Лапина Т.Л. Эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Лекарственные препараты в гастроэнтерологии. – 2003. – с. 62–64.

Рис. 1. Лечение рефлюкс-эзофагита различными классами антисекреторных препаратов (по N. Chiba et al., 1997)

Оказалось, что к концу 2-й недели ИПП привели к заживлению эзофагита у 63,4±6,6% больных. Антагонистам-рецепторов потребовалось 12 нед., чтобы были достигнуты такие же показатели - 60,2±5,9%. Линейная регрессия показала, что ИПП еженедельно способствуют заживлению эзофагита у 11,7% больных (доверительный интервал для вероятности 95% - 10,7-12,6%) в 2 раза активнее, чем антагонисты гистаминовых рецепторов - 5,9% (5,5-6,3%), и в 4 раза активнее, чем плацебо - 2,9% (2,4-3,4%).

В том же метаанализе лечения рефлюкс-эзофагита II-IV степени при вовлечении в исследование жаловались на изжогу практически все больные за исключением 3,8% (доверительный интервал для вероятности 95% - 2,1-5,5%). К окончанию курса терапии изжога исчезла у 77,4± 10,4% на фоне приема ИПП и у 47,6±15,5% - на фоне блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

Объективно показано, что ИПП скорее купируют симптомы ГЭРБ и лучше действуют на процесс заживления рефлюкс-эзофагита. Интересно, что известен хороший эффект ИПП, назначенных в качестве второго лечебного курса, после безуспешной 12-недельной терапии рефлюкс-эзофагита стандартными дозами блокаторов Н2-рецепторов гистамина.

При мягком течении ГЭРБ спонтанное улучшение может произойти у значительной части больных. При ГЭРБ с эзофагитом благодаря антисекреторной терапии улучшается самочувствие и заживают эрозивно-язвенные поражения пищевода, однако уже через 6-12 мес. независимо от инициально использованного препарата рецидив заболевания наступает у 36-82% больных при отсутствии поддерживающего лечения. После прекращения антисекреторной терапии симптомы могут возобновиться уже в первые сутки, а эрозии в пищеводе появляются в течение 10-30 дней.

Таким образом, поддерживающая терапия оказывается необходимой для большинства больных ГЭРБ.

Рассмотрим результаты серии клинических испытаний (табл. 1). В качестве критерия эффективности был выбран процент больных без рецидивов заболевания, как правило, при наблюдении в течение 12 мес. Чем активнее удавалось подавить кислотную продукцию, тем лучше были результаты.

 Следует отметить, что даже при использовании высоких доз блокаторов Н2-рецепторов гистамина ИПП оказывались эффективнее. Малые дозы лансопразола (15 мг/сут.) оказались лучше в поддержании ремиссии, чем ранитидин по 300 мг 2 раза в сутки. Малые дозы ИПП или их прерывистый прием, например, только в выходные дни, оказались менее эффективными, чем полная доза этих препаратов. Блокаторы Н2-рецепторов гистамина превышали плацебо по своему эффекту, однако значительно уступали ИПП.

На конференции в Генвале обсуждались несколько вариантов поддерживающей терапии ГЭРБ. Половина стандартной дозы ИПП признана правильным выбором, так как это лечение оказывается достаточно эффективным и стоит существенно ниже, чем полная доза.

Все ли ИПП одинаково эффективны в лечении ГЭРБ? Как показали сравнительные анализы, омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол по эффективности оказались одинаковыми. Так, метаанализ J. Саго и соавт. (2001) охватил 53 исследования, из которых в 38 изучались эффективность инициальной терапии эзофагита, в 15 - поддерживающей терапии эзофагита.

Общая сравнительная частота заживления эзофагита через 8 нед. лечения ИПП, высчитанная по отношению такового при лечении омепразол ом в дозе 20 мг/сут., была следующей: для лансопразола 30 мг/сут. - 1,02 (доверительный интервал - 0,98-1,06), для пантопразола 40 мг/сут. - 0,98 (0,90-1,07), для рабепразола 20 мг/сут. - 0,93 (0,87-1,00).

При сравнении различных ИПП с ранитидином (в дозе 300 мг/сут.) частота заживления эзофагита была следующей: для лансопразола 30 мг/сут. - 1,62 (доверительный интервал - 1,46-1,76), для пантопразола 40 мг/сут. - 1,6 (1,33-1,96), для рабепразола 20 мг/сут. - 1,36 (1,20-1,54), для омепразола - 1,58 (1,41-1,78).

Авторам удалось сравнить частоту рецидивов при поддерживающей терапии рефлюкс-эзофагита лансопразолом и рабепразолом. Она была одинаковой, что показало равнозначную эффективность препаратов при использовании по этому показанию.

Особый интерес представляет новый ИПП - эзомепразол, который является продуктом особой технологии. Это первый ИПП, созданный как изомер. Как известно, стереоизомеры (вещества, молекулы которых имеют одинаковую последовательность химических связей атомов, но различное расположение этих атомов относительно друг друга в пространстве) могут отличаться по биологической активности. Для описания пары оптических изомеров (являющихся зеркальными изображениями друг друга) существует общепринятая номенклатура, основывающаяся на расположении химических групп вокруг специального атома в молекуле - так называемого хирального центра. Пары оптических изомеров обозначаются как R (от лат. rectus - прямой, или rota dexterior- правое колесо, по часовой стрелке) и S (sinister - левый, или против часовой стрелки).

Эзомепразол - это S-изомер омепразола, первый и единственный в настоящее время ИПП, существующий как чистый оптический изомер. Все другие ИПП являются смесью изомеров, или рацематами.

В 2001 г. лауреатами Нобелевской премии по химии стали Вильям Ноулз, Бэрри Шарплесс и Риоджи Нойори. Так высоко был оценен их вклад в создание новых технологий разделения оптических изомеров. В обычных условиях возможен синтез только рацематов - смеси оптических изомеров в пропорции 50% и 50%. Задача состояла в разработке асимметричного синтеза, для которого были предложены специальные катализаторы.

Нобелевские лауреаты явились первооткрывателями совершенно нового направления в науке и технологии, благодаря которому стал возможен синтез молекул с принципиально новыми свойствами. Примером внедрения этих разработок в практику и является эзомепразол - моноизомер омепразола.

После перорального приема эзомепразол всасывается в тонкой кишке, попадает в кровоток и транспортируется к месту действия - париетальной клетке слизистой оболочки желудка. Путем диффузии он накапливается в просвете секреторных канальцев. Здесь эзомепразол переходит в активную форму - сульфенамид, благодаря чему становится возможным связывание с тиоловыми группами цистеина в составе протонной помпы и ингибирование этого фермента, что приводит к снижению секреции кислоты в желудок.

Итак, механизм действия эзомепразола такой же, как у омепразола и других ИПП.

Б чем же отличие эзомепразола от других ИПП? Благодаря тому, что эзомепразол представляет собой моноизомер, он обладает преимуществами метаболизма по сравнению с омепразолом и другими ИПП. После всасывания в тонкой кишке любой ИПП попадает в печень, где совершается так называемый метаболизм "первого прохождения".

Рис. 2. Эзомепразол превосходит омепразол по эффективности в заживлении рефлюкс-эзофагита. Представлен процент больных с зажившим эзофагитом, на который группа, получавшая эзомепразол, превосходит группу, получавшую омепразол, по данным P.J. Kahrilas et al. (2000), J. E. Richter et al. (2001). Серые столбики - результаты, полученные за 4 нед. лечения, белые - за 8 нед.

Метаболизм любого ИПП осуществляется печеночным ферментом цитохромом Р450. И эзомепразол, и R-изомер омепразола подвергаются изменению двумя изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19 и CYP3A4, образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Следует отметить, что взаимодействие фермента и субстрата стереоселективно. Фермент и субстрат подходят друг другу, как перчатка и кисть руки. В случае S-изомера омепразола это взаимодействие, вероятно, выглядит следующим образом: фермент - правая перчатка, а все руки - метаболизируемый препарат - только левые. В результате соотношение метаболизируемого CYP2C19 эзомепразола существенно ниже (73%), чем R-изомера (98%).

Клиренс эзомепразола ниже, чем омепразола и R-изомера. Следствием этого является повышение биодоступности эзомепразола по сравнению с омепразолом. Другими словами, большая доля (пропорция) каждой дозы эзомепразола остается в кровотоке после метаболизма "первого прохождения". Таким образом повышается количество препарата для ингибирования протонной помпы париетальной клетки желудка.

Каким образом была исследована биодоступность эзомепразола? Графическим отображением биодоступности препарата является площадь под кривой зависимости его концентрации в плазме крови от времени после приема. У здоровых добровольцев в первый день приема эзомепразола в дозе 15 мг площадь под кривой зависимости концентрации была в 1,6 раза больше, чем при приеме омепразола 15 мг 1 раз в сутки, и в 2 раза больше на 7-й день приема.

У больных ГЭРБ площадь под кривой зависимости концентрации на 5-й день приема эзомепразола в дозе 20 мг/сут. была на 80% больше, чем площадь под таковой на фоне омепразола 20 мг. При приеме 40 мг эзомепразола 1 раз в день (эта доза признана стандартной) наблюдалось дальнейшее увеличение изучаемых значений, которые на 5-й день лечения составили 500% по отношению к таковым при приеме 20 мг омепразола (стандартная доза).

Рис. 3. Эзомепразол эффективнее омепразола в заживлении рефлюкс-эзофагита независимо от его степени, установленной в начале терапии: а - результаты за 4 нед.; б - результаты за 8 нед.; А, В, С, D -степени рефлюкс-эзофагита по Лос-Анджелесской классификации, установленные в момент начала лечения (по J. E. Richter et al., 2001).

Доказан более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими ИПП. К Rohss и соавт. сравнивали антисекреторный эффект стандартных доз эзомепразола (40 мг) и омепразола (20 мг), пантопразола (40 мг) у больных ГЭРБ и эзомепразола (40 мг) и лансопразола (30 мг), рабепразола (20 мг) у здоровых добровольцев. По результатам этого и других сравнительных исследований, омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол вызывают примерно одинаковый антисекреторный эффект. Превосходит их только эзомепразол. В том числе и процент времени с интрагастральным рН>4 достоверно выше оказался улиц, получавших эзомепразол, чем у принимавших другие ИПП.

Более выраженный антисекреторный эффект эзомепразола по сравнению с другими представителями своего класса находит свою реализацию в лечении больных ГЭРБ. С эзомепразо-лом проведено несколько исследований ГЭРБ, отвечающих уровню медицины, основанной на доказательствах.

Так, в двух мультицентровых двойных слепых исследованиях сравнивали эффективность эзомепразола (в стандартной дозе 40 мг) с омепразолом (в стандартной дозе 20 мг) в купировании симптомов и заживлении рефлюкс-эзофагита. Степень рефлюкс-эзоффагита при вовлечении больных в исследование оценивали в соответствии с критериями Лос-анжелесской классификации этой патологии. План исследований был сходным, в одно были включены 2425 больных, в другое - 1304. Эзомепразол оказался-более эффективным, чем омепразол, и в купировании симптомов, и в заживлении эзофагита.

Таким образом, высокий стандарт эффективности омепразола в лечении рефлюкс-эзофагита был впервые превзойден. На рис. 2 представлен терапевтический выигрыш эзомепразола по сравнению с таковым у омепразола - процент больных с зажившим рефлюкс-эзофагитом, превосходящий результаты лечения омепразолом.

Принципиальное значение имеет тот факт, что эзомепразол одинаково эффективен в заживлении эзофагита вне зависимости от его степени, зафиксированной в начале лечебного курса. Тяжелая степень эзофагита (В, С и D по Лос-анжелесской классификации), которая обычно представляет терапевтическую проблему, значительно легче поддавалась терапии эзомеп-разолом. С утяжелением степени эзофагита увеличивался процент терапевтического выигрыша, полученного при применении моноизомера, чем при назначении омепразола (рис. 3).

Недавно опубликованы данные последнего исследования эффективности эзомепразола при рефлюкс-эзофагите в сравнении с эффектом лансопразола (стандартная доза - 30 мг) - EAZEE, включавшего 5241 больного ГЭРБ с эрозивным эзофагитом. Получены аналогичные результаты: эзомепразол быстрее и эффективнее купировал симптомы ГЭРБ, быстрее и эффективнее заживал рефлюкс-эзофагит. Причем более тяжелая степень эзофагита лучше поддается терапии эзомепразолом (табл. 2).

Таблица 3. Эзомепразол в качестве поддерживающей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

 Эзомепразол (в половинной дозе от стандартной) показал свою эффективность в качестве подцерживающей терапии у больных, успешно прошедших курсовое лечение рефлюкс-эзофагита. Результаты двух исследований, имевших сходный дизайн, приведены в табл. 3.

Омепразол, первый ИПП париетальных клеток желудка, и другие представители этого класса лекарственных препаратов сыграли огромную роль в установлении современных стандартов лечения ГЭРБ. Благодаря эзомепразолу как моноизомеру появилась надежда установить новый стандарт в терапии ГЭРБ как в купировании симптомов, так и в заживлении эзофагита и профилактике рецидивов заболевания.

Эзомепразол - первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер: новые достижения в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Т.Л. Лапина.

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В. X. Василенко ММА им. И. М. Сеченова.

Лекарствуенные препараты в гастроэнтерологии. 4 октября 2003 г, с. 62-64.