|
Эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Т.Л. Лапина
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - заболевание с развитием характерных симптомов и/или воспалительного поражения дистальной части пищевода вследствие повторяющегося заброса в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого - представляет актуальную проблему современной гастроэнтерологии.
ГЭРБ характеризуется чрезвычайно высокой частотой распространения. В последние годы отмечена тенденция к увеличению ее распространения как в России, так и в США и странах Европы, что позволило назвать ГЭРБ "болезнью XXI века".
Частота ГЭРБ недооценивается. С одной стороны, это связано с тем, что только около 25% больных ГЭРБ обращаются к врачу за консультацией, с другой стороны, - с ошибочной диагностикой. Изжога является основным проявлением ГЭРБ. Поэтому нередко исследователи изучали распространение ГЭРБ на основании оценки частоты изжоги.
В соответствии с итоговым докладом на конференции в Генвале (Бельгия) ГЭРБ скорее всего имеется, если изжога возникает 2 раза и более в неделю. Такая частота возникновения симптомов существенно нарушает качество жизни.
Конференция состоялась в октябре 1997 г., а итоговый доклад опубликован в журнале "Gut" в 1999 г. В работе конференции участвовали 36 экспертов из 16 стран с целью подготовки рекомендаций по диагностике и лечению ГЭРБ, которые бы отвечали уровню медицины, базирующейся на доказательствах. Рекомендации, сформулированные в Генвале, представляют собой советы по ведению больных ГЭРБ, отвечающие требованиям сегодняшнего дня. Они оказали влияние на содержание соответствующих директивных документов и медицинскую практику во многих странах мира.
От 20 до 40% взрослого населения испытывает изжогу, что свидетельствует о чрезвычайно высоком распространении ГЭРБ. Следует отметить, что возможный диагноз ГЭРБ не исключен при частоте изжоги менее 2 раз в неделю. Для того чтобы судить о наличии ГЭРБ, решающим качеством этого симптома является негативное влияние на качество жизни больных.
ГЭРБ является потенциально опасным заболеванием, которое существенно снижает качество жизни. В исследовании Е, Dimenas, например, показано, что у больных с нелеченным рефлюкс-эзофагитом качество жизни ниже, чем у больных с нелеченными дуоденальной язвой, стенокардией, сердечной недостаточностью или гипертензией.
Патогенез ГЭРБ определяется действием многих факторов, в том числе и нарушением моторики пищевода и желудка. Однако, несмотря на мультифакторную природу, ГЭРБ в большей мере является кислотозависимым заболеванием. Следует отметить, что все исследователи признают роль не абсолютных показателей агрессивных компонентов желудочного содержимого, попадающего в пищевод, а время контакта и измененную резистентность к ним слизистой оболочки пищевода.
Так, результаты исследования В. Joelsson и F. Johnsson, в котором участвовали 190 человек, показали, что частота возникновения симптомов ГЭРБ непосредственно зависит от продолжительности времени в течение суток с внутрипищеводным рН меньше 4. Даже у тех больных, у которых изжога и кислая отрыжка возникали эпизодически, внутрипищеводный рН меньше 4 наблюдался примерно в течение 15ч., что отличало их от контрольной группы здоровых.
У большинства больных ГЭРБ подверженность пищевода кислоте и пепсину более выражена, чем в норме. У них внутрипищеводный рН ниже 4 поддерживается дольше, чем обычные 4-6% времени в течение суток. Многие исследователи, в том числе и L. Lundell и соавт., показали что тяжесть эзофагита непосредственно зависит от процента времени с внутрипищеводным рН ниже 4.
Исследования гиперацидных состояний с рН-метрией позволили провести ряд метаанализов степени повышения значений рН и продолжительности этого повышения в качестве прогностического фактора при лечении кислотозависимых заболеваний. Установлена четкая взаимосвязь между значениями интрагастрального и внутрипишеводного рН и заживлением рефлюкс-эзофагита.
Для заживления рефлюкс-эзофагита критическим является рН>4. На основании обобщенных данных был сделан вывод о том, что эрозии пищевода заживают в 80-90% случаев, если удается поддерживать интрагастральный рН выше 4 не менее 22 ч. в течение суток.
Благодаря применению ингибиторов протонной помпы (ИПП) достигнут существенный прогресс в лечении ГЭРБ, в том числе тяжелого течения рефлюкс-эзофагита. Эти препараты являются наиболее мощными ингибиторами желудочной секреции, поэтому повышение и фиксирование рН>4 оказывается достигнутым именно при использовании этого класса препаратов.
Лечение больных ГЭРБ проводится для достижения следующих целей:
- избавить больных от изжоги и других симптомов ГЭРБ и таким образом восстановить качество жизни;
- вылечить рефлюкс-эзофагит;
- предотвратить рецидив болезни;
- предотвратить или вылечить осложнения. Современные средства лечения ГЭРБ включают различные классы лекарственных препаратов: антациды, алгинаты, прокинетики, Н2-блокаторы рецепторов гистамина и ИПП париетальных клеток.
Как правило, лечение любого больного ГЭРБ начинают с рекомендаций по изменению привычек и образа жизни и назначения антацидных препаратов. К сожалению, поданным клинических исследований, антациды мало способствуют исчезновению симптомов рефлюкса и заживлению рефлюкс-эзофагита. Сейчас общепринятой является тактика назначения ИПП в качестве инициального средства при этом заболевании, особенно при эрозивно-язвенном поражении пищевода.
Рассмотрим, что послужило основанием для такого лечебного подхода.
При лечении рефлюкс-эзофагита II-W степени (метаанализ N. Chiba и соавт., 1997) процесс заживления эрозивно-язвенных поражений пищевода был выражен как "процент больных с зажившим эзофагитом за каждую неделю". Оказалось, что этот процент был существенно выше при применении ИПП, чем при использовании антагонистов Н2-рецепторов (H2RA). Особенно эта разница проявилась в ранние сроки лечения: за первые 2 нед. применения ИПП - 32%, H2RA - 15%.
Скорость заживления эрозивно-язвенных поражений пищевода при продолжении терапии снижалась (оставалось меньше больных эзофагитом), но преимущества ИПП сохранялись. Всего в течение 12-недельного курса лечения ингибиторами Н+,К+-АТФазы явления эзофагита исчезли у 84% больных (доверительный интервал для вероятности 95% - 79-88%), при использовании блокаторов Н2-рецепторов гистамина - у 52% (47-57%), сукральфата - у 39% (4-75%), на фоне плацебо - у 28% (19-37%). Эти данные статистически обработаны и приведены на рис. 1.
Рис. 1. Лечение рефлюкс-эзофагита различными классами антисекреторных препаратов (по N. Chiba et al., 1997)
Оказалось, что к концу 2-й недели ИПП привели к заживлению эзофагита у 63,4±6,6% больных. Антагонистам-рецепторов потребовалось 12 нед., чтобы были достигнуты такие же показатели - 60,2±5,9%. Линейная регрессия показала, что ИПП еженедельно способствуют заживлению эзофагита у 11,7% больных (доверительный интервал для вероятности 95% - 10,7-12,6%) в 2 раза активнее, чем антагонисты гистаминовых рецепторов - 5,9% (5,5-6,3%), и в 4 раза активнее, чем плацебо - 2,9% (2,4-3,4%).
В том же метаанализе лечения рефлюкс-эзофагита II-IV степени при вовлечении в исследование жаловались на изжогу практически все больные за исключением 3,8% (доверительный интервал для вероятности 95% - 2,1-5,5%). К окончанию курса терапии изжога исчезла у 77,4± 10,4% на фоне приема ИПП и у 47,6±15,5% - на фоне блокаторов Н2-рецепторов гистамина.
Объективно показано, что ИПП скорее купируют симптомы ГЭРБ и лучше действуют на процесс заживления рефлюкс-эзофагита. Интересно, что известен хороший эффект ИПП, назначенных в качестве второго лечебного курса, после безуспешной 12-недельной терапии рефлюкс-эзофагита стандартными дозами блокаторов Н2-рецепторов гистамина.
При мягком течении ГЭРБ спонтанное улучшение может произойти у значительной части больных. При ГЭРБ с эзофагитом благодаря антисекреторной терапии улучшается самочувствие и заживают эрозивно-язвенные поражения пищевода, однако уже через 6-12 мес. независимо от инициально использованного препарата рецидив заболевания наступает у 36-82% больных при отсутствии поддерживающего лечения. После прекращения антисекреторной терапии симптомы могут возобновиться уже в первые сутки, а эрозии в пищеводе появляются в течение 10-30 дней.
Таким образом, поддерживающая терапия оказывается необходимой для большинства больных ГЭРБ.
Рассмотрим результаты серии клинических испытаний (табл. 1). В качестве критерия эффективности был выбран процент больных без рецидивов заболевания, как правило, при наблюдении в течение 12 мес. Чем активнее удавалось подавить кислотную продукцию, тем лучше были результаты.
Таблица 1. Поддерживающая терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (по N. Chiba, R. H. Hunt, 1999)
| Лекарственный препарат, доза | Число клинических исследований | Число больных | Доверительный интервал для вероятности 95% |
| абс. | % с рецидивом в течение 1 года |
| Лансопразол 30 мг 1 раз в день | 5 | 328 | 18 | 14-22 |
| Омепразол 20 мг 1 раз в день | 6 | 433 | 21 | 18-26 |
| Лансопразол 15 мг 1 раз в день | 4 | 213 | 31 | 24-37 |
| Омепразол 10 мг/сут. | 3 | 323 | 40 | 35-46 |
| Блокаторы Н2-рецепторов гистамина - все дозы | 5 | 301 | 63 | 58-69 |
| Плацебо | 3 | 295 | 72 (6 мес.) | 66-77 |
| Плацебо | 4 | 297 | 82 | 77-86 |
Следует отметить, что даже при использовании высоких доз блокаторов Н2-рецепторов гистамина ИПП оказывались эффективнее. Малые дозы лансопразола (15 мг/сут.) оказались лучше в поддержании ремиссии, чем ранитидин по 300 мг 2 раза в сутки. Малые дозы ИПП или их прерывистый прием, например, только в выходные дни, оказались менее эффективными, чем полная доза этих препаратов. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина превышали плацебо по своему эффекту, однако значительно уступали ИПП.
На конференции в Генвале обсуждались несколько вариантов поддерживающей терапии ГЭРБ. Половина стандартной дозы ИПП признана правильным выбором, так как это лечение оказывается достаточно эффективным и стоит существенно ниже, чем полная доза.
Все ли ИПП одинаково эффективны в лечении ГЭРБ? Как показали сравнительные анализы, омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол по эффективности оказались одинаковыми. Так, метаанализ J. Саго и соавт. (2001) охватил 53 исследования, из которых в 38 изучались эффективность инициальной терапии эзофагита, в 15 - поддерживающей терапии эзофагита.
Общая сравнительная частота заживления эзофагита через 8 нед. лечения ИПП, высчитанная по отношению такового при лечении омепразол ом в дозе 20 мг/сут., была следующей: для лансопразола 30 мг/сут. - 1,02 (доверительный интервал - 0,98-1,06), для пантопразола 40 мг/сут. - 0,98 (0,90-1,07), для рабепразола 20 мг/сут. - 0,93 (0,87-1,00).
При сравнении различных ИПП с ранитидином (в дозе 300 мг/сут.) частота заживления эзофагита была следующей: для лансопразола 30 мг/сут. - 1,62 (доверительный интервал - 1,46-1,76), для пантопразола 40 мг/сут. - 1,6 (1,33-1,96), для рабепразола 20 мг/сут. - 1,36 (1,20-1,54), для омепразола - 1,58 (1,41-1,78).
Авторам удалось сравнить частоту рецидивов при поддерживающей терапии рефлюкс-эзофагита лансопразолом и рабепразолом. Она была одинаковой, что показало равнозначную эффективность препаратов при использовании по этому показанию.
Особый интерес представляет новый ИПП - эзомепразол, который является продуктом особой технологии. Это первый ИПП, созданный как изомер. Как известно, стереоизомеры (вещества, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Для описания пары оптических изомеров (являющихся зеркальными изображениями друг друга) существует общепринятая номенклатура, основывающаяся на расположении химических групп вокруг специального атома в молекуле - так называемого хирального центра. Пары оптических изомеров обозначаются как R (от лат. rectus - прямой, или rota dexterior- правое колесо, по часовой стрелке) и S (sinister - левый, или против часовой стрелки).
Эзомепразол - это S-изомер омепразола, первый и единственный в настоящее время ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие ИПП являются смесью изомеров, или рацематами.
В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Так высоко был оценен их вклад в создание новых технологий разделения оптических изомеров. В обычных условиях возможен синтез только рацематов - смеси оптических изомеров в пропорции 50% и 50%. Задача состояла в разработке асимметричного синтеза, для которого были предложены специальные катализаторы.
Нобелевские лауреаты явились первооткрывателями совершенно нового направления в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разработок в практику и является эзомепразол - моноизомер омепразола.
После перорального приема эзомепразол всасывается в тонкой кишке, попадает в кровоток и транспортируется к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка. Путем диффузии он накапливается в просвете секреторных канальцев. Здесь эзомепразол переходит в активную форму - сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента, что приводит к снижению секреции кислоты в желудок.
Итак, механизм действия эзомепразола такой же, как у омепразола и других ИПП.
Б чем же отличие эзомепразола от других ИПП? Благодаря тому, что эзомепразол представляет собой моноизомер, он обладает преимуществами метаболизма по сравнению с омепразолом и другими ИПП. После всасывания в тонкой кишке любой ИПП попадает в печень, где совершается так называемый метаболизм "первого прохождения".
Рис. 2. Эзомепразол превосходит омепразол по эффективности в заживлении рефлюкс-эзофагита. Представлен процент больных с зажившим эзофагитом, на который группа, получавшая эзомепразол, превосходит группу, получавшую омепразол, по данным P.J. Kahrilas et al. (2000), J. E. Richter et al. (2001). Серые столбики - результаты, полученные за 4 нед. лечения, белые - за 8 нед.
Метаболизм любого ИПП осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола подвергаются изменению двумя изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4, образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Следует отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно. Фермент и субстрат подходят друг другу, как перчатка и кисть руки. В случае S-изомера омепразола это взаимодействие, вероятно, выглядит следующим образом: фермент - правая перчатка, а все руки - метаболизируемый препарат - только левые. В результате соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%).
Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с омепразолом. Другими словами, большая доля (пропорция) каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения". Таким образом повышается количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки желудка.
Каким образом была исследована биодоступность эзомепразола? Графическим отображением биодоступности препарата является площадь под кривой зависимости его концентрации в плазме крови от времени после приема. У здоровых добровольцев в первый день приема эзомепразола в дозе 15 мг площадь под кривой зависимости концентрации была в 1,6 раза больше, чем при приеме омепразола 15 мг 1 раз в сутки, и в 2 раза больше на 7-й день приема.
У больных ГЭРБ площадь под кривой зависимости концентрации на 5-й день приема эзомепразола в дозе 20 мг/сут. была на 80% больше, чем площадь под таковой на фоне омепразола 20 мг. При приеме 40 мг эзомепразола 1 раз в день (эта доза признана стандартной) наблюдалось дальнейшее увеличение изучаемых значений, которые на 5-й день лечения составили 500% по отношению к таковым при приеме 20 мг омепразола (стандартная доза).
Рис. 3. Эзомепразол эффективнее омепразола в заживлении рефлюкс-эзофагита независимо от его степени, установленной в начале терапии: а - результаты за 4 нед.; б - результаты за 8 нед.; А, В, С, D -степени рефлюкс-эзофагита по Лос-Анджелесской классификации, установленные в момент начала лечения (по J. E. Richter et al., 2001).
Доказан более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими ИПП. К Rohss и соавт. сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг) и омепразола (20 мг), пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ и эзомепразола (40 мг) и лансопразола (30 мг), рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. По результатам этого и других сравнительных исследований, омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол вызывают примерно одинаковый антисекреторный эффект. Превосходит их только эзомепразол. В том числе и процент времени с интрагастральным рН>4 достоверно выше оказался улиц, получавших эзомепразол, чем у принимавших другие ИПП.
Более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими представителями своего класса находит свою реализацию в лечении больных ГЭРБ. С эзомепразо-лом проведено несколько исследований ГЭРБ, отвечающих уровню медицины, основанной на доказательствах.
Так, в двух мультицентровых двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) в купировании симптомов и заживлении рефлюкс-эзофагита. Степень рефлюкс-эзоффагита при вовлечении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-анжелесской классификации этой патологии. План исследований был сходным, в одно были включены 2425 больных, в другое - 1304. Эзомепразол оказался-более эффективным, чем омепразол, и в купировании симптомов, и в заживлении эзофагита.
Таким образом, высокий стандарт эффективности омепразола в лечении рефлюкс-эзофагита был впервые превзойден. На рис. 2 представлен терапевтический выигрыш эзомепразола по сравнению с таковым у омепразола - процент больных с зажившим рефлюкс-эзофагитом, превосходящий результаты лечения омепразолом.
Принципиальное значение имеет тот факт, что эзомепразол одинаково эффективен в заживлении эзофагита вне зависимости от его степени, зафиксированной в начале лечебного курса. Тяжелая степень эзофагита (В, С и D по Лос-анжелесской классификации), которая обычно представляет терапевтическую проблему, значительно легче поддавалась терапии эзомеп-разолом. С утяжелением степени эзофагита увеличивался процент терапевтического выигрыша, полученного при применении моноизомера, чем при назначении омепразола (рис. 3).
Недавно опубликованы данные последнего исследования эффективности эзомепразола при рефлюкс-эзофагите в сравнении с эффектом лансопразола (стандартная доза - 30 мг) - EAZEE, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Получены аналогичные результаты: эзомепразол быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ, быстрее и эффективнее заживал рефлюкс-эзофагит. Причем более тяжелая степень эзофагита лучше поддается терапии эзомепразолом (табл. 2).
Таблица 2. Эзомепразол превосходит лансопразол по эффективности в заживлении рефлюкс-эзофагита (по D. Castell et al., 2001)
| Препарат, доза | Результаты заживления эрозивного эзофагита через 8 нед. лечения, % |
| Эзомепразол, 40 мг (р=0,0001) | 92,6. Доверительный интервал для вероятности 95% - 91,5-93,6 |
| Лансопразол, 30 мг | 88,8. Доверительный интервал для вероятности 95% - 87,5-90,0 |
С точки зрения совершенствования тактики поддерживающей терапии принципиальное значение имеют исследования эзомепразола при эндоскопически негативной ГЭРБ в режиме по требованию. Убедительно показано, что этот препарат, принимавшийся больными только в случае необходимости, обеспечивал более комфортный уровень жизни, чем в контрольной группе, получавшей плацебо и имевшей открытый доступ к антацидным препаратам. Установлено, что для адекватного длительного контроля симптоматики эндоскопически негативной ГЭРБ достаточно принимать одну таблетку (20 мг) эзомепразола (половину от его стандартной дозы) один раз в 3 дня и реже.
Таблица 3. Эзомепразол в качестве поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
| Исследование | Число больных в состоянии эндоскопической ремиссии через 6 мес. лечения, % |
| 20 мг эзомепразола | Плацебо |
| N.B. Vakil et al. | 79 | 29 |
| D.A. Johnson et al. | 93 | 29 |
Эзомепразол (в половинной дозе от стандартной) показал свою эффективность в качестве подцерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Результаты двух исследований, имевших сходный дизайн, приведены в табл. 3.
Омепразол, первый ИПП париетальных клеток желудка, и другие представители этого класса лекарственных препаратов сыграли огромную роль в установлении современных стандартов лечения ГЭРБ. Благодаря эзомепразолу как моноизомеру появилась надежда установить новый стандарт в терапии ГЭРБ как в купировании симптомов, так и в заживлении эзофагита и профилактике рецидивов заболевания.
Эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
Т.Л. Лапина.
Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. X. Василенко ММА им. И. М. Сеченова.
Лекарствуенные препараты в гастроэнтерологии. 4 октября 2003 г, с. 62-64.
|
