Скрытые аспекты клинического применения Н2-блокаторов
С.Г. Хомерики, Н.М. Хомерики
Реферат
В патогенезе некоторых заболеваний желудочно-кишечного тракта - острого и хронического панкреатита, хелико-бактерного гастрита - важная роль принадлежит нарушениям баланса окислительно-восстановительных реакций, сопровождающимся усилением продукции активных форм кислорода (АФК) и угнетением системы антиоксидантных ферментов, которые характеризуются как окислительный стресс. По данным исследований последних лет, представители всех трех поколений Н2-блокаторов обладают выраженными антиоксидантными свойствами, которые выгодно дополняют их основной терапевтический эффект - подавление кислой желудочной секреции. Это в полной мере относится к фамотидину - Н2-блокатору третьего поколения, практически лишенному побочных эффектов.
Установлено, что фамотидин, зависимо, от дозы блокирует продукцию АФК в нейтрофилах, активированную различными индукторами. При обострениях хронического панкреатита инъекционный фамотидин (Квамател) вызывает быстрое купирование болевого синдрома и предупреждает прогрессирование патологического процесса. Системный антиоксидантный эффект фамотидина наблюдается и при его приеме внутрь.
Фамотидин блокирует образование АФК, ведущее к развитию острой воспалительной реакции, и при хеликобактерном гастрите. Обнаружение этого механизма позволяет применять селективные Н2-блокаторы на любом этапе заболевания, не опасаясь активации бактериальных оксидазных ферментов в условиях повышения внутрижелудочного рН.
После открытия в 50-е гг. прошлого столетия гистаминовых Н2-рецепторов на париетальных клетках и установления их роли в усилении кислой продукции желудка, возникла идея фармакологической блокады этих рецепторов с целью ослабления фактора кислотной агрессии в желудке. Поиск таких веществ завершился успехом, и один из первых представителей Н2-блокаторов - циметидин был разрешен к клиническому применению в 1977 г. Необходимость в этом препарате была настолько велика, что все остальные его фармакологические свойства оказались в тени открывшихся перспектив - реально влиять на секреторную функцию желудка. Приходилось мириться с множеством побочных эффектов циметидина и одновременно осуществлять поиск других более безопасных средств, обладающих таким же механизмом действия. В 1979 г. появился Н2-блокатор второго поколения - ранитидин, а в 1985 г. представитель третьего поколения - фамотидин, практически лишенный побочных действий.
В связи с наличием у циметидина побочных эффектов возникал вопрос о его влиянии на защитные свойства организма. При проведении соответствующих исследований было установлено, что циметидин не подавляет хемотактис и фагоцитоз у нейтрофилов и макрофагов [1]. Дальнейшее изучение показало, что циметидин блокирует генерацию супероксидного аниона в нейтрофилах при их активации и инициации респираторного взрыва. При этом для реализации блокирующего эффекта необходимым оказалось наличие жизнеспособных клеток: влияние циметидина на генерацию супероксидного аниона не проявлялось в химических (бесклеточных) системах, таких как ксантин-оксидазная система [2]. Аналогичное действие было доказано и для представителя второго поколения Н2-блокаторов - ранитидина [3].
В 1993 г. независимо друг от друга van Zyl в ЮАР и Ching в Голландии обнаружили, что представители всех трех поколений Н2-блокаторов подавляют образование гипохлорной кислоты и гидроксильного радикала - сильнейших окислителей, обладающих мощным токсическим действием на биологические структуры, а также блокируют реакции, катализируемые миелопероксидазой. Оказалось, что их антиоксидантная активность в 7 раз выше, чем у - известного скавенджера гидроксильного радикала. При этом было установлено, что ответственным за антиоксидантную активность является атом серы, расположенный в центральной части молекулы всех Н2-блокаторов [4,5,6].
Наконец, в 1999 г. в большом исследовании японских авторов было подтверждено, что представители всех трех поколений Н2-блокаторов ингибируют образование супероксид-аниона и гидроксильного радикала в нейтрофилах, не нарушая при этом функций хемотаксиса и фагоцитоза. В реализации этого эффекта задействованы ионы кальция, т.е. необходимо наличие сохранных, нормально функционирующих мембран клеток, так как антиоксидантная активность Н2-блокаторов не проявляется в химических системах генерации активных форм кислорода [7].
Кроме того, Н2-блокаторы усиливают активность важнейшего антиоксидантного фермента - супероксидисмутазы [8] и обладают свойством подавлять агрегацию тромбоцитов, улучшая тем самым реологические свойства крови [9].
Тенденции развития фундаментальных научных исследований в современной гастроэнтерологии заставили обратить внимание на эти, казалось бы, второстепенные свойства Н2-блокаторов. При исследовании патогенетических механизмов развития некоторых заболеваний пищеварительной системы были выявлены нарушения баланса окислительно-восстановительных реакций в организме. Эти нарушения, сопровождающиеся усилением продукции активных форм кислорода и подавлением или истощением системы антиоксидантных ферментов при остром и хроническом панкреатите, хеликобактерном гастрите, были охарактеризованы как окислительный стресс [10-13].
С другой стороны, успешное использование природных и лекарственных антиоксидантов в лечении различных гастроэнтерологических заболеваний подтвердило важность этих механизмов и необходимость их коррекции [14,15].
Действительно, присутствие четко очерченного патогенетического звена в виде проявлений окислительного стресса является заманчивым объектом для терапевтического воздействия. Не исключено, что быстрый положительный системный эффект при лечении Н2-блокаторами, наблюдаемый при некоторых заболеваниях пищеварительной системы, объясняется их антиоксидантными свойствами. При лечении язвенной болезни и хронического гастрита эти свойства удачно сочетаются с основным механизмом действия Н2-блокаторов - эффективным подавлением кислой желудочной секреции, определяющим главные показания к их медицинскому применению.
Накапливается все больше данных о хорошем клиническом эффекте Н2-блокаторов при лечении заболеваний, не включаемых обычно в официально рекомендуемый перечень показаний к применению этих лекарственных средств. Отмечено, в частности, что при остром и хроническом панкреатитах Н2-блокаторы способствуют оптимальному действию панкреатических ферментов [16,17]. Многие авторы в качестве одного из основных мероприятий при панкреатите в стадии обострения называют внутривенное введение фамотидина, не объясняя механизмы ожидаемого эффекта [18,19]. При этом снятие болевого синдрома вряд ли можно объяснить снижением уровня ацидификации двенадцатиперстной кишки с последующей разгрузкой давления внутри панкреатических протоков [20,21]. Известно, что ингибиторы протоновой помпы обеспечивают более мощное подавление кислой секреции желудка, однако в литературе нет сведений о клинической эффективности этих препаратов при обострении панкреатита.
Рис. 1. Роль активированных нейтрофилов в поражении легких при остром панкреатите
Установлено, что фактором, способным индуцировать боль, может являться периневральное воспаление в ткани поджелудочной железы с усилением лейкоцитарной инфильтрации. Именно это патогенетическое звено, видимо, и служит мишенью для антиоксидантного действия Н2-блокаторов [22].
Клинико-морфологические исследования показали, что прогрессирование панкреатита и развитие его осложнений в значительной степени определяется выраженным окислительным повреждением тканей. В крови резко повышаются содержание активных форм кислорода (АФК) и уровень перекисного окисления липидов, наблюдается истощение запасов токоферола и аскорбиновой кислоты, обладающих антиоксидантным действием. Эти изменения имеют значимую корреляцию с тяжестью состояния больного [23].
Известно, что основным источником АФК в организме являются нейтрофильные гранулоциты крови. В отсутствие патологического процесса нейтрофилы находятся в крови в неактивном состоянии. Активация их запускает серию метаболических реакций, характеризуемых как "респираторный взрыв". Этот термин отражает быстрое изменение метаболизма нейтрофилов с активацией внутриклеточной миелопероксидазы, увеличением потребления и окисления глюкозы, ростом поглощения кислорода и генерацией супероксидного анион-радикала, который через ряд промежуточных реакций приводит к образованию гидроксильного радикала, гипохлорной кислоты и хлорамина. За небольшой промежуток времени в крови и окружающих тканях образуется большое количество этих короткоживущих соединений, оказывающих токсическое действие на биологические структуры. Высокая токсичность хлорамина обусловлена его способностью вызывать пероксидацию липидов и растворение мембран. Указанные соединения могут взаимодействовать с любыми органическими веществами, включая ДНК, т.е. являются мутагенами.
Обладая выраженным бактерицидным действием, АФК выполняют в организме защитную функцию, но при этом весьма токсичны в отношении митохондрий эндотелиальных клеток и коллагеновых волокон, способны разрушать свободные аминокислоты (цистеин и лизин). Именно продукцией АФК обусловлено цитотоксическое действие нейтрофилов, в активации которых при панкреатите принимают участие элементы системы комплемента крови на фоне уклонения в кровь таких ферментов поджелудочной железы, как трипсин.
Патогенетические механизмы при развитии острого панкреатита или обострении хронического складываются из ряда последовательных этапов. Первый, достаточно быстротечный - интерстициальный отек. В этот период формируются предпосылки дальнейшего хода событий. Если развитие процесса пойдет в русле активации протеолитических ферментов - наблюдается развитие геморрагического панкреонекроза. Этот процесс идет очень быстро и, чаще всего, заканчивается фатально. Лейкоцитарная инфильтрация при геморрагическом панкреонекрозе не развивается, и проявлений окислительного стресса не бывает. В случае преобладания активации липолитических ферментов, продукты липолиза, являющиеся мощными хемоаттрактантами, привлекают в зону поражения массу лейкоцитов [24]. Генерируемые нейтрофилами АФК утяжеляют течение панкреатита и являются медиаторами деструкции ацинарных структур. Активированные нейтрофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами и эндотелиальными клетками [25]. Системная активация нейтрофилов способствует прогрессированию панкреатита и развитию осложнений, в частности, поражению легких (рис.1) [26,27]. Это приводит к соответствующим изменениям гомеостаза в системе тромбообразования, а также сосудистой проницаемости и кровоснабжения органов и тканей. Образуется порочный круг, когда, с одной стороны, продуцируемые нейтрофилами АФК и лейкотриены вызывают агрегацию тромбоцитов, а с другой, продукты активации тромбоцитов, такие как серотонин, адреналин, АДФ, АТФ, усиливают адгезивные свойства нейтрофилов. Присутствие тромбоцитов индуцирует хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими АФК. В экспериментальной модели острого панкреатита введение антилейкоцитарной сыворотки полностью предотвращает эти явления [28].
Естественно, нельзя использовать антилейкоцитарную сыворотку у больных и оставить их беззащитными перед инфекционными агентами, однако вполне реальным представляется применение средств с антиоксидантной активностью, особенно в сочетании с антисекреторным действием.
Рис. 2. Подавление образования АФК в нейтрофилах при различных концентрациях фамотидина
Установлено, что фамотидин в концентрации 2 мг/мл почти полностью подавляет генерацию АФК в ответ на такие индукторы респираторного взрыва в нейтрофилах, как конканавалин А, форболовый эфир (РМА), хемотаксический полипептид. С уменьшением концентрации фамотидина ответ на активацию различными индукторами носит четко выраженный дозозависимый характер (рис. 2) [29].
Особенности реакции нейтрофилов на конканавалин А, РМА и хемотаксический пептид и механизмы активирующего воздействия этих веществ хорошо изучены. РМА усиливает проницаемость мембран, ведет к быстрой активации цитоплазматической протеинкиназы С и массивной дегрануляции нейтрофилов. Хемотаксический пептид повышает текучесть и подвижность мембран через гидролиз фосфатидилинозитола, приводит к экспрессии интернализированных рецепторных структур и активации связанных с ними оксидазных ферментов. Конканавалин А активирует окислительный метаболизм через взаимодействие с маннозосодержащими гликопротеидными компонентами цитоплазматической мембраны.
Наши исследования показали, что фамотидин в разной степени подавляет активацию нейтрофилов, вызванную различными индукторами. Функция рецепторов, ответственных за хемотаксис нейтрофилов и проницаемость их мембран, при использовании фамотидина в терапевтических концентрациях практически не затрагивается, тогда как функция рецепторных структур, ответственных за генерацию АФК, существенно подавляется.
Даже однократная внутривенная инфузия инъекционной формы фамотидина (Квамател) в стандартной дозировке (20 мг в 100 мл физиологического раствора в течение 20 мин) существенно изменяет свойства нейтрофилов и их ответ на различные индукторы респираторного взрыва. При этом уровень генерации нейтрофилами АФК не превышает 35-40% от исходного уровня (рис. 3). Аналогичные изменения наблюдаются и после однократного перорального приема Кваматела. Однако в последнем случае эффект отсрочен на несколько часов.
Рис. 3. Влияние Кваматела на продукцию АФК нейтрофилами крови больного с обострением панкреатита
В исследовании, включавшем 30 больных с обострением хронического панкреатита, получавших Квамател инфузионно в стандартной дозировке 1-2 раза в сутки, наблюдалась ярко выраженная положительная динамика в купировании болевого синдрома после первых же инъекций. Помимо этого, отмечается улучшение общего состояния пациентов: уменьшаются головные боли, раздражительность и другие проявления астенического синдрома. Высокая клиническая эффективность Кваматела в терапии обострений панкреатита подтверждена опытом его широкого использования в Больнице Пущинского научного центра РАН.
Таким образом, очевидна необходимость включения в схемы консервативного лечения панкреатита средств коррекции окислительного метаболизма - природных и лекарственных антиоксидантов, что существенно снижает тяжесть морфологических проявлений этого заболевания [30]. Высокая терапевтическая эффективность Н2-блокаторов, в частности, Кваматела, при обострении хронического панкреатита обусловлена не только мягким подавлением кислой желудочной секреции, но и выраженными антиоксидантными свойствами. Этот системный эффект Н2-блокаторов наблюдается как при внутривенном введении, так и при пероральном приеме. Однако внутривенное введение Кваматела дает существенный выигрыш во времени, что особенно важно для своевременного блокирования патогенетических механизмов прогрессирования панкреатита и профилактики формирования наиболее тяжелой его формы - панкреонекроза.
Усиленное образование АФК отмечено также в слизистой оболочке желудка (СОЖ) при активном и неактивном хроническом хеликобактерном гастрите. Известно, что Helicobacter pylori (H. pylori), попадая в организм, вызывает развитие острого воспаления в слизистой оболочке желудка с привлечением в эту зону нейтрофилов и их активацией [31]. Кроме того, в определенных условиях, Н. pylori способен сам генерировать АФК, что подтверждается данными как цитохимических, так и бактериологических исследований (рис.4) [32,33].
Рис. 4. Генерация АФК на поверхности Н. pylori и на его жгутиках
Уровень генерации АФК в слизистой оболочке антрального отдела желудка, определяемый по ypoвню люминолзависимой хемилюминесценции, четко коррелирует со степенью его микробной обсемененности [34]. Успешная эрадикация Н. pylori приводит к достоверному снижению продукции АФК в СОЖ, тогда как неудачная попытка эрадикации не дает такого эффекта [35].
Клиническое значение присутствия в Н.pylori окислительно-восстановительных ферментов пока еще не осознается в полной мере. Между тем, следует подчеркнуть, что оно весьма существенно и включает два аспекта. В настоящее время установлена несомненная взаимосвязь между статусом резистентности штаммов Н. pylori к метронидазолу и уровнем активности в них НАДН оксидазы [36]. Последние данные свидетельствуют, что это не просто случайное выпадение функции одного энзима, но результат мутации гена rdxA, регулирующего экспрессию целого ряда дегидрогеназных ферментов в Н. pylori [37].
Другой аспект связана высокой мутагенной активностью АФК. Образование даже небольших количеств супероксидного аниона, гидроксильного радикала, гипохлоридов вблизи камбиальной зоны СОЖ создает микроокружение, способствующее канцерогенезу. Канцерогенные свойства Н. pylori подтверждены во множестве исследований, но в интерпретации конкретных механизмов этих свойств остается много неясностей.
Важность осознания роли оксидазных ферментов Н. pylori, как фактора его патогенности, обусловлена рН-зависимостью этого микроорганизма. Н. pylori, заселяющий в огромном количестве СОЖ, способен сам регулировать кислотно-щелочной баланс в своем микроокружении (рис. 5).
Рис. 5. Патогенетическая роль АФК при хроническом хеликобактерном гастрите
