|
Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний
Kenneth R. McQuaid, Loren Laine
Обоснование и цели. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) часто применяются для быстрого купирования изжоги. Мы провели систематический обзор эффективности ИПП в первые 1-2 дня лечения.
Методы. Поиск исследований эффективности ИПП при изжоге в первые 1-2 дня лечения проводился в библиографических базах данных. Подсчитывался средневзвешенный размер выборки больных с полным или длительным (в течение 7 дней подряд) отсутствием изжоги. Также был выполнен метаанализ рандомизированных сравнений ИПП. Критериям включения соответствовали 18 исследований. В 1-й день лечения изжога отсутствовала у 31 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 30-32 %), 49 % (95% ДИ 48-50 %), 55 % (95% ДИ 53-56 %) и 21 % (95% ДИ 20-22 %) больных в течение 24 ч, дня, ночи и продолжительного времени соответственно. В 37 % случаев применения ИПП в течение 28 дней изжога уменьшалась в 1-й день. Плацебо было достоверно менее эффективно в течение 24 ч в 1-й день (относительный риск [ОР] 0,41, 95% ДИ 0,29-0,58), а ИПП при однократном приеме были менее эффективны, чем при приеме 2 раза в сутки (ОР 0,82, 95% ДИ 0,74-0,92).
Выводы. Изжога полностью отсутствовала в течение целого дня у 30 % больных после первого приема ИПП и у 9 % - после первого приема плацебо (ОР в 1-й день для плацебо vs ИПП 0,41; 95% ДИ 0,28-0,58). Несмотря на быстрое действие ИПП, у большинства больных в течение первых 2 дней лечения изжога не уменьшалась.
Изжога - распространенная жалоба среди взрослого населения США: 25-44 % лиц испытывают изжогу не реже 1 раза в месяц, а 5-7 % ежедневно. Неоднократно показано, что качество жизни и здоровья снижается пропорционально частоте возникновения изжоги. В отсутствие симптомов других заболеваний при периодически возникающей изжоге рекомендуется прием антацидов или безрецептурных Н2-блокаторов в низких дозах. Большинство специалистов полагают, что возникновение изжоги 2 раза в неделю и более - признак гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), требующей повышенного внимания и интенсивного подавления кислотопродукции с помощью Н2-блокаторов в терапевтических дозах или ИПП.
В большинстве случаев основная цель - уменьшение изжоги и других симптомов ГЭРБ. Доказано, что ИПП эффективнее уменьшают изжогу и способствуют заживлению эрозий при эзофагите, чем Н2-блокаторы, поэтому они рекомендуются в начале лечения эрозивной и неэрозивной ГЭРБ, а также для эмпирического симптоматического лечения неуточненной ГЭРБ.
Несмотря на хорошие результаты применения ИПП при длительном лечении изжоги, для экстренного облегчения симптомов обычно рекомендуются антациды и Н2-блокаторы, так как они быстрее нейтрализуют кислоту и подавляют ее образование. В связи с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики ИПП назначение этих препаратов внутрь 1 раз в сутки не позволяет достичь максимального подавления кислотопродукции в течение 4 дней. Однако при оценке кислотопродукции и рН-метрии у здоровых добровольцев и больных ГЭРБ было показано, что при однократном приеме ИПП секреция кислоты начинает замедляться в течение 1-2 ч, суточная кислотопродукция достоверно снижается, а рН в желудке сохраняется выше 4,0 более половины времени в течение первых 24 ч (см. фармакодинамические свойства в инструкции к препарату). Это дает основания полагать, что ИПП могут уменьшать изжогу в течение первых 24-48 ч лечения.
В нескольких ранее проведенных систематических обзорах оценивалась способность ИПП уменьшать изжогу при ГЭРБ. Однако ни в одном из них не исследовалось уменьшение изжоги в течение первой недели и не изучалась эффективность ИПП в течение первых двух дней лечения. Мы выполнили систематический обзор с целью обобщить, оценить и сравнить эффективность ИПП при купировании изжоги у больных ГЭРБ в течение первых 24-48 ч лечения.
Методы
Поиск
Мы провели систематический обзор медицинской литературы и отобрали те клинические испытания ИПП у больных ГЭРБ, в которых приводились данные о процентном соотношении или общем числе больных, отметивших полное отсутствие изжоги в течение первых 2 дней лечения. Поиск проводился в компьютерных базах данных MEDLINE (1966 г. - июнь 2004 г.) и EMBASE (1980 г. - июнь 2004 г.), а также по библиографическим справкам в ранее опубликованных систематических обзорах. В поиск не включались аннотации и неопубликованные данные фармацевтических компаний и FDA. Поиск в MEDLINE задавался по ключевым словам (бензимидазолы, протонная помпа/антагонисты и блокаторы, омепразол, омепразол/аналоги и производные) или заголовкам (эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол) в сочетании с ключевыми словами (гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, эзофагит, пептический или эзофагит); поиск ограничивался клиническими испытаниями. Поиск в EMBASE задавался по ключевым словам (производные бензимидазолов, ингибиторы протонной помпы, эзомепразол, омепразол, лан-сопразол, пантопразол, рабепразол) в сочетании с терминами (изжога, рефлюкс-эзофагит, гастроэзофагеальный рефлюкс); поиск ограничивался клиническими испытаниями. Заданным критериям соответствовало 388 статей в MEDLINE и 973 статьи в EMBASE. Пригодность статей и аннотаций оценивали независимо два автора.
Отбор исследований
Мы изучали полнотекстовые статьи, посвященные оценке эффективности ИПП (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол) у взрослых с острой изжогой, эрозивным эзофагитом, неэрозивной или симптоматической ГЭРБ. В метаанализ включались те исследования, в которых у больных вначале была выявлена изжога или ГЭРБ, а также приводились сведения об оценке изжоги в течение первых 2 дней лечения. Исследования больных с эрозивным эзофагитом без данных о характере изжоги исключались из метаанализа. Также не рассматривались публикации, посвященные длительной периодической терапии или лечению «по требованию», так как целью нашего обзора было оценить эффективность ИПП для быстрого купирования изжоги при ГЭРБ. Другие критерии исключения: неэффективность антисекреторных средств (Н2-блокаторов или ИПП) в обычных или высоких дозах, а также наличие менее 20 участников в группе. Неконтролируемые исследования заранее не исключались.
В метаанализ включались только исследования, в которых было отмечено процентное соотношение или абсолютное число больных с полным отсутствием изжоги в течение 1-2 дней лечения по данным заранее определенного метода (дневник, беседы по телефону, оценка врачом или самим больным).
Отбор данных и оценка достоверности
Авторы независимо изучали полный текст выбранных статей, оценивали соответствие критериям включения, качество исследований и проводили отбор данных по разработанной форме. Разногласия устраняли путем совместного обсуждения. Качество исследований оценивали по критериям Jadad et al. по шкале от 0 до 5 баллов. Для каждой группы отбирали следующие данные: число больных, структура исследования, тип анализа (протокольный или целевой), параметры терапии (препараты, дозы и продолжительность лечения), критерии включения и исключения, метод оценки симптомов, число больных, исходно страдавших изжогой (всего, в дневные часы, в ночные часы), полное (всего, в дневные часы, в ночные часы) и длительное отсутствие изжоги в 1, 2 и 28-й дни.
Первично оценивали число больных в 1-й день с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч (всего, в дневные часы, в ночные часы), вторично - исчезновение изжоги на 2-й день лечения (всего, в дневные часы, в ночные часы) и длительное прекращение изжоги (отсутствие симптомов на протяжении 24 ч в течение 7 дней подряд). Кроме того, мы рассчитывали долю максимальной эффективности в первые 2 дня лечения: для этого число больных с отсутствием изжоги в 1-й или 2-й день делили на число больных с прекращением изжоги к 28-му дню (при наличии данных). Количество больных, избавившихся от изжоги к 28-му дню лечения, использовалось для оценки максимальной эффективности. Например, если к 28-му дню изжоги не было у 80 % больных, а в 1-й день - у 20 %, доля максимальной эффективности в 1-й день составляла 25 % (0,20/0,80).
Во многих исследованиях уменьшение изжоги было представлено в виде графиков, на которых отражалось процентное соотношение больных с полным или длительным отсутствием изжоги. В этих случаях каждый обозреватель независимо оценивал долю больных с уменьшением изжоги на 1, 2 и 28-й дни, после чего рассчитывалось среднее значение. В большинстве случаев расхождение при оценке графиков не превышало 1 % (в целом 2 %).
Анализ данных
Процентное соотношение больных с полным или длительным отсутствием изжоги в первые 2 дня применения ИПП и плацебо рассчитывали отдельно с помощью средневзвешенного значения для каждой подгруппы. 95% ДИ определяли для каждого полученного значения. Объединенный анализ каждого ИПП, комбинированных ИПП и плацебо проводился отдельно для 1-го и 2-го дня.
Сравнение эффективности ИПП между собой и с плацебо для полного или длительного отсутствия изжоги в 1-й день проводили с помощью метаанализа. Этот метод применялся только для двух исследований и более со сравнимыми параметрами лечения и конечными точками. Относительный риск уменьшения изжоги при монотерапии или комбинации ИПП vs ИПП в сравнении с плацебо рассчитывали с помощью программы True Epistat (Epistat Services, Хендерсон, штат Техас) путем статистического объединения оценок отдельных исследований. Неоднородность оценивали по критерию с n - 1 степенями свободы, где n - число исследований в анализе. Достоверной считали неоднородность при р < 0,1. Относительный риск и 95% ДИ рассчитывали с помощью модели случайных воздействий. Несмотря на сходные группы больных, структуру исследований и методы оценки симптомов, модель случайных воздействий позволяет выполнить более осторожную оценку эффективности лечения с учетом различий между исследованиями, чем модель фиксированных воздействий.
Роль источников финансирования
Ни один из источников финансирования не повлиял на структуру, выполнение, анализ и публикацию данного систематического обзора.
Результаты
В наш обзор было включено 17 оригинальных статей по 18 клиническим испытаниям, соответствовавших критериям включения и исключения, а также предоставлявших достаточно информации для определения числа и доли больных с полным отсутствием изжоги после 1 дня приема ИПП. В этих исследованиях участвовало более 21 тыс. больных ГЭРБ, получавших ИПП. В 9 испытаниях первичной конечной точкой было уменьшение изжоги, однако отсутствие симптомов в течение первых 2 дней первично оценивалось только в 2 исследованиях.
Таблица 1. Характеристика исследований, включенных в систематический обзор
| Автор, год | Вид иссле-
дования | Оценка по шкале Jadad (0-5) | Суточная доза ИПП (n) | Плацебо (n), Н2-блокаторы (n) | Метод оценки симп-
томов | Длитель-
ность отсутствия изжоги |
|
Эрозивный эзофагит
|
| Adachi et al., 2003 | Рандоми-
зированное открытое | 2 | Омепразол 20 мг (30)
Лансопразол 30 мг (25)
Рабепразол 20 мг (30) | - | Дневник | 24 ч |
| Castell et al., 2002 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 4 | Лансопразол 30 мг (2617)
Эзомепразол 40 мг (2624) | - | Дневник | 24 ч |
| Castell et al., 1996 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 2 | Омепразол 20 мг (418)
Лансопразол 15 мг (208)
Лансопразол 30 мг (402) | Плацебо (198) | Дневник | Дневные и ночные часы |
| Holtmann et al., 2002 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 5 | Омепразол 40 мг (116)
Рабепразол 20 мг (118) | - | Дневник | Дневные и ночные часы |
| Howden et al., 2002 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 3 | Лансопразол 30 мг (143)
Эзомепразол 40 мг (141) | - | Дневник | (1) 24 ч
(2) Дневные и ночные часы |
| Kahrilas et al., 2000 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 4 | Омепразол 20 мг (624)
Эзомепразол 20 мг (626)
Эзомепразол 40 мг (621) | - | Дневник | 24 ч
Длительное |
| Richter et al., 2001 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 5 | Омепразол 20 мг (1209)
Эзомепразол 40 мг (1216) | - | Дневник | (1) 24 ч
(2) Длительное |
| Richter et al., 2001 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 3 | Омепразол 20 мг (1746)
Лансопразол 30 мг (1748) | - | Дневник | (1) 24 ч
(2) Длительное |
| Robinson et al., 1993 | Рандоми-
зированное слепое | 2 | Омепразол 20 мг (92) | Ранитидин, метоклопрамид | Дневник | Дневные и ночные часы |
| Robinson et al., 2002 | Неконтро-
лируемое | 0 | Рабепразол 20 мг (2449) | - | Телеф. опрос | Дневные и ночные часы |
| Sontag et al., 1992 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 4 | Омепразол 20 мг (93)
Омепразол 40 мг (91) | Плацебо (46) | Дневник | Дневные и ночные часы |
|
Неэрозивная ГЭРБ
|
Katz et al., 2003
Исследование 1 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 5 | Эзомепразол 20 мг (121)
Эзомепразол 40 мг (123) | Плацебо (124) | Дневник | Длительное |
Katz et al., 2003
Исследование 2 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 5 | Эзомепразол 20 мг (113)
Эзомепразол 40 мг (118) | Плацебо (118) | Дневник | Длительное |
| Miner et al., 2002 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 3 | Рабепразол 10 мг (64)
Рабепразол 20 мг (67) | Плацебо (68) | Дневник | Дневные и ночные часы |
| Richter et al., 1999 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 3 | Лансопразол 15 мг (80)
Лансопразол 30 мг (86) | Плацебо (43) | Дневник | Дневные и ночные часы |
| Richter et al., 2000 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 3 | Омепразол 10 мг (118)
Омепразол 20 мг (118) | Плацебо (123) | Дневник | 24 ч |
| Симптоматическая ГЭРБ |
| Chey et al., 2003 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 5 | Лансопразол 30 мг (1520)
Эзомепразол 40 мг (1514) | - | Телеф. опрос |
(1) Длительное
(2) Дневные и ночные часы
|
| Johnsson et al., 2003 | Рандоми-
зированное двойное слепое | 4 | Эзомепразол по 20 мг 2 раза в день (176)
Эзомепразол 40 мг (171) | Плацебо (92) | Дневник | 24 ч |
Характеристики 18 клинических испытаний, включенных в данный систематический обзор, представлены в табл. 1. Все исследования, кроме одного, были рандомизированными и контролируемыми. В 8 исследованиях была создана контрольная группа участников, получавших плацебо. 15 исследований были двойными слепыми, из них у 14 качество признано хорошим (оценка по шкале Jadad > 3). Результаты одного открытого неконтролируемого испытания (оценка по шкале Jadad 0) учитывались при первоначальном анализе уменьшения изжоги в дневные и ночные часы, однако впоследствии был проведен дополнительный анализ с исключением данного исследования. В 11 исследованиях участвовали больные с эрозивным эзофагитом, в 5 - больные с неэрозивным рефлюкс-эзофагитом, подтвержденным при ЭГДС, в 2 - больные с симптоматической ГЭРБ (без ЭГДС). Проявления изжоги в 1-й и 2-й дни лечения в 16 исследованиях оценивались по индивидуальному дневнику, еще в 2 - по результатам телефонных опросов. Для лечения применяли омепразол в дозе 10-20 мг/сут, эзомепразол 20-40 мг/сут, лансопразол 15-30 мг/сут, рабепразол 10-20 мг/сут. Исследования пантопразола не соответствовали критериям включения. В отличие от Н2-блокаторов, прием антацидов для уменьшения изжоги на фоне терапии ИПП или плацебо не был критерием исключения.
Первично мы оценивали число больных в 1-й день с полным отсутствием изжоги в течение 24 ч, в дневные и ночные часы. Эта информация была представлена в 16 исследованиях: в 7 сообщалось о полном отсутствии изжоги в течение 24 ч, в 8 - об уменьшении изжоги отдельно в дневные и ночные часы без оценки суток целиком; в 1 исследовании была представлена полная информация об изжоге в дневные, ночные часы и в течение 24 ч. В 3 исследованиях не сообщалось о динамике изжоги в 1-й день, но было представлено число больных с длительным уменьшением симптомов. Еще 3 исследования содержали данные о длительном отсутствии изжоги и выраженности симптомов в течение 24 ч. Сведения об отсутствии изжоги в дневные, ночные часы и в течение 24 ч, а также на протяжении длительного периода для всех исследований представлены в табл. 2.
Таблица 2. Эффективность ингибиторов протонной помпы в различных исследований
| Исследование | ИПП | n | Уменьшение изжоги в 1-й день (%) | Уменьшение изжоги во 2-й день (%) | Уменьшение изжоги к 28-му дню (%) |
| Прекращение изжоги в течение 24 ч |
| Adachi et al., 2003 | Омепразол 20 мг
Лансопразол 20 мг
Рабепразол 20 мг | 30
25
30 | 2 (7)
2 (8)
10 (33) | 10 (33)
6 (24)
17 (57) | - |
| Castell et al., 2002 | Лансопразол 30 мг
Эзомепразол 40 мг | 2617
2624 | 667 (25)
695 (26) | 837 (32)
932 (36) | 1793 (69)
1876 (71) |
| Howden et al., 2002 | Лансопразол 30 мг
Эзомепразол 40 мг | 142
139 | 49 (35)
38 (27) | - | - |
| Johnsson et al., 2003 | Эзомепразол20 мг
Эзомепразол 40 мг | 176
171 | 53 (30)
44 (26) | 82 (47)
87 (51) | - |
| Kahrilas et al., 2000 | Омепразол 20 мг
Эзомепразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг | 624
626
621 | 231 (37)
237 (38)
289 (47) | - | - |
| Richter et al., 2001 | Омепразол 20 мг
Эзомепразол 40 мг | 1209
1216 | 387 (32)
550 (45) | - | - |
| Richter et al., 2001 | Омепразол 20 мг
Лансопразол 30 мг | 1746
1748 | 437 (25)
577 (33) | - | - |
| Richter et al., 2001 | Омепразол 10 мг
Омепразол 20 мг | 118
118 | 17 (14)
30 (25) | 25 (21)
45 (38) | 59 (50)
91 (77) |
| Всего | - | 13980 | 4315 (31) | 2041 (35) | 3819 (70) |
| Прекращение изжоги в дневные часы |
| Castell et al., 1996 | Омепразол 20 мг
Лансопразол 15 мг
Лансопразол 30 мг | 418
208
402 | 157 (38)
90 (43)
195 (49) | - | - |
| Chey et al., 2003 | Лансопразол 30 мг
Эзомепразол 40 мг | 1468
1464 | 668 (46)
657 (45) | - | - |
| Holtmann et al., 2002 | Омепразол 40 мг
Рабепразол 20 мг | 116
118 | 53 (46)
56 (47) | 81 (70)
93 (79) | - |
| Howden et al., | Лансопразол 30 мг
Эзомепразол 40 мг | 142
139 | 59 (42)
48 (35) | - | - |
| Miner et al., 2002 | Рабепразол 10 мг
Рабепразол 20 мг | 64
67 | 17 (27)
14 (21) | 20 (31)
22 (33) | - |
| Richter et al., 1999 | Лансопразол 15 мг
Лансопразол 30 мг | 80
86 | 36 (45)
34 (40) | - | - |
| Robinson et al., 1993 | Омепразол 20 мг | 92 | 18 (20) | 22 (24) | - |
| Robinson et al., 2002 | Рабепразол 20 мг | 2449 | 1518 (62) | 1665 (68) | - |
| Sontag et al., 1992 | Омепразол 20 мг
Омепразол 40 мг | 93
91 | 15 (16)
15 (16) | 21 (23)
26 (29) | - |
| Всего | - | 7497 | 3650 (49) | 1950 (63) | - |
| Прекращение изжоги в ночные часы |
| Castell et al., 1996 | Омепразол 20 мг
Лансопразол 15 мг
Лансопразол 30 мг | 418
208
402 | 217 (52)
102 (49)
249 (62) | - | - |
| Chey et al., 2003 | Лансопразол 30 мг
Эзомепразол 40 мг | 1468
1464 | 700 (48)
687 (47) | - | - |
| Holtman et al., 2002 | |
