Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В. и др. Контроль ночных ГЭР при НЭРБ на фоне комбинированной терапии ИПП и ребамипидом: результаты проспективного рандомизированного исследования. Вопросы детской диетологии. 2026; 24(1):13–22

Авторы: Макушина А.А. / Трухманов А.С. / Сторонова О.А. / Параскевова А.В. / Ермишина П.Г. / Миронова В.А. / Ивашкин В.Т.

Контроль ночных гастроэзофагеальных рефлюксов при неэрозивной рефлюксной болезни на фоне комбинированной терапии ингибитором протонной помпы и ребамипидом: результаты проспективного рандомизированного исследования

Цель. Оценка эффективности комбинированной терапии ингибитором протонной помпы (ИПП) и ребамипидом в сравнении с монотерапией ИПП в контроле ночных гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР) у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) на основе данных суточной pH-импедансометрии в ночное время в положении лежа.

Пациенты и методы. В проспективное рандомизированное исследование включены 39 пациентов с НЭРБ, разделенных на основную группу (n = 22), получавшую омепразол 20 мг/сутки и ребамипид 300 мг/сутки, и группу сравнения (n = 17), получавшую монотерапию омепразолом 20 мг/сутки в течение 4 нед. Функциональную оценку эффективности терапии проводили с помощью суточной pH-импедансометрии до и после лечения с анализом показателей в ночное время в положении лежа.

Результаты. В основной группе отмечены сокращение длительности самого долгого ночного ГЭР на 78% (p = 0,016) и выраженная положительная динамика показателя процента времени с pH <4 (снижение на 62%, p = 0,064). В группе сравнения значимого улучшения показателей не выявлено. Межгрупповой анализ показал различие в динамике количества ГЭР длительностью >5 мин (p = 0,039) и тенденцию к различию изменения процента времени с pH <4 (p = 0,051).

Заключение. Комбинированная терапия ребамипидом и ИПП продемонстрировала статистически значимое и клинически выраженное превосходство над монотерапией ИПП в контроле ночных ГЭР у пациентов с НЭРБ, что проявляется в существенном сокращении кислотной экспозиции и количества патологически длительных рефлюксов в положении лежа. Полученные результаты обосновывают целесообразность включения ребамипида в схему лечения пациентов с НЭРБ для улучшения контроля ночных симптомов.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, ребамипид, неэрозивная рефлюксная болезнь, эпителиопротективная терапия

Для цитирования: Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ермишина П.Г., Миронова В.А., Ивашкин В.Т. Контроль ночных гастроэзофагеальных рефлюксов при неэрозивной рефлюксной болезни на фоне комбинированной терапии ингибитором протонной помпы и ребамипидом: результаты проспективного рандомизированного исследования. Вопросы детской диетологии. 2026; 24(1): 13–22. DOI: 10.20953/1727-5784-2026-1-13-22

Control of nocturnal gastroesophageal reflux in non-erosive reflux disease with proton pump inhibitor and rebamipide combination therapy: results of a prospective randomized study

Objective. To evaluate the efficacy of combination therapy with a proton pump inhibitor (PPI) and rebamipide compared to PPI monotherapy in controlling nocturnal gastroesophageal reflux (GER) in patients with non-erosive reflux disease (NERD), based on 24-hour pH-impedance monitoring in the nocturnal supine position.

Patients and methods. This prospective randomized study included 39 patients with NERD. All patients were divided into two groups: the study group (n = 22) received omeprazole 20 mg/day and rebamipide 300 mg/day; the comparison group (n = 17) received omeprazole 20 mg/day. The duration of treatment was 4 weeks. Efficacy was assessed functionally using 24-hour pH-impedance monitoring before and after treatment, with analysis of nocturnal parameters in the supine position.

Results. In the study group, the duration of the longest nocturnal GER episode decreased by 78% (p = 0.016), and there was a notable positive trend in the percentage of time with pH <4, which decreased by 62% (p = 0.064). No significant improvement was observed in the comparison group. Intergroup analysis revealed a difference in the change in the number of GER episodes lasting >5 minutes (p = 0.039) and a trend toward a difference in the change in the percentage of time with pH <4 (p = 0.051).

Conclusion. Combination therapy with rebamipide and PPI demonstrated both statistically significant and clinically meaningful superiority over PPI monotherapy in controlling nocturnal GER in patients with NERD, as evidenced by a substantial reduction in acid exposure and the number of pathologically prolonged reflux episodes in the supine position. These findings support the inclusion of rebamipide in the treatment regimen for NERD to improve control of nocturnal symptoms.

Key words: proton pump inhibitors, rebamipide, non-erosive reflux disease, epithelial protective therapy

For citation: Makushina A.A., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Paraskevova A.V., Ermishina P.G., Mironova V.A., Ivashkin V.T. Control of nocturnal gastroesophageal reflux in non-erosive reflux disease with proton pump inhibitor and rebamipide combination therapy: results of a prospective randomized study. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2026; 24(1): 13–22. (In Russian). DOI: 10.20953/1727-5784-2026-1-13-22


Ночные эпизоды гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) представляют собой отдельную клинически значимую проблему, поскольку они не только существенно снижают качество жизни, вызывая трудности с засыпанием и частые пробуждения [1], но и ассоциированы с повышенным риском развития ряда осложнений, включая аденокарциному пищевода, сердечно-сосудистые заболевания, патологию дыхательной системы и синдром обструктивного апноэ сна [2–5].

Золотым стандартом терапии ГЭРБ, в т.ч. ее неэрозивной формы, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Несмотря на их высокий профиль безопасности и эффективности, у значительной части пациентов (до 40%) сохраняются симптомы на фоне приема стандартных доз ИПП, что формирует проблему рефрактерного течения заболевания [6–8]. К тому же применение ИПП для контроля ночных ГЭР имеет ряд фармакологических ограничений. Максимальный антисекреторный эффект ИПП развивается в течение нескольких дней, а из-за отсроченного наступления действия первая доза препарата часто не обеспечивает достаточного купирования симптомов [9]. Также ИПП неспособны полностью подавить ночную кислотопродукцию, что может приводить к феномену «ночного кислотного прорыва» и сохранению симптомов изжоги в ночное время [9–12]. Указанные особенности обусловливают недостаточную эффективность монотерапии ИПП у части пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ), особенно в отношении контроля ночных симптомов, и указывают на необходимость поиска дополнительных терапевтических стратегий. Одним из таких подходов является усиление защитных свойств слизистой оболочки (СО) пищевода, что патогенетически обосновано, учитывая роль нарушения целостности слизистого барьера в развитии НЭРБ [13–15].

Ребамипид является препаратом с доказанными гастро- и цитопротективными свойствами, который стимулирует синтез простагландинов и муцинов, подавляет активность воспалительных цитокинов и способствует повышению экспрессии межклеточных плотных контактов [16–20]. Ранее проведенные исследования продемонстрировали, что добавление ребамипида к терапии ИПП приводит к более выраженному улучшению клинических симптомов и снижению частоты рецидивов ГЭРБ по сравнению с монотерапией ИПП, а также к уменьшению воспаления в СО пищевода [17, 21–23]. Однако влияние комбинированной кислотосупрессивной и эпителиопротективной терапии на объективные параметры ночного кислотного рефлюкса, оцениваемые с помощью суточной pH-импедансометрии, ранее не изучали.

Целью данного исследования была оценка эффективности комбинированной терапии ИПП и ребамипидом в сравнении с монотерапией ИПП в контроле ночных ГЭР у пациентов с НЭРБ на основе данных суточной pH-импедансометрии в ночное время в положении лежа.

Пациенты и методы

Объекты исследования
Данное рандомизированное проспективное одноцентровое когортное исследование проводили на базе Лаборатории исследования двигательной функции желудочно-кишечного тракта и рН-импедансометрии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Университетской клинической больницы №2, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). В исследование были включены 39 пациентов с подтвержденным по данным проведенной суточной pH-импедансометрии диагнозом НЭРБ. Пациенты были случайным образом распределены в одну из двух терапевтических групп; рандомизацию проводили с помощью компьютерной последовательности (простая рандомизация).

Включение в исследование осуществляли при соблюдении всех следующих критериев:

• предоставление письменного информированного добровольного согласия на участие в исследовании;
• возраст 18 лет и старше;
• подтвержденный диагноз НЭРБ, определяемый наличием типичных рефлюксных симптомов при отсутствии повреждений СО пищевода по данным выполненной верхней эндоскопии и по критериям 24-часовой pH-импедансометрии без приема кислотосупрессивной терапии.

Критерии невключения в исследование:

• возраст <18 лет;
• беременность;
• осложненная ГЭРБ (эрозии, стриктуры, пищевод Барретта);
• сопутствующие заболевания пищевода (эозинофильный эзофагит, инфекционный эзофагит, ахалазия кардии, кардиоспазм, склеродермия);
• тяжелые сопутствующие заболевания: хроническая болезнь почек 4–5-й стадии, хроническая сердечная недостаточность >III функционального класса по NYHA, хроническая обструктивная болезнь легких >3-й стадии по GOLD, психические расстройства;
• злокачественные новообразования.

Критерии исключения из исследования:

• отзыв письменного информированного добровольного согласия на участие в исследовании;
• беременность;
• нежелательное явление, связь которого с приемом исследуемого препарата классифицирована как определенная, вероятная или возможная;
• получение или необходимость получения дополнительного лечения, которое может повлиять на исследуемые параметры эффективности;
• нарушение протокола, которое, по мнению исследователя, является значимым для результатов клинического исследования.

Подписанные информированные добровольные согласия на участие в исследовании были получены от каждого пациента. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией и одобрено локальным комитетом по этике Сеченовского Университета, выписка из протокола №03-23 от 16.02.2023 г.

Дизайн исследования и статистическая обработка
С помощью метода простой рандомизации пациенты были распределены в экспериментальную и контрольную группу. В группу пациентов с НЭРБ, получавших комплексную терапию, были включены 22 участника, в группу контроля – 17. В соответствии с распределением была назначена схема лечения. Пациенты в экспериментальной группе (группа комбинированной терапии) получали 20 мг омепразола (Омез^®; Dr. Reddy's Laboratories Ltd., Индия) и 300 мг ребамипида (Ребагит^®; PRO.MED.CS Praha, a.s., Чешская Республика) в сутки в течение 4 нед. Пациенты в контрольной группе получали 20 мг омепразола в сутки в течение 4 нед. Суточная pH-импедансометрия пищевода с анализом показателей в положении лежа была выполнена каждому участнику до и после окончания лечения. Исследование выполняли на аппарате «Гастроскан-ИАМ» («Исток-Система», Россия) в соответствии со стандартным клиническим протоколом.

Эффективность терапии оценивали в популяции пациентов, соответствующих протоколу (Per-Protocol/PP), которая включала больных, завершивших 4-недельный курс лечения и имевших полные данные суточной pH-импедансометрии в ночное время до и после терапии. Безопасность оценивали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата (популяция безопасности, Safety Set). Исходные характеристики анализировали для всех рандомизированных пациентов (полный набор данных, Intention-to-Treat).

С помощью программы MS Excel создана база данных пациентов. Анализ полученных результатов и оценку статистической значимости проводили в среде R (версия 4.5.0) [24] с использованием встроенных функций расчета критериев χ² Пирсона и Фишера для таблиц сопряженности произвольной размерности R×C и непараметрических тестов Краскела–Уоллиса, U-критерия Манна–Уитни и теста Вилкоксона для зависимых (парных) данных. Результаты тестов считали статистически значимыми при p < 0,05. Для построения диаграмм использовали графические пакеты ggplot2 [25] и ggstatsplot [26].

Конечные точки
Первичной конечной точкой данного исследования была оценка эффективности комбинированной терапии ИПП и ребамипидом по сравнению с монотерапией ИПП на основе ночных показателей суточной pH-импедансометрии пищевода у пациентов с НЭРБ.

Вторичными конечными точками являлись: сравнение внутригрупповой динамики ночных показателей суточной pH-импедансометрии пищевода до и после лечения, а также оценка безопасности и переносимости комбинированной терапии.

Результаты исследования

Динамика распределения пациентов
Исследование проводили с февраля 2023 г. по август 2024 г. Всего для участия в исследовании были обследованы 60 пациентов с симптомами ГЭРБ. По данным суточной pH-импедансометрии у 39 пациентов был подтвержден диагноз НЭРБ, они были рандомизированы в основную группу (n = 22) и группу сравнения (n = 17). Остальные (n = 21) пациенты были исключены из дальнейшего анализа в связи с диагностикой функциональной изжоги (n = 13) или гиперчувствительного пищевода (n = 8). В течение 4-недельного периода терапии в основной группе 9 пациентов были исключены из анализа per protocol (6 – по собственному желанию, 2 – из-за технических неисправностей записи, 1 – вследствие нарушения протокола). В группе сравнения были исключены 6 пациентов (4 – по собственному желанию, 2 – из-за технических неисправностей записи).

Исходные демографические и клинические характеристики участников
Исходные демографические и клинические характеристики всех рандомизированных пациентов с НЭРБ (n = 39) представлены в табл. 1. Группы лечения (основная, n = 22; группа сравнения, n = 17) были сопоставимы по всем анализируемым параметрам. Не было выявлено статистически значимых различий между группами в возрасте, распределении по полу, индексе массы тела и его категориях, статусе курения, длительности симптомов, а также в характере предшествующего ответа на терапию ИПП (p > 0,05 для всех сравнений). Показатели суточной pH-импедансометрии до начала лечения также не имели значимых межгрупповых различий (табл. 2).


Изменение показателей суточной pH-импедансометрии пищевода на фоне лечения
Анализ данных суточной pH-импедансометрии пищевода, оценивавший ночной период (положение лежа), выявил выраженные различия в динамике между группами.

В основной группе (ИПП + ребамипид) наблюдалась значительная положительная динамика по ключевым параметрам кислотной экспозиции. Наиболее существенным и статистически значимым было сокращение длительности самого долгого рефлюкса в среднем на 12,3 мин, что соответствует снижению на 78% от исходного уровня (p = 0,016). Доля времени с pH <4 также продемонстрировала клинически значимую тенденцию к снижению на 2,34% (на 62% от исходного значения), хотя внутригрупповое сравнение не достигло формального порога статистической значимости (p = 0,064).

В группе сравнения (монотерапия ИПП) статистически значимого улучшения ни по одному из ключевых показателей зафиксировано не было. Длительность самого долгого рефлюкса в этой группе существенно не изменилась.

Сравнительный анализ абсолютных изменений между группами подтвердил преимущество комбинированной терапии. Было выявлено статистически значимое межгрупповое различие в динамике количества рефлюксов длительностью >5 мин (p = 0,039): в основной группе показатель снизился, а в группе сравнения – возрос. Различия в изменении доли времени с pH <4 были на грани статистической значимости (p = 0,051), что, вместе с выраженной внутригрупповой тенденцией, указывает на клинически важный эффект (рисунок). Что касается длительности самого долгого рефлюкса, то, несмотря на очевидную разницу в абсолютных изменениях (-12,3 мин против -0,22 мин), межгрупповое сравнение не достигло формальной значимости (p = 0,445), что может быть объяснено меньшим числом пациентов, для которых был доступен данный параметр.

По всем остальным анализируемым показателям, включая общее количество ГЭР, количество рефлюксов различного типа (слабокислые, кислые, жидкие, смешанные, газовые, высокие), а также значение среднего ночного базального импеданса, статистически значимых изменений как внутри групп, так и между ними выявлено не было (p > 0,05 для всех сравнений). Полные данные представлены в табл. 3.




Анализ безопасности
Нежелательные явления были зарегистрированы у 1 (4,6%) пациента в основной группе (комбинация ИПП и ребамипида) и у 1 (4,2%) пациента в группе сравнения (монотерапия ИПП). В обоих случаях события имели легкую степень тяжести и были расценены как не связанные с приемом исследуемых препаратов. В ходе исследования не было зафиксировано серьезных нежелательных явлений или смертей.

Обсуждение

Настоящее исследование является первым проспективным рандомизированным исследованием, посвященным оценке влияния комбинированной терапии ИПП и ребамипида на объективные параметры ночного ГЭР у пациентов с НЭРБ, измеренные с помощью суточной pH-импедансометрии в положении лежа. Полученные результаты убедительно демонстрируют статистически значимое и клинически выраженное превосходство комбинированной терапии над стандартной монотерапией ИПП в контроле ночных ГЭР.

Ключевым результатом стало статистически значимое сокращение длительности самого продолжительного ночного ГЭР на 78% (p = 0,016) в группе комбинированной терапии. Данный показатель имеет особую клиническую ценность, поскольку патологически длительная кислотная экспозиция наиболее агрессивно воздействует на СО пищевода и прямо коррелирует со степенью ее повреждения и интенсивностью симптомов. Кроме того, в этой группе наблюдалась выраженная внутригрупповая тенденция к снижению доли времени с pH <4 в ночные часы на 62% от исходного значения (p = 0,064), а также было выявлено статистически значимое межгрупповое различие в динамике количества ГЭР длительностью >5 мин (p = 0,039). В то же время в группе монотерапии ИПП не было зафиксировано улучшения по этим ключевым параметрам.

Эти данные подтверждают результаты нашего предыдущего исследования функционального состояния пищевода, где комбинированная терапия также привела к значимому снижению общего процента времени с pH <4 после отмены лечения, в отличие от монотерапии ИПП [26]. Полученные выводы согласуются с известными ограничениями монотерапии ИПП, особенно в контексте контроля ночной кислотопродукции. Известно, что даже двукратный прием современных ИПП часто оказывается недостаточным для поддержания интрагастрального pH >4 в течение всей ночи, что объясняет сохранение симптомов у части пациентов [9].

Таким образом, добавление ребамипида к терапии ИПП обеспечивает не только более выраженный кислотоподавляющий эффект, но и, что особенно важно, способствует достижению более устойчивого контроля над рефлюксом, особенно в ночной период.

Превосходство комбинированной терапии в контексте ночных симптомов может быть объяснено многокомпонентным патогенетическим действием ребамипида. В исследовании Gweon et al. продемонстрировано значимое увеличение экспрессии клаудинов-3 и -4 в группе, получавшей терапию ИПП и ребамипидом, в сравнении с монотерапией ИПП [20]. Укрепление межклеточных плотных контактов под действием ребамипида, вероятно, приводит к восстановлению эпителиального барьера, снижению параклеточной проницаемости и, как следствие, уменьшению проникновения рефлюктата в глубокие слои СО пищевода. Это, в свою очередь, ослабляет воспалительный ответ, что продемонстрировано в работе Yoon et al.: у пациентов с НЭРБ, получавших комбинацию ИПП и ребамипида в течение 8 нед., наблюдалось статистически значимое уменьшение количества лимфоцитов и размеров межклеточных пространств в эпителии пищевода по сравнению с группой плацебо [22].

Кроме того, противовоспалительные свойства ребамипида, включая подавление провоспалительных цитокинов (таких как интерлейкин-8) и нейтрализацию активных форм кислорода [21], могут способствовать снижению висцеральной гиперчувствительности – еще одного ключевого звена патогенеза НЭРБ. В условиях ночного рефлюкса, когда снижаются естественные защитные механизмы (частота глотаний, саливация, пищеводный клиренс), способность ребамипида повышать резистентность СО к повреждающему воздействию рефлюктата и модулировать чувствительность рецепторов приобретает особое значение. Это может объяснить, почему комбинированная терапия оказалась эффективной именно в отношении контроля наиболее длительных и, следовательно, потенциально наиболее симптоматичных ночных рефлюксов, в то время как монотерапия ИПП, направленная исключительно на подавление кислотопродукции, не смогла предотвратить «ночной кислотный прорыв». Способность комбинированной терапии существенно сокращать продолжительность самого долгого рефлюкса и общую ночную кислотную нагрузку указывает на ее потенциал в предотвращении долгосрочных последствий заболевания и улучшении качества сна пациентов. Полученные объективные данные дополняют и подтверждают результаты других клинических исследований, демонстрировавших, что добавление ребамипида к ИПП приводит к более выраженному и стойкому улучшению симптомов, а также снижению частоты рецидивов ГЭРБ по сравнению с монотерапией ИПП [18, 19].

Ограничениями настоящего исследования являются относительно небольшой размер выборки, что могло повлиять на достижение статистической значимости по некоторым вторичным параметрам (например, общему количеству рефлюксов), а также короткий (4-недельный) период терапии и наблюдения. Перспективными направлениями для дальнейших исследований являются проведение крупных многоцентровых исследований с длительным катамнестическим наблюдением для оценки устойчивости эффекта, а также изучение влияния комбинированной терапии на субъективное качество сна и частоту ночных пробуждений у пациентов с НЭРБ.

Заключение

Как показывает проведенный сравнительный анализ динамики показателей суточной pH-импедансометрии в положении лежа, комбинированная терапия ИПП и ребамипидом продемонстрировала статистически значимое и клинически выраженное превосходство над монотерапией ИПП в контроле ночных ГЭР.

Таким образом, добавление ребамипида к стандартной терапии ИПП приводит к существенному улучшению контроля кислотной экспозиции пищевода в ночное время и сокращению количества патологически длительных рефлюксов, тогда как монотерапия ИПП оказывается не настолько эффективной. Полученные межгрупповые различия, особенно по ключевым параметрам, подтверждают целесообразность и более высокую эффективность комбинированного подхода для лечения ночных ГЭР. Отсутствие статистической значимости в динамике некоторых вторичных показателей может объясняться ограниченным объемом выборки, что, однако, не нивелирует общей клинически значимой положительной динамики, наблюдаемой в группе комбинированной терапии.


Источники финансирования
Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.
Funding
No funding was received for conducting this study and preparing the manuscript for publication.

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.
Conflict of interest
The authors have no relationships, activities, or interests with third parties (commercial or non-commercial organizations) to declare that could have influenced the work reported in this paper in the last three years.

Этическая экспертиза
Исследование было одобрено локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), выписка из протокола №03-23 от 16.02.2023.
Ethical approval
This study was approved by the local ethics committee of Sechenov First Moscow State Medical University. Extract from the protocol No 03-23 dated February 16, 2023.

Вклад авторов
Все авторы подтверждают равное участие на всех этапах подготовки рукописи: разработка концепции, получение и анализ данных, написание и редактирование текста.
Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой ее части.
Author contributions
All authors contributed equally to the study conception, data collection, analysis, and the writing and editing of the manuscript.
All authors have read and approved the final manuscript and agree to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Генеративный искусственный интеллект
При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Generative artificial intelligence
Generative artificial intelligence tools were not used in the preparation of this article.

Литература / References

1. Shibli F, Skeans J, Yamasaki T, Fass R. Nocturnal Gastroesophageal Reflux Disease (GERD) and Sleep: An Important Relationship That Is Commonly Overlooked. J Clin Gastroenterol. 2020 Sep;54(8):663-674. DOI: 10.1097/MCG. 0000000000001382
2. Feng Z, Wu S, Wang M, Wang H, Hou Y, Yi H, et al. A high arousal threshold is associated with nocturnal gastroesophageal reflux in obstructive sleep apnea. Sleep Med. 2025 May;129:297-305. DOI: 10.1016/j.sleep.2025.03.004
3. Emilsson OI, Janson C, Benediktsdóttir B, Júlíusson S, Gíslason T. Nocturnal gastroesophageal reflux, lung function and symptoms of obstructive sleep apnea: Results from an epidemiological survey. Respir Med. 2012 Mar;106(3):459-66. DOI: 10.1016/j.rmed.2011.12.004
4. O'Shea R, Gaffney M, Kaare M, Fenton JE. Laryngopharyngeal reflux induced sleep-related laryngospasm. Ir J Med Sci. 2023 Feb;192(1):335-340. DOI: 10.1007/s11845-022-02934-x
5. Newman AB, Spiekerman CF, Enright P, Lefkowitz D, Manolio T, Reynolds CF, et al. Daytime sleepiness predicts mortality and cardiovascular disease in older adults. The Cardiovascular Health Study Research Group. J Am Geriatr Soc. 2000 Feb;48(2):115-23. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2000.tb03901.x
6. Delshad SD, Almario CV, Chey WD, Spiegel BMR. Prevalence of Gastroesophageal Reflux Disease and Proton Pump Inhibitor-Refractory Symptoms. Gastroenterology. 2020 Apr;158(5):1250-1261.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.12.014
7. Zhang JX, Ji MY, Song J, Lei HB, Qiu S, Wang J, et al. Proton pump inhibitor for non-erosive reflux disease: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2013 Dec 7; 19(45):8408-19. DOI: 10.3748/wjg.v19.i45.8408
8. Макушина АА, Трухманов АС, Сторонова ОА, Параскевова АВ, Ивашкин ВТ. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(1):40-50. / Makushina AA, Trukhmanov AS, Storonova OA, Paraskevova AV, Ivashkin VT. Refractory non-erosive reflux disease: characteristics of pathogenesis, diagnosis and treatment. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2024;22(1): 40-50. DOI: 10.20953/1727- 5784-2024-1-40-50 (In Russian).
9. Katz PO, Castell DO, Chen Y, Andersson T, Sostek MB. Intragastric acid suppression and pharmacokinetics of twice-daily esomeprazole: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther. 2004 Aug 15;20(4):399-406. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.02079.x
10. Евсютина ЮВ, Трухманов АС. Недостаточный ответ на терапию ингибиторами протонного насоса: причины и тактика ведения пациентов. Терапевтический архив. 2015;87(2):85-89. / Evsyutina YV, Trukhmanov AS. Inadequate response to proton pump inhibitor therapy: Causes and patient management tactics. Ter. Arkh. 2015;87(2):85-89. (In Russian).
11. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Трухманов АС, Румянцева ДЕ. Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2018;90(8):4-12. / Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Rumyantseva DE. Modern achievements in the diagnosis and treatment of the refractory gastroesophageal reflux disease. Ter. Arkh. 2018;90(8):4-12. (In Russian).
12. Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, Castell DO. Nocturnal recovery of gastric acid secretion with twice-daily dosing of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol. 1998 May;93(5):763-7. DOI: 10.1111/j.1572-0241.1998.221_a.x
13. Woodland P, Sifrim D. Esophageal mucosal integrity in nonerosive reflux disease. J Clin Gastroenterol. 2014 Jan;48(1):6-12. DOI: 10.1097/MCG.0b013e318299f181
14. Oshima T, Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol. 2016 Aug;51(8):768-78. DOI: 10.1007/s00535-016-1207-z
15. Björkman EV, Edebo A, Oltean M, Casselbrant A. Esophageal barrier function and tight junction expression in healthy subjects and patients with gastroesophageal reflux disease: functionality of esophageal mucosa exposed to bile salt and trypsin in vitro. Scand J Gastroenterol. 2013 Oct;48(10):1118-26. DOI: 10.3109/00365521.2013.828772
16. Ивашкин ВТ, Трухманов АС, Маев ИВ, Драпкина ОМ, Ливзан МА, Мартынов АИ, и др. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Научного сообщества по изучению микробиома человека). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(5):111-135. / Ivashkin VT, Trukhmanov AS, Maev IV, Drapkina OM, Livzan MA, Martynov AI, et al. Diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease (Clinical Guidelines of the Russian Gastroenterological Association, Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine, Russian Society for the Prevention of Noncommunicable Diseases, Scientific Community for Human Microbiome Research). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2024;34(5):111-135. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-34-5-111-135 (In Russian).
17. Макушина АА, Трухманов АС, Пономарев АБ, Сторонова ОА, Параскевова АВ, Ермишина ПГ, и др. Влияние комплексной терапии ингибитором протонной помпы и ребамипидом на клиническое течение и морфофункциональные изменения слизистой оболочки пищевода у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(2):69-82. / Makushina AA, Trukhmanov AS, Ponomarev AB, Storonova OA, Paraskevova AV, Ermishina PG, et al. The effect of combined therapy with a proton pump inhibitor and rebamipide on the clinical course and morphofunctional changes of the esophageal mucosa in patients with non-erosive reflux disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2025;35(2):69-82. DOI: 10.22416/1382-4376-2025-1695-4615 (In Russian).
18. Arakawa T, Higuchi K, Fujiwara Y, Watanabe T, Tominaga K, Sasaki E, et al. 15th anniversary of rebamipide: looking ahead to the new mechanisms and new applications. Dig Dis Sci. 2005 Oct;50 Suppl 1:S3-S11. DOI: 10.1007/s10620-005-2800-9
19. Трухманов АС, Румянцева ДЕ. Ребамипид и ингибиторы протонной помпы: преимущества совместного применения. Вопросы детской диетологии. 2022;20(1):42-51. / Trukhmanov AS, Rumyantseva DE. Rebamipide and proton pump inhibitors: benefits of combined use. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2022;20(1):42-51. DOI: 10.20953/1727-5784-2022-1-42-51 (In Russian).
20. Gweon TG, Park JH, Kim BW, Choi YK, Kim JS, Park SM, et al; Incheon and Western Kyonggi Gastrointestinal Study. Additive Effects of Rebamipide Plus Proton Pump Inhibitors on the Expression of Tight Junction Proteins in a Rat Model of Gastro-Esophageal Reflux Disease. Gut Liver. 2018 Jan 15;12(1):46-50. DOI: 10.5009/gnl17078
21. Yoshida N, Kamada K, Tomatsuri N, Suzuki T, Takagi T, Ichikawa H, et al. Management of recurrence of symptoms of gastroesophageal reflux disease: synergistic effect of rebamipide with 15 mg lansoprazole. Dig Dis Sci. 2010 Dec;55(12):3393-8. DOI: 10.1007/s10620-010-1166-9
22. Yoon SM, Ji JW, Kim DH, Kim HW. The Effect of Rebamipide in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease, Including Non-Erosive Reflux Disease: A MultiCenter, Randomized, Single-Blind, Placebo-Controlled Study. Gastroenterology. AGA Institute. 2019;156(6):S-5. DOI: 10.1016/S0016-5085(19)36783-6
23. Минушкин ОН. Как достичь длительной ремиссии у пациентов с хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта? Медицинский совет. 2024;(23):112-117. / Minushkin ON. How to achieve a long-term remission in patients with chronic gastrointestinal diseases? Meditsinskiy sovet. 2024; 18(23):112-117. DOI: 10.21518/ms2024-560 (In Russian).
24. R Core Team. R: A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2025. Available at: https://www.R-project.org/
25. Wickham H. ggplot2: Elegant Graphics for Data Analysis. New York: Springer-Verlag New York; 2016.
26. Patil I. Visualizations with statistical details: The 'ggstatsplot' approach. J Open Source Softw. 2021;6(61):3167. DOI: 10.21105/joss.03167
27. Макушина АА, Трухманов АС, Сторонова ОА, Параскевова АВ, Ермишина ПГ, Миронова ВА, и др. Изменение показателей функционального состояния пище вода на фоне комплексной кислотосупрессивной и эпителиопротективной терапии у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью. Вопросы детской диетологии. 2025;23(1):61-68. / Makushina AA, Trukhmanov AS, Storonova OA, Paraskevova AV, Ermishina PG, Mironova VA, et al. Changes in esophageal functional state during combined acid-suppressive and epithelial protective therapy in patients with non-erosive reflux disease. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2025;23(1):61-68. DOI: 10.20953/1727-5784-2025-1-61-68 (In Russian).

Для корреспонденции:
Макушина Анастасия Алексеевна, аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
Адрес: 119991, Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Телефон: (499) 248-3600
E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru
ORCID: 0000-0002-1390-2981

For correspondence:
Anastasia A. Makushina, Postgraduate student, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology, and Hepatology, Sechenov First Moscow State Medical University
Address: 1/1 Pogodinskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation
Phone: (499) 248-3600
E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru
ORCID: 0000-0002-1390-2981

Издательство «Династия», 2026. Тел./факс: +7 (495) 660-6004, e-mail: red@phdynasty.ru, www.phdynasty.ru

Информация о соавторах:

Трухманов Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0000-0003-3362-2968

Сторонова Ольга Андреевна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики Клиники пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0000-0002-0960-1166

Параскевова Анна Владимировна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0000-0002-1662-2352

Ермишина Полина Георгиевна, студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0009-0003-1601-8256

Миронова Виктория Андреевна студентка Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0009-0001-2923-5466

Ивашкин Владимир Трофимович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней гаcтроэнтерологии и гепатологии, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)
ORCID: 0000-0002-6815-6015

Information about co-authors:

Aleksandr S. Trukhmanov, MD, PhD, DSc, Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0000-0003-3362-2968

Olga A. Storonova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0000-0002-0960-1166

Anna V. Paraskevova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0000-0002-1662-2352

Polina G. Ermishina, Student, N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0009-0003-1601-8256

Victoria A. Mironova, Student, N.V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0009-0001-2923-5466

Vladimir T. Ivashkin, MD, PhD, DSc, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Propedeutics of Internal Disease, Gastroenterology and Hepatology, Secheпov Fiгst Moscow State Medical University
ORCID: 0000-0002-6815-6015

Назад в раздел