|
Лансопразол: особенности клинической фармакологии ИПП
Н.В. Захарова
Нарушение секреции соляной кислоты является одной из причин возникновения ряда патологий, объединенных в группу кислотозависимых заболеваний. К их числу относятся не только язвенная болезнь, гастрит, симптоматические язвы, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), неязвенная диспепсия, но и панкреатит. Неотъемлемым компонентом лечения всех перечисленных заболеваний являются антисекреторные препараты.
Физиология секреции соляной кислоты
Секреция соляной кислоты регулируется нервной и гуморальной (эндокринной и паракринной) системами и происходит в обкладочных клетках дна и тела желудка. На базолатеральной мембране этих клеток располагаются рецепторы к ацетилхолину (М-холинорецепторы), гистамину (Н-рецепторы) и гастрину (холецистокининовые ССКв-рецепторы). Основными внутриклеточными посредниками (мессенджерами) являются цАМФ (для гистамина) и ионы Са2+ (для гастрина и ацетилхолина), которые в конечном итоге активируют Н+,K+-АТФазу.
Н+,K+-АТФаза состоит из двух субъединиц белка (большой а и малой b), синтез которых происходит в эндоплазматическом ретикулуме париетальной клетки. Расчетное время полужизни Н+,K+-АТФазы составляет 15-30 ч. Этот фермент способен обеспечить впечатляющий градиент ионов водорода; так, если внутри обкладочной клетки значение рН около 7,3, то в канальцах оно достигает 0,83.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой наиболее эффективный класс антисекреторных препаратов. Всасываясь из тонкого кишечника, они попадают через кровь в париетальные клетки желудка, где накапливаются в кислотной, тубуловезикулярной системах и вызывают длительную и устойчивую приостановку секреции соляной кислоты, инактивируя Н+,K+-АТФазу. По эффективности действия ИПП превосходят гистаминовые Н-блокаторы в подавлении базальной и стимулированной кислотопродукции, скорости купирования болевого синдрома при кислотозависимых заболеваниях, а также по влиянию на скорость заживления повреждений верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время показаны как клинические, так и фармакоэкономические преимущества использования ИПП при первичной и вторичной профилактике эрозивно-язвенных кровотечений. Так, замена ИПП на Н2-блокаторы в схемах эрадикации Н. pylori приводит к достоверному снижению эффективности антибактериальной терапии.
На начало 2008 г. в России зарегистрировано пять представителей класса ИПП: омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.
Химическая структура и свойства ИПП
Ингибиторы Н+,K+-АТФазы (омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол) представляют собой производные а-пиридилметилсульфинилбензимидазола с различающимися заместителями в пиридиновом и бензимидазольном фрагментах.
Первый блокатор протонной помпы - тимопразол - был синтезирован в 1976 г. Однако из-за выраженных побочных эффектов, выявленных на стадии клинической апробации, препарат не был зарегистрирован. Омепразол, синтезированный в 1978 г., первый вошел в клиническую практику и на долгое время стал препаратом № 1 для ингибирования протонной помпы (рис.1), до тех пор пока в 1992 г. специалисты японской фирмы "Такеда" не создали второй, разрешенный к применению ИПП - лансопразол. Лансопразол отличается от омепразола только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах (см. рис. 1).
Эти незначительные отличия в химической структуре, тем не менее, определяют важную фармакодинамическую особенность лансопразола - способность наиболее быстро (по сравнению со всеми известными ИПП) вызывать антисекреторный эффект.
Рис. 1. Химическая структура лансопразола (слева) и омепразола (справа)
Третий из синтезированных ИПП - пантопразол, также отличается от предшественников только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольных кольцах (рис.2). Эти различия в структуре обеспечивают более высокую стабильность пантопразола при значениях рН, близким к нейтральным, что может способствовать увеличению селективности накопления препарата в канальцах париетальных клеток. Наиболее важная особенность пантопразола - возможность его внутривенного введения, что позволяет использовать его при желудочных кровотечениях, когда применение других ИПП не рекомендовано.
Дальнейшее изменение структуры радикалов привело к созданию нового препарата - рабепразола (см. рис. 2). Существенным отличием рабепразола от других ИПП является высокая константа диссоциации рКа - 4,9 (рКа для омепразола составляет 4,13, лансопразола - 4,01, пантопразола - 3,96). Чем выше значение рН, тем более эффективно протонируется препарат и переходит в активную форму.
Омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол являются рацематами, т. е. представляют собой смесь S- и R-оптических изомеров. Оба энантиомера имеют одинаковый фармакологический эффект, но метаболизируются с разной скоростью и поэтому демонстрируют различные фармакокинетические профили. Так, для омепразола, пантопразола и тенатопразола более эффективны левовращающие изомеры, тогда как у лансопразола и рабепразола лучшая фармакокинетика наблюдается для правовращающих изомеров.
Рис. 2. Химическая структура пантопразола (слева) и рабепразола (справа)
Последний, зарегистрированный в России ИПП - эзомепразол, является левовращающим энантиомером омепразола (S-изомер).
Тенатопразол - новый ИПП, пока не зарегистрированный в России. Он не продемонстрировал явных фармакодинамических преимуществ перед своими предшественниками. Отличия касаются лишь фармакокинетики действующего вещества.
Среди новейших препаратов следует выделить правовращающий изомер лансопразола с замедленным высвобождением активного вещества, разработанный корпорацией "ТАП" (США), и пантопразол магния дигидрат с замедленным высвобождением пантопразола, которые проходят последнюю фазу клинического испытания, а также R-энантиомер рабепразола, выпущенный на рынок в сентябре 2007 г.
В настоящий момент продолжаются исследования реверсивных (обратимых) антагонистов протонной помпы CS-526, AZD0865 и др.
Фармакокинетика ИПП - абсорбция, распределение и метаболизм
ИПП быстро абсорбируются из тонкой кишки: максимальная концентрация в плазме достигается уже через 1-3 ч после приема препарата. ИПП существенно различаются по биодоступности. Так, биодоступность омепразола составляет около 30-40 %, что определяется эффектом первого прохождения через печень (пресистемный метаболизм), и после повторных приемов возрастает до 60 96. В отличие от омепразола биодоступность рабепразола не изменяется при повторных дозах и равна 52 %. Биодоступность эзомепразола после однократного приема в дозе 40 мг составляет 64 % и возрастает до 89 % при ежедневном однократном приеме (для дозы 20 мг эти показатели составляют 50 и 68 % соответственно), что объясняется более медленным метаболизмом S-энантиомера. Биодоступность пантопразола не превышает 77 %. Максимальной биодоступностью (до 91 %) обладает лансопразол благодаря своей высокой липофильности.
Все ИПП относятся к предшественникам лекарств (пролекарствам), из которых в последующих реакциях образуются активные соединения, выполняющие ключевое взаимодействие и вызывающие терапевтический эффект. ИПП в нативной форме поступают в канальцы обкладочных клеток, где в кислой среде протекает реакция протонирования по атому азота пиримидинового кольца с последующим образованием активного метаболита - сульфенамида. Сульфенамид вступает в ковалентную связь с SH-группами Н+,K+-АТФазы и необратимо блокирует протонную помпу. Кислотопродукция восстанавливается только после синтеза новых протонных помп.
В крови ИПП на 95-97 % связаны с белками плазмы, что может влиять на биодоступность других лекарственных препаратов, однако негативных последствий, вызванных такими взаимодействиями, для ИПП пока не сообщалось.
Все ИПП окисляются микросомными ферментами печени, в частности изоформами цитохрома Р450 - CYP2C19, который катализирует реакции 5-гидроксилирования пиридинового кольца и 5'-деметилирования в бензимидазольном кольце, и CYP3A4, который катализирует реакцию сульфоксидирования, приводящую к образованию сульфогруппы. Окисленные формы выводятся из организма с мочой и калом. Процентное соотношение экскреции метаболитов почками и печенью составляет 20:80 для лансопразола и пантопразола и 80:20 для менее гидрофобных омепразола, рабепразола и эзомепразола. Помимо указанных реакций рабепразол может метаболизироваться неэнзиматическим путем до тиоэфира рабепразола.
Дозы
Терапевтические дозы ИПП определялись эмпирическим путем (табл. 1).
Лансопразол, рабепразол и пантопразол имеют линейную фармакокинетику, характеризующуюся линейным увеличением концентрации вещества в плазме и площади под фармакокинетической кривой при увеличении дозировки.
Таблица 1. Дозировки ингибиторов протонной помпы
Определяющим критерием эффективности ИПП считается время поддержания значения рН желудочного сока более 4,0. Результаты сравнения фармакодинамической эффективности ИПП различаются и порой носят противоречивый характер. Так, в ходе перекрестного рандомизированного исследования сравнительной эффективности эзомепразола (40 мг) с лансопразолом (30 мг), омепразолом (20 мг), пантопразолом (40 мг) и рабепразолом (20 мг), выполненного с привлечением пациентов с ГЭРБ, эффективнее оказался эзомепразол. Эзомепразол в дозе 40 мг в сутки обеспечивал рН > 4,0 более 40,6-50,3 % времени в течение первых суток наблюдения и 57,7-69,8 % - на 5-е сутки.18 В то же время в сравнительном перекрестном исследовании эффективности эзомепразола и рабепразола, выполненном на 24 здоровых добровольцах, рабепразол обеспечивал рН > 4,0 в течение 47,9 % времени в первые сутки и 62,3 % времени на 5-е сутки ежедневного приема дозы 20 мг.
По результатам комбинированного анализа трех сравнительных перекрестных клинико-фармакологических исследований влияния эзомепразола и рабепразола на 24-часовой показатель внутрижелудочного рН Norris et al. пришли к следующему выводу: рабепразол 10 мг ? эзомепразола 20 мг < рабепразола 20 мг = эзомепразола 40 мг.
В одном из недавних исследований авторы поставили целью провести сравнительную оценку фармакодинамики лансопразола и рабепразола. Открытое многоцентровое перекрестное и рандомизированное исследование осуществляли на базе Университета медицинской школы Юты (США, К.Г. Толман), Медицинского исследовательского центра Хаммерсмита (Великобритания, С. Варрингтон) и Подразделения клинических исследований Чартерхауса (Великобритания, Й. Тойбель).
В исследовании приняло участие 72 здоровых добровольца: 50 мужчин и 22 женщины. Из них 65 волонтеров были европейцами, 6 - негроидной расы и 1 - чернокожий европеец. Каждый участник исследования проходил по четыре 5-дневных курса с 2-недельным перерывом между ними. Порядок получения препарата определялся с помощью рандомизационной компьютерной системы, но таким образом, чтобы каждый участник прошел все 4 курса приема препаратов. В течение всего периода наблюдения все испытуемые получали стандартную пищу, из которой были исключены грейпфрутовый сок, ксантин- и кофеинсодержащие продукты и напитки.
После вечернего воздержания от приема пищи каждому участнику исследования давали внутрь 15 мг лансопразола, 30 мг лансопразола, 10 мг рабепразола или 20 мг рабепразола с 180 мл воды приблизительно за час до завтрака. 24-часовой мониторинг внутрижелудочного значения рН проводили в 1-е (начиная с вечера, предшествующего началу приема препарата) и 5-е сутки (спустя 24 ч после приема последней дозы препарата).
Исследование подтвердило дозозависимый антисекреторный эффект препаратов и выявило преимущества в скорости наступления антисекреторного эффекта лансопразола в дозе 30 мг по сравнению с рабепразолом в дозе 20 мг. Среднее внутрижелудочное значение рН и процент времени с рН > 4,0 были достоверно значительно выше в течение первых 5 ч после приема 30 мг лансопразола по сравнению с 20 мг рабепразола (табл. 2).
Таблица 2. Среднее упорядоченное значение рН за 24 ч и процент времени суток с рН > 4,0 в 1-е и 5-е сутки приема препарата
| - | Базовое значение рН (n=65) | Лансопразол 30 мг (n=65) | Рабепразол 20 мг (n=64) | Лансопразол 15 мг (n=65) | Рабепразол 10 мг (n=64) |
|
Среднесуточное значение рН
|
| День 1 | 2,49 (день 0) | 3,80±0,06 | 3,76±0,06 | 3,13±0,06 | 3,37±0,06 |
| 0-5 ч | 2,63 | 3,61* | 3,01 | 3,00 | 2,83 |
| 11-15 ч | 2,66 | 4,54 | 4,84 | 3,71 | 4,15 |
| 16-24 ч | 2,27 | 3,32 | 3,31 | 2,71 | 3,06 |
| День 5 | - | 4,35±0,05 | 4,46±0,05 | 3,93±0,05 | 4,23±0,05 |
| 0-5 ч | 2,63 | 4,73 | 4,19 | 4,07 | 4,14 |
| 11-15 ч | 2,66 | 4,59 | 5,03 | 4,17 | 4,75 |
| 16-24 ч | 2,27 | 3,92 | 4,15 | 3,66 | 3,89 |
|
Средний процент времени с рН > 4,0
|
| День 1 | 13,63 (день 0) | 44,91±1,34 | 42,48±1,36 | 28,08±1,34 | 33,15±1,36 |
| 0-5 ч | 14,62 | 43,65* | 24,76 | 26,03 | 19,82 |
| День 5 | - | 55,92±1,21 | 58,59±1,21 | 46,67±1,23 | 53,08±1,25 |
| 0-5 ч | 14,62 | 71,61* | 55,20 | 53,79 | 52,83 |
* p < 0,05 против 20 мг рабепразола.
Различие в скорости наступления эффекта отражает фармакокинетические свойства препаратов: время достижения максимальной концентрации (tmax) составило 1,6 ч для 30 мг лансопразола и 4 ч после приема 20 мг рабепразола. Это различие в скорости наступления эффекта теряет клиническое значение при длительном приеме препарата, однако важно для купирования изжоги при использовании режима лечения "по требованию" и при назначении курса эрадикации Н. pylori. В схемы эрадикации необходимо включать ИПП с прогнозируемым быстрым развитием антисекреторного эффекта уже с первых часов лечения (предиктор эффективности рН> 5,0 более 16 ч).
Генотипические особенности метаболизма ИПП
Исследования последних лет убедительно подтвердили важную роль генотипа индивидуума в эффективности использования ИПП при кислотозависимых заболеваниях. Наиболее изучено влияние вариабельности гена одного из основных окислителей ИПП - CYP2C19 (изоформа цитохрома Р450). Подавляющее большинство европейцев по фармакогенетике относятся к типу homEM - "быстрым метаболизаторам", у которых мутация в гене CYP2C19 отсутствует ("дикий" тип *1/*1), либо к типу hetEM - "промежуточным метаболизаторам", у которых мутация наблюдается в одном из аллелей гена CYP2C19 (*1/*Х). Наличие мутации в обоих аллелях (тип РМ, *Х/*Х) обеспечивает более медленный метаболизм ИПП, что подтверждается значительно более эффективным подавлением желудочной секреции у лиц с мутантным гомозиготным типом (РМ) по сравнению с носителями генотипов homEM и hetEM после приема равных доз лансопразола (табл.3).
Еще одним подтверждением являются достоверно более высокие значения частоты достижения эрадикации Н. pylori у пациентов, относящихся к "медленным метаболизаторам", по сравнению с "быстрыми метаболизаторами", даже на фоне резистентности к кларитромицину.
Подобная зависимость эффективности действия препарата от генетического полиморфизма CYP2C19 была показана in vitro и in vivo для всех используемых ИПП.
Несмотря на существование дополнительного неэнзиматического пути метаболизма рабепразола, фармакодинамические показатели препарата также зависят от генотипа "метаболизатора". Так, в исследовании, выполненном на 18 здоровых добровольцах, было показано, что максимальная концентрация рабепразола в плазме после приема внутрь 20 мг препарата улиц с мутацией в обоих аллелях гена ("медленные метаболизаторы") составила 723,4 ± 173,7 нг/мл, у гетерозигот - 338,2 ± 223,7 нг/мл, у гомозигот с быстрым типом метаболизма - всего 201,9 ± 147,1 нг/мл. Достоверные различия в концентрации препарата сопровождались достоверными различиями среднесуточного значения рН желудка: 4,88 ± 0,91,3,97 ± 0,85 и 3, |
