров [3]. Они обладают антисекреторным действием и прямым антагонизмом к Н2-рецепторам, связываясь с ингибирующей субъединицей аденилатциклазы в париетальных клетках, но стимулируют образование цАМФ в гистаминоцитах и G-клетках. В первом случае блокируется кислая секреция, во втором происходит снижение поступления кальция в клетку и блокирование его во внутриклеточных резервуарах с уменьшением выделения гистамина и гастрина. Кроме того, известен цАМФ-зависимый механизм стимуляции простагландинами продукции мукополисахаридов и гликопротеинов эпителиальными клетками слизистой оболочки, что обеспечивает прямой протективный эффект. Важно, что гастрин, АХ и гистамин стимулируют выработку ПГ, формируя тем самым кольцо обратной связи. Соматостатин, продуцируемый D-клетками слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, также взаимодействуют с ингибирующими субъединицами аденилатциклазы, обеспечивая антагонистический эффект. Гормоны семейства секретина (секретин, глюкагон, вазоактивный интестинальный пептид = ВИП, гастрин-ингибирующий пептид = ГИП) являются ингибиторами секреции. Предполагается, что основным механизмом действия секретина является повышение уровня цАМФ в G-клетках, что блокирует поступление в них кальция со снижением выделения гастрина. ВИП, ГИП и глюкагон оказывают влияние на метаболизм в целом, повышая в крови уровень глюкозы и жирных кислот, посредством цАМФ-зависимой стимуляции гликогенолиза и липолиза. Точно механизм действия ГИП пока не установлен.
Различные агенты, подавляющие разрушение цАМФ также оказывают влияние на секреторные процессы париетальной клетки. Таковыми, в частности, являются метилксантины, например, эуфиллин. Подавляя функцию фофсфодиэстеразы, он повышает концентрацию цАМФ в париетальной клетке, стимулируя секрецию.
Изучение взаимодействия различных стимулирующих факторов на париетальную клетку показало следующее.
1. Каждый из основных трех стимуляторов способен к самостоятельному эффекту.
2. Ацетилихолин и гастрин потенцируют действие гистамина. Этот эффект, скорее всего, связан с влиянием обоих медиаторов на поступление кальция.
3. Антихолинергические агенты снижают эффекты гастрина и гистамина.
4. Блокаторы Н2-рецепторов тормозят действие гастрина и ацетилхолина. Таким образом, максимальная секреторная активность париетальной клетки возможна лишь при нормальном функционировании всех стимулирующих рецепторов.
Список литературы
1. Ивашкин В.Т. Метаболическая организация функций желудка. Л., Наука, 1981.
2. Контурек С.И., Квицен Н., Обтулович И., Свирчек И., Копп В., Олекси И. Мускариновый контроль секреции гастрина у больных язвой двенадцатиперстной кишки // Селективная блокада мускариновых рецепторов - новый принцип лечения пептических язв. Материалы симпозиума. Москва, 2 фев. 1983,-М.: -1983. - С.86-91.
3. Chen M.C, Sanders M.J, Amiran D.A, Thomas L.P, Kauffman J., Soll A.H. Prostaglandin E2 production by dispersed canine fundic mucosal cells. Contribution of macrophages and endothelial cells as major sources // J.Clin.Invest.-1989.- vol.84.- P.1536-1549.
4. Code C.F. Reflections on histamine, gastric secretion and the H2-receptor. New Engl.J.Med.- 1977.- vol.296. - N25.- P.1459-1462.
5. Ekblad E.B.M, Machen T.E., Licko V., Rutten M.J. Histamine, cyclic AMP and the secretory responcse of piglet gastric mucosa. In: Gastric ion transport. Ed.by K.J.Obrink, G.Flemstrom. Uppsala. - 1978. - P.69-80.
6. Gespach C., Emami S., Di Giola Y., Chastre E. La secretion acide de l'estomac et les recepteurs H2 de l'histamine // Gastroenterol. Clin.Biol. - 1990. - vol.14. - P.982-994.
7. Schepp W., Kath D., Tatge C., Zimmerhacki B., Schsdziarra V., Glassen M. Leukotrienes C4 and D4 potentiate acid production by isolated rat parietal cells // Gastroenterology. - 1989. - vol.97. - P.1420-1429.
|
