Хеликобактериоз и гастродуоденальная патология у детей
Г.П. Смирнова
По-видимому, Helicobacter pylori (НР) инфицирует человека с глубокой древности – антигены НР обнаружены в содержимом кишечника южно-американских мумий, возраст которых 1 700 лет. Первое официальное выявление Bizzozero в 1883 году спирохетоподобных микроорганизмов в железах и париетальных клетках слизистой оболочки желудка собаки (чуть позднее – в 1893 г. Solomon и у человека) не вызывало никаких ассоциаций с патогенезом заболеваний желудка у человека. Эту находку интерпретировали как заглоченные с пищей и непереваренные бактерии.
Развитие эндоскопической техники и прицельной биопсии позволило Н.Steer уже 1975 г вновь описать обнаруженные им у больного гастритом спиралевидные микроорганизмы, находящиеся в контакте со слизистой оболочкой антрального отдела желудка, однако выделить и культивировать их ему не удалось. Спустя всего год (1976) советский (в то время) ученый Игорь Александрович Морозов сфотографировал названные микроорганизмы в среде биоптата, но, к сожалению, этим и ограничился. Новый этап в изучении этиологии и патогенеза гастрита и язвенной болезни начался - ровно 100 лет спустя после выявления спирохетоподобных микроорганизмов в желудке у собаки - в 1983 году. Австралийские ученые J.Warren и B.Marshall опубликовали результаты своих исследований. Патолог Warren и его молодой (28-ти лет) коллега интернист Berry Marshall сделали свое открытие (1 из достойнейших в 20-м столетии), работая в Западной Австралии в г. Берте, где всего имелась 1 больница.
Изучение, выделение и культивирование извитых микроорганизмов слизистой оболочки желудка антрального отдела показало, что эти бактерии по своим морфологическим и биохимическим характеристикам отличались от всех известных ранее микроорганизмов, в т.ч. и кампилобактеров. Учитывая их сходство с Campylobacter jejuni и локализацию в слизистую оболочку пилорического отдела желудка они были названы Campylobaсter pylori. Дальнейшее исследование жирокислотного и нуклеотидного состава их РНК не позволило отнести бактерию к кампилобактерам, а обосновало необходимость по предложению S.Goodwin (1989 г) Campylobacter pylori переименовать в Helicobacter pylori (НР). Последний термин отражает 2 морфологических признака: in vivo - микроорганизм спиралевидный (helical), in vitro - палочковидный (bacter). Полная последовательность ДНК генома была представлена в октябре 1996 года на международном симпозиуме в Копенгагене американской исследовательской группой Jean-Francois Tomb.
Сегодня существует 5 видов (2 патогенных – НР и Н.hominis, 3 непатогенных), приблизительно 9 эпидемиологически несвязанных штаммов НР. Микробиология. Пилорический хеликобактер представляет собой S-образную спиралевидную грамм (-) микроаэрофильную бактерию, размером 0,5х3,0 мкм с 2-6 жгутиками на 1 из полюсов, что делает ее относительно мобильной. Обнаруживается на поверхности покровного эпителия антрального отдела желудка (т.к. НР адаптирован к рН от 4,0 до 7,0-8,0), где располагается в области межклеточных соединений и шеек желез под слоем желудочной слизи.
Заселяя желудок человека, НР может персистировать годы, десятилетия и даже всю жизнь. Фактором, способствующим инвазии и высокой обсеменённости НР, является дефицит Ig A. Особым признаком НР является насыщенность ее энзимными системами. Уреаза, главный фермент НР, расщепляет мочевину (в т.ч. пищевых продуктов, мочевину из кровяного русла) до аммиака и углекислоты (бикарбоната), что (+) для микроорганизма. Образование в своем микроокружении "облачка" щелочных продуктов предохраняет возбудителя от воздействия кислой среды - буферный эффект аммиака и способствует размножению НР (рН 6,0-8,0). "Обман" секреторного аппарата – стимуляция гастрина, снижение секреции соматостатина и постоянная стимуляция соляной кислоты.
Кроме того, длительное содержание в желудочном соке аммиака нарушает митохондриальное и клеточное дыхание, вызывая некротическое повреждение слизистой оболочки желудка и это один из факторов развития антрального гастрита и гипергастринемии. НР выделяет муциназу, при этом слизь становится менее вязкой, теряет свои защитные свойства, происходит нарушение целостности геля слизи, повышается проницаемость для Н-ионов. НР способен продуцировать и другие, повреждающие ткань, ферменты. Каталаза, препятствующая фагоцитозу бактерий (в т.ч. самого НР), фосфолипаза, поражающая сурфактаноподобный фосфолипидный защитный слой слизистой оболочки; а также – гемолизин (лизис эритроцитов), липаза, протеаза, оксидаза, многочисленные адгезины. И, наконец, важнейшим фактором патогенности считают секретируемые НР цитотоксины белковой природы, ответственные за вакуолизацию, повреждение микроворсин, отек эпителиальных клеток, вплоть до некроза, и увеличенную проницаемость. У части НР-штаммов выделяется определенный цитотоксин с молекулярным весом 128 килодальтон (цитотоксин асоциированного гена А - cag А), обладающий высокой вирулентностью относительно ульцерогенности и канцерогенности.
Другой важной особенностью патогенности НР является его способность блокировать протонные помпы париетальных клеток, в результате чего преходящая гипохлоргидрия способствует другим инфекциям, например гельминтозам. При неблагоприятных условиях НР может трансформироваться в атипичную кокковую форму, т.е. менее уязвимую для антибиотиков, затем вновь в полноценную S-образную форму.
Эпидемиология
Инфекция НР - наиболее распространенная хр. бактериальная инфекция человека и частота обнаружения НР вариабельна внутри и между популяциями населения. В экономически развитых странах этот микроорганизм (в т.ч. и у детей) встречается реже, в то время как в развивающихся странах НР-инфекция встречается чаще и приобретается уже в раннем детстве. В развитых странах 50% популяции людей может быть поражено к возрасту только 60 лет (например, Германия, 1997 – НР-инфицирование около 1% на год жизни: частота инфицированных у 6-7 летних немецких детей - 3-7%, у 18-20 летних - 10-20%), а в развивающихся странах 50% детей в возрасте 5 лет НР - инфицированы. Частота обнаружения микроба у детей в зависимости от страны проживания варьирует от 4,2 (Бельгия) до 96% (Албания), она выше в городской местности - 52,4%, чем в сельской - 38,6%, коррелирует с возрастом. Особый интерес представляют данные НР-инфицированности по России: минимальная частота НР-инфицированности - дети в возрасте 2-3 лет (< 10%), новорожденные (трансплацентарная передача Ig G) и дети 4 лет - 40% (первичное инфицирование).
Частота серопозитивных детей первого года жизни, рожденных от серопозитивных матерей, может достигать 62,5%. Период катаболизма Ig D-антител составляет 6 месяцев. У детей возможна спонтанная элиминация инфекции. Возможно, имеет место антимикробная активность грудного молока, связанная с К-казеином, ингибирующим НР-адгезию к слизистой оболочке желудка человека. И редко у взрослых, когда в течение длительного гастрита развивается атрофия слизистой оболочки с гипо- и ахлоргидрией и условия для НР становятся настолько плохими, что он спонтанно исчезает. Источником инфекции является человек, возможно заражение от кошек, собак (Н. heilmannii).
Жизнеспособные бактерии выделены из содержимого желудка, двенадцатиперстной кишки, а также: пищевода, полости рта, зубного налета, дивертикулов тонкой кишки, прямой кишки и фекалий больных людей и носителей.
Орально-орального путь: передача НР при поцелуях, облизывании сосок, пользовании общими столовыми приборами. Возможно перекрестное инфицирование или наличие общего источника инфекции у НР-позитивных больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и членов их семей. Факторы передачи - вода, где НР сохраняется в течение нескольких суток, и пища. Возможна передача через грязные руки, предметы личной гигиены.
Фекально-оральный путь передачи имеет ограниченное значение. Ятрогенный - доказана возможность переноса НР от одного человека к другому через плохо обработанные инструменты при различных зондовых процедурах, ЭФГДС. Имеет значение высокая генетическая предрасположенность к инфекции и напряженность иммунитета к НР. Контингентами риска НР-инфицированности являются:
1. Находившиеся в контакте с больными раком желудка, лимфомой желудка, язвенной болезнью и гастритом, вызванными НР. Имеет значение продолжительность и массивность контакта.
2. Медицинский персонал гастроэнтерологических клиник (хирурги, эндоскописты, обслуживающий персонал). Например, частота язвенной болезни у врачей-эндоскопистов в 6-8 раз выше, чем в других группах населения.
3. Контингенты закрытых учреждений - специнтернатов, психиатрических стационаров, детских домов.
4. Дети, проживающие в несоответствующих гигиенических условиях: о стране проживания уже сказано (рейтинг качества жизни - Россия, 2001 г. - 55 место) внутри страны - низкий социально-экономический статус слоев населения (американские ученые установили, что НР не определяется в семьях, годовой доход которых превышает 70 тыс $), перенаселенность квартир, скученность, общие кровати у детей или матери с ребенком, плохие санитарно-гигиенические условия, отсутствие достаточного количества горячей воды (у живущих в домах без горячей воды частота НР-инфицированности выше в 3 раза), некипяченая водопроводная вода, низкий уровень образования, прежде всего матери, искусственное вскармливание, неполная семья, отсутствие индивидуальных средств личной гигиены и индивидуальных столовых приборов (или некачественная обработка посуды), дефицит в питании, прежде всего, витамина С (как мощного антиканцерогена), а также витаминов А и Е; овощей, фруктов, пищевых волокон, полиненасыщенных жирных кислот, которые уменьшают адгезию и рост НР; и, наоборот, избыток соли, нарушение моторики и дисбиоз кишечника (важно употребление черники, капусты), перенесенные ОКИ (дизентерия, сальмонеллез, эшерихиоз). Раннее детство - критический период по НР-инфицированию. С возрастом возможность НР-инфицирования уменьшается. Следовательно, отдаление возраста НР-инфицирования.
Итак, в медицине сегодня уже считается признанным: частота НР-инфицированности среди детей с синдромом рецидивирующей абдоминальной боли (RAP) колеблется от 29 до 63,3%. Хроническая инфекция слизистой оболочки желудка, связанная с НР, является причиной гастритов в 50-96% (Архангельск, Куклина Н.А., 77%). Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки является следствием НР-инфицированности в 70-100% случаев. Карцинома желудка связана с НР в 70-80%. В-клеточная лимфома желудка - MALT (mucosa assciated lymphoid tissu) развивается также на основе гастрита, вызванного НР. Слизистая оболочка желудка в норме не содержит лимфоцитов (или < 3-5 лимфоцитов/100 эпит/цит). Эрадикация НР при МАLТ-лимфоме дает регрессию опухоли размером менее 10 см в 100%, опухоли в 20 см – уменьшение ее на 90%. Обсуждается связь НР также с неязвенной диспепсией болезнь Менетрие (гипертрофический гастрит, аденопапилломатоз слизистой оболочки желудка – т.е. резкая гипертрофия + аденомы, кисты) задержки роста у детей (Иванов, 1999 – НР способствует развитию инфантилизма) хроническая крапивница аутоиммунные заболевания, болезнь Крона Патогенез. Развитие воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, связанного с НР-инфекцией, можно представить этапно. Попадающие в желудок НР начинают активно вырабатывать протеолитические ферменты, разжижающие слизь и извивающимися поступательными движениями проникают к поверхности слизистой оболочки. Здесь происходит адгезия и, прилипая к микроворсинкам эпителия, НР вызывает структурные повреждения: разрушение микроворсинок, снижение содержания муцина, увеличение содержания гликопротеидов и возникает выраженный мукоидный отек. В ответ на раздражение повреждённой ткани ферментами и токсинами, вырабатываемыми НР, а также в ответ на выделение им хемотоксических факторов возникает воспалительная реакция и деструкция эпителия. Но воспаление, вызванное НР, не всегда видно макроскопически при эндоскопии. НР инициирует иммунные реакции, формируется локальный иммунный ответ, характеризующийся выработкой антител (Ig А, М, G-"гэ").
Таким образом, НР индуцирует воспалительный процесс за счет ряда механизмов: способности бактерий внедряться в слизистую оболочку желудка, избегая уничтожения цитотоксического действия своих ферментов и медиаторов воспаления возможности стимулировать образование антител, которые вступают в перекрестную реакцию с человеческими антигенами антрального отдела желудка гипергастринемии воздействия на незащищенную муциновым слоем слизистой оболочки в результате действия энзимов микроба НР способствует также мобилизации воспалительных клеток с высвобождением значительного количества цитокинов (интерлейкин (II)-8, II-I TNF) и продукцией токсических радикалов О2.
Одновременно снижаются компенсаторные возможности антиоксидантной системы. В ответ на внедрение НР резко повышается инфильтрация слизистой оболочки антрального отдела желудка лимфоцитами, снабжёнными рецепторами для специфических соединений - нейротрансмиттеров, усиливающих моторную функцию желудка. Это в свою очередь, ведет к чрезмерному выбросу кислого желудочного содержимого в двенадцатиперстную кишку и к перестройке (метаплазии) ее слизистой оболочки по желудочному типу – это приспособительная реакция - нестойкий к воздействию кислоты кишечный эпителий замещается желудочным, который более устойчив.
Колонизация НР. Дуоденит. Изъязвление
Международное агентство по изучению рака (IARC) отнесло НР к канцерогенам первой группы (определенный канцероген). НР не является единственным этиологическим фактором рака желудка, но играет причинную роль в цепи событий, ведущих к его развитию. Механизм опухолевой трансформации клеток окончательно не изучен. Но: НР - инфицирование способствует развитию атрофического гастрита и кишечной метаплазии; НР увеличивает адгезию канцерогенов; НР - сам митоген, т.к. ускоряет пролиферацию и делает эпителий менее зрелым. НР, стимулируя макрофаги, способствует высвобождению токсигенных цитокинов и различных радикалов О2. НР-инфекция уменьшает поступление витамина С из циркуляторного русла в желудочный сок (соответственно снижается потребление клетками слизистой желудка этого антиоксиданта) и способствует пролиферации эпителия желудка. НР - "медленная" инфекция: в течение ряда лет под ее влиянием развивается антральный гастрит с повышенным риском язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит с повышенным риском появления рака или лимфомы желудка. У НР-инфицированных больных, в 3-6 раз увеличивается риск рака желудка.
Нельзя говорить микроб – это болезнь. Значимы факторы риска, снижение иммунобиологическая защита.
Клинические проявления НР-инфекции у детей
При встрече ребенка с очень высоким количеством бактерий НР-инфекция может протекать по типу острого гастрита (пищевой токсикоинфекции): боли в верхней половине живота, тошнота, рвота (иногда с примесью крови), диарея, повышение температуры – госпитализируется в инфекционное отделение. При ярком болевом синдроме – в хирургическое отделение. Через несколько дней инфекция переходит в хроническую стадию и при этом боли уменьшаются или исчезают.
Останется ли инфекция асимптоматическим (латентным) гастритом или перейдет в один из изображенных на схеме следствий зависит от взаимодействия различных факторов, от взаимодействия между хозяином и возбудителем (генетическая предрасположенность, возраст ребенка, определяющий его иммунный ответ, факторы вирулентности НР-штамма и др.). Итак, отм |
