Koch K.L.,
Parkman H.P.,
Yates K.P.,
Van Natta M.L.,
Grover M.,
Farrugia G.,
Abell T.L.,
McCallum R.W.,
Sarosiek I.,
Kuo B.,
Shulman R.J.,
Miriel L.,
Tonascia J.A.,
Pasricha P.J.
Аннотация
У пациентов с
гастропарезом из-за соответствующей диеты часто наблюдается дефицит калорий, электролитов и витаминов, включая
витамин D. Хотя ранее отмечалось его снижение, систематических исследований в этой области не проводилось. В настоящем исследовании изучалась связь между уровнем витамина D, симптомами гастропареза и нарушениями моторики желудка. Выяснилось, что у половины пациентов с симптомами гастропареза уровень витамина D понижен. Это состояние оказалось связано с усиленной тошнотой и рвотой, а также с нарушениями нейромышечной функции желудка. У пациентов с задержкой опорожнения желудка низкий уровень витамина D сопровождался большим остаточным объемом пищи в желудке, а при нормальной моторике — с изменениями желудочной электрической активности. Таким образом, снижение витамина D может играть роль в развитии симптомов и функциональных нарушений при гастропарезе.
Введение
У пациентов с гастропарезом часто наблюдается дефицит калорий, электролитов и витаминов, включая витамин D. Дефицит витамина D может быть обусловлен несколькими причинами, включая снижение потребления с пищей и/или нарушенное всасывание, а также недостаточное пребывание на солнце. У некоторых пациентов с гастропарезом сообщалось о пониженном уровне витамина D. Однако взаимосвязь между дефицитом витамина D и симптомами гастропареза, а также нейро-мышечной дисфункцией желудка ранее не изучалась.
Внескелетные эффекты витамина D могут иметь патофизиологическое значение при различных нейро-мышечных нарушениях, таких как гастропарез. У пациентов с гастропарезом наблюдается снижение количества
интерстициальных клеток Кахаля — водителей ритма желудка. Также отмечается снижение желудочной миоэлектрической активности с частотой 3 сокращения в минуту и увеличение доли дисритмичной активности, такой как
тахигастрия и
брадигастрия. Потеря интерстициальных клеток Кахаля в теле и антральном отделе желудка частично связана с преобладанием провоспалительных макрофагов M1, замещающих противовоспалительные макрофаги M2. Считается, что витамин D может влиять на переход макрофагов M2 в M1 при хронических воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Низкий уровень витамина D также ассоциирован с дисфункцией каротидных телец и синдромом постуральной ортостатической тахикардии. У части пациентов с гастропарезом и выраженной тошнотой и рвотой выявляется дисфункция вегетативной нервной системы, включая синдром постуральной ортостатической тахикардии. При восполнении дефицита витамина D наблюдалось уменьшение симптомов у пациентов с ортостатической непереносимостью, а также с тошнотой и рвотой при проведении ортостатической пробы.
Основной целью настоящего исследования было определить распространённость пониженного уровня витамина D у пациентов с гастропарезом и изучить его связь с симптомами, скоростью опорожнения желудка и желудочной миоэлектрической активностью в ответ на тест насыщения водой. Исследование проводилось среди пациентов, включённых в реестр гастропареза Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек, в который входили как пациенты с задержкой опорожнения желудка, так и пациенты с нормальной скоростью опорожнения с симптомами гастропареза. Таким образом, дополнительной целью исследования было изучение взаимосвязей между уровнем витамина D, симптомами, скоростью опорожнения желудка и желудочной миоэлектрической активностью в ответ на тест наполнения желудка водой у пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка.
Методы
В исследование включались пациенты в возрасте 18 лет и старше, проходившие обследование в семи специализированных клиниках США, при наличии симптомов тошноты, рвоты, абдоминальной боли, вздутия или раннего насыщения в течение не менее 12 недель. У пациентов выявлялось либо задержанное, либо нормальное опорожнение желудка после стандартного твёрдого тестового завтрака при сцинтиграфии, а также нормальные результаты эзофагогастродуоденоскопии. Пациентам проводились сбор анамнеза и физикальное обследование, а также анкетирование с использованием индекса основных симптомов гастропареза (
англ. Gastroparesis Cardinal Symptoms index, GCSI) и раздела диагностики гастродуоденальных нарушений из опросника Римских критериев III. Также выполнялась
электрогастрография с тестом наполнения желудка водой. При включении в исследование выполнялись стандартные лабораторные анализы, включая измерение уровня 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови. Нормальным считался уровень витамина D ⩾ 30 нг/мл. Пониженным считался уровень < 30 нг/мл, при этом дефицитным — < 20 нг/мл, а недостаточным — от 20 до < 30 нг/мл.
Сцинтиграфия желудка проводилась после ночного голодания для оценки нейро-мышечной функции желудка. Медикаменты, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта, отменялись за 48 часов до исследования. У пациентов с сахарным диабетом гипогликемия (< 70 мг/дл) и гипергликемия (> 270 мг/дл) предварительно корректировались, либо исследование переносилось на другой день. После приема низкожирного бутерброда с яичным белком проводилась сцинтиграфия в положении сидя в моменты 0, 1, 2 и 4 часа спустя. Задержка опорожнения желудка определялась как задержка пищи более чем на 60 % через 2 часа, или более 10 % через 4 часа.
Периферическая электрогастрография использовалась для регистрации желудочной миоэлектрической активности (ЖМА). Пациенты за 3 дня до исследования прекращали приём
ИПП,
антагонистов H2-гистаминовых рецепторов,
прокинетиков, опиоидов, антихолинергических средств, каннабиноидов,
слабительных препаратов (включая безрецептурные и рецептурные формы), а также изотонических растворов
полиэтиленгликоля. Все пациенты голодали накануне. У пациентов с диабетом доза длительно действующего инсулина на утро теста снижалась вдвое. Если уровень глюкозы превышал 270 мг/дл, он корректировался, или тест переносился. Пациенты размещались в полулежачем положении в тихой комнате. После обработки кожи спиртовыми салфетками на верхнюю часть живота накладывались ЭКГ-электроды, подключённые к электрогастрографу. Сначала записывалась 15-минутная фоновая активность, затем пациенты в течение 5 минут пили воду до ощущения полного насыщения. Объём выпитой воды регистрировался как показатель вместимости желудка и его способности к аккомодации. Употребление менее 238 мл воды в течение 5 минут считается ниже нормы. В другом исследовании ни один здоровый участник не выпил менее 300 мл воды. В рамках данного исследования объём менее 300 мл считался патологическим. Пациенты оценивали выраженность насыщения, голода, дискомфорта в животе, вздутия и тошноты по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале до и через 10, 20 и 30 минут после нагрузки водой. ЖМА продолжала регистрироваться в течение 30 минут после пробы. Исходные сигналы ЖМА оцифровывались и обрабатывались с помощью быстрого преобразования Фурье и спектрального анализа по времени. Амплитуда активности в спектре отражала мощность ЖМА в четырёх диапазонах частот: 1–2,5 сокращений в минуту (брадигастрия), 2,5–3,7 (норма), 3,7–10,0 (тахигастрия), 10–15,0 (дуоденальная/дыхательная активность) до и после теста наполнения желудка водой. Мощность в каждом диапазоне нормировалась на суммарную мощность в диапазоне 1–15 сокращений в минуту, что позволяло определить процентное распределение активности по частотам. Это распределение оценивалось во времени, сравнивались значения до теста и в промежутки 1–10, 11–20 и 21–30 минут после теста наполнения желудка водой.
Были проанализированы уровни витамина D у всех пациентов с симптомами гастропареза, а также отдельно у пациентов с задержкой и нормальной скоростью опорожнения желудка. Для оценки связи между уровнем витамина D и клинико-функциональными характеристиками использовались регрессионные методы и критерии статистической значимости.
Результаты
В исследование были включены 513 пациентов, у которых были данные по тесту наполнения желудка водой и уровню витамина D. Эта выборка составила исследуемую группу пациентов с симптомами гастропареза. Из общего числа пациентов у 288 (56,1 %) уровень витамина D был понижен: у 132 выявлен дефицит, у 156 — недостаточность. На рисунке представлено распределение уровней витамина D во всей когорте. Среди этих 513 пациентов с симптомами гастропареза у 376 (74 %) наблюдалось замедленное опорожнение желудка, а у 137 (26 %) — нормальное.
Рис. Измеренный уровень витамина D у включенных в исследование 513 пациентов с симптомами гастропареза. У 56% из них отмечался дефицит или недостаточность витамина D (менее 30 нг/мл): у 26 % — дефицит (менее 20 нг/мл), у 30 % — недостаточность (от 20 до менее 30 нг/мл).
Среди 376 пациентов с гастропарезом у 206 (54,8 %) был выявлен пониженный уровень витамина D (дефицит или недостаточность). Пациенты с гастропарезом и пониженным уровнем витамина D были достоверно моложе, чаще принадлежали не к белой расе и имели более высокий
индекс массы тела (ИМТ) и уровень гликированного гемоглобина по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D (
p < 0,03 для всех перечисленных показателей). Пациенты с пониженным уровнем витамина D реже включались в исследование и проходили оценку уровня витамина D в летние месяцы. Распространённость заболеваний, связанных с дефицитом витамина D — инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и инсульт — была сходной во всех группах с разным уровнем витамина D.
У пациентов с гастропарезом и пониженным уровнем витамина D подоценка по пункту «тошнота» анкеты GCSI, а также индивидуальные баллы по симптомам тошноты, рвотных позывов и рвоты были значительно выше по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D (все
p < 0,004). Связи между уровнем витамина D и подоценками симптомов переполнения или вздутия не выявлено.
Задержка прохождения тестовой пищи через 4 часа была достоверно выше у пациентов с пониженным уровнем витамина D (36 %) по сравнению с пациентами с нормальным уровнем (31 %;
p = 0,05). Различий по скорости опорожнения через 1 и 2 часа не наблюдалось.
Объём воды, выпитой в течение пяти минут во время теста наполнения желудка водой, составил в группе с нормальным уровнем витамина D 371 ± 224 мл и не отличался статистически от объёма в группах с недостаточным (401 ± 250 мл) и дефицитным (333 ± 178 мл) уровнями витамина D. Доля пациентов с гастропарезом, выпивших менее 300 мл, составила 42 %, 39 % и 45 % соответственно (
p = 0,72). После теста отмечалось усиление симптомов тошноты, вздутия и абдоминального дискомфорта, однако различий по уровню витамина D не выявлено. Процентное распределение миоэлектрической активности желудка в четырёх диапазонах частот до и после теста не зависело от уровня витамина D, хотя нормальная активность с частотой 3 сокращения в минуту имела тенденцию к снижению после теста у пациентов с пониженным уровнем витамина D (
p = 0,06).
Множественный регрессионный анализ 39 клинических характеристик показал, что уровень витамина D у пациентов с гастропарезом статистически независимо связан с возрастом, расой, ИМТ, сезоном, наличием сахарного диабета, уровнем гликированного гемоглобина, выраженностью тошноты, долей пищи, задержавшейся в желудке через 4 часа, изменением нормальной активности с частотой 3 сокращения в минуту, а также с показателями брадигастрии и тахигастрии после теста наполнения желудка водой.
Пациенты с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка
Среди 137 пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка у 82 (59,9 %) был выявлен пониженный уровень витамина D. Частота низкого уровня витамина D в этой группе (59,9 %) не отличалась статистически от таковой у пациентов с гастропарезом и задержкой опорожнения желудка (54,8 %;
p = 0,32). У пациентов с пониженным уровнем витамина D достоверно чаще встречались представители латиноамериканского происхождения, ИМТ был выше, чаще наблюдался сахарный диабет и уровень гликированного гемоглобина был выше по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D (все
p < 0,02).
Рвотные позывы и тошнота были достоверно более выражены у пациентов с пониженным уровнем витамина D по сравнению с пациентами с нормальным уровнем (
p = 0,0002 и
p = 0,009 соответственно). Как и у пациентов с гастропарезом, у пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка уровень витамина D не был связан с выраженностью вздутия или переполнения.
Показатели опорожнения желудка у этой группы пациентов, по определению, находились в пределах нормы; различия внутри нормального диапазона не зависели от уровня витамина D.
Средний объём воды, выпитой во время теста наполнения желудка водой, был схож у пациентов с нормальным, недостаточным и дефицитным уровнем витамина D: 396 ± 243 мл против 389 ± 230 и 392 ± 208 мл соответственно (
p = 0,98). Доля пациентов, выпивших менее 300 мл воды за 5 минут до ощущения насыщения, также не различалась между группами: 42 %, 41 % и 24 % соответственно (
p = 0,15). Интенсивность симптомов после нагрузки водой была схожей вне зависимости от уровня витамина D.
До приёма воды у пациентов с дефицитным и недостаточным уровнем витамина D была достоверно выше брадигастрия (59 % и 61 % против 47 % при нормальном уровне витамина D;
p = 0,004), а также снижена нормальная активность с частотой 3 сокращения в минуту (14 % и 18 % против 24 %;
p = 0,004). Доля тахигастрии в покое не различалась между группами, но после нагрузки водой у пациентов с пониженным уровнем витамина D наблюдалось увеличение тахигастрии по сравнению с исходным уровнем: среднее изменение составило +5 % и +2 % в группах с дефицитным и недостаточным витамином D соответственно, против -2 % у пациентов с нормальным уровнем витамина D (
p = 0,01).
Две переменные достоверно различались по своей связи с уровнем витамина D между когортами гастропареза и пациентов с нормальным опорожнением желудка (
p < 0,001): ИМТ (слабая связь при гастропарезе и выраженная при нормальном опорожнении желудка;
p-значение взаимодействия = 0,001) и нормогастрия в покое (отсутствие связи при гастропарезе и выраженная связь у пациентов с нормальным опорожнением желудка;
p-значение взаимодействия = 0,005).
Множественная регрессия уровня витамина D с 39 клиническими переменными у пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка выявила статистически значимые независимые связи с возрастом, индексом массы тела, гликированным гемоглобином, рвотными позывами и нормальной активностью с частотой 3 сокращения в минуту до теста наполнения желудка водой.
Функциональная диспепсия
В целом среди всей когорты пациентов с симптомами гастропареза (как при задержке, так и при нормальной эвакуации желудка) функциональная диспепсия выявлялась у 82,3 % пациентов (у 81,3 % с задержкой и у 85,0 % с нормальным опорожнением желудка). Среди всех пациентов 73,4 % имели
постпрандиальный дистресс-синдром, а 61,0 % — синдром эпигастральной боли; у 52,1 % пациентов наблюдались оба синдрома одновременно, при этом 85,5 % пациентов с синдромом эпигастральной боли также имели постпрандиальный дистресс-синдром. Пониженный уровень витамина D отмечался у 55,0 % пациентов с функциональной диспепсией; в том числе у 52,6 % пациентов с постпрандиальным дистресс-синдромом и у 57,1 % пациентов с синдромом эпигастральной боли. Эти значения сопоставимы с общей долей пациентов с симптомами гастропареза и пониженным уровнем витамина D в исследуемой когорте — 56,1 %, включая 54,8 % среди пациентов с задержкой опорожнения желудка и 59,9 % среди пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка.
Обсуждение
В данном исследовании сообщается, что пониженный уровень витамина D наблюдался у 54,8 % пациентов с гастропарезом. Эта частота была сопоставима с таковой у пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка — 59,9 %. Указанный дефицит витамина D ассоциировался с симптомами тошноты и рвоты, а также с нейро-мышечной дисфункцией желудка.
У пациентов с гастропарезом часто выявляется дефицит различных витаминов. Настоящее исследование показывает, что дефицит витамина D в сыворотке крови является распространённым — он обнаруживался более чем у половины пациентов. Частота дефицита витамина D была одинаковой у пациентов с симптомами гастропареза как при замедленном, так и при нормальном опорожнении желудка. По сравнению с популяционными данными США за 2022 год, где дефицит < 25 нмоль/л отмечался у 2 %, а 25–50 нмоль/л — у 22 % населения, в нашей когорте наблюдалась существенно более высокая распространённость низких уровней витамина D; однако средний возраст наших пациентов был на 10 лет выше, чем в упомянутом массиве данных.
Тошнота, рвотные позывы и рвота были значительно более выражены у пациентов с симптомами гастропареза и пониженным уровнем витамина D по сравнению с пациентами с нормальным уровнем витамина D — как при замедленном, так и при нормальном опорожнении желудка. Связи между уровнем витамина D и симптомами переполнения или вздутия не выявлено. Сходные суммарные баллы по шкале GCSI, одинаковая выраженность симптомов после теста наполнения желудка водой и одинаковая частота дефицита витамина D при замедленном и нормальном опорожнении желудка поддерживают представление о том, что гастропарез с разной скоростью эвакуации может представлять собой единый спектр нейро-мышечных нарушений желудка.
Каким образом дефицит витамина D может быть связан с симптомами тошноты и рвоты? Во-первых, у пациентов с гастропарезом пониженный уровень витамина D был связан с большей задержкой пищи через 4 часа. Это согласуется с предыдущим исследованием, где более низкий уровень витамина D коррелировал с замедлением опорожнения желудка. Вероятно, дефицит витамина D может как быть следствием выраженной задержки, так и способствовать её развитию. При этом во многих работах отмечается, что степень замедления опорожнения желудка не всегда хорошо коррелирует с клиническими симптомами гастропареза. В то же время в недавнем исследовании установлена связь между выраженным замедлением эвакуации (по данным высококачественной сцинтиграфии) и симптомами тошноты и рвоты. Во-вторых, пониженный уровень витамина D был связан с желудочными дисритмиями, которые могут вызывать тошноту. В нашем исследовании у пациентов с гастропарезом и пониженным уровнем витамина D отмечалась тенденция к снижению нормальной активности с частотой 3 сокращения в минуту после теста наполнения желудка водой (
p = 0,06). Снижение такой активности ассоциировано с потерей интерстициальных клеток Кахаля, выполняющих роль водителей ритма желудка. Утрата активности с частотой 3 сокращения в минуту и наличие желудочных дисритмий связаны с тошнотой при различных состояниях. Уменьшение количества клеток Кахаля и слабый отклик миоэлектрической активности желудка на приём пищи могут способствовать возникновению тошноты и задержке эвакуации. Кроме того, у пациентов с симптомами гастропареза при нормальной эвакуации и дефицитом витамина D наблюдалась выраженная брадигастрия в покое и тахигастрия после теста. У пациентов с функциональной диспепсией также отмечается снижение количества клеток Кахаля, однако оно менее выражено, чем при гастропарезе, несмотря на схожие нарушения ритмической активности желудка. Таким образом, тошнота у пациентов с симптомами гастропареза при нормальном опорожнении желудка может быть частично связана с дефицитом витамина D, способствующим снижению количества клеток Кахаля, развитию желудочных дисритмий и, как следствие, тошноте и рвоте. В настоящем исследовании использовался тест наполнения желудка водой. В предыдущей работе нами было показано, что у пациентов с диабетическим гастропарезом напиток с питательными веществами вызывает более выраженные симптомы и изменения миоэлектрической активности желудка по сравнению с тестом только с использованием водой. Возможно, такой напиток способен вызывать более выраженные симптомы у пациентов с дефицитом витамина D.
Дефицит витамина D может быть патофизиологически связан с гастропарезом. Например, при язвенном колите и диабетической нефропатии было показано, что дефицит витамина D способствует переходу противовоспалительных макрофагов M2 в провоспалительные M1; восполнение витамина D обращало этот процесс. Уменьшение количества клеток Кахаля ассоциировано с инфильтрацией провоспалительными макрофагами M1 в циркулярные слои клеток гладкой мускулатуры тела и антрума желудка у пациентов с гастропарезом. Авторы предполагают, что дефицит витамина D может способствовать иммунной дисрегуляции в желудочной мышце и связанным с этим нарушениям ритма. Кроме того, основываясь на данных предыдущего исследования, в котором восполнение витамина D приводило к улучшению ортостатической переносимости и уменьшению симптомов тошноты и рвоты при ортостатической пробе; можно предположить, что дефицит витамина D также может быть вовлечён в развитие вегетативной дисфункции — возможного патофизиологического механизма у пациентов с гастропарезом и функциональной диспепсией.
Данное исследование подтверждает связь между пониженным уровнем витамина D, симптомами тошноты и рвоты и нарушением миоэлектрической активности желудка. Следует учитывать, что симптомы и уровень витамина D определялись в один момент времени — при включении в Реестр гастропареза. В соответствии с протоколом исследования сцинтиграфия желудка могла быть выполнена за 6 месяцев до регистрации ЭГГ и измерения витамина D, поэтому связи между опорожнением желудка, электрогастрографией и уровнем витамина D могли быть частично искажены из-за разницы во времени измерений. Не анализировалась связь между уровнем витамина D и фактическим потреблением витамина с пищей, а также не отслеживалась динамика симптомов в зависимости от витамина D, что могло бы помочь лучше понять причинно-следственные связи. В предыдущем исследовании авторами было показано, что 64 % пациентов с гастропарезом получали с пищей менее 60 % суточной потребности в энергии. У таких пациентов чаще выявлялись дефициты витаминов и микроэлементов, включая витамины A, B
1,
B2,
B6, B
12, C, D,
ниацин и
фолиевая кислота. Дефицит витамина D может способствовать остеопорозу или усугублять его; однако наличие остеопороза в данной работе не оценивалось. Влияние восполнения витамина D на симптомы и нарушения функции желудка пока не изучено.
Результаты
В заключение, пониженный уровень витамина D выявлялся у 56 % пациентов с симптомами гастропареза, причём частота была схожей как при задержке опорожнения желудка, так и при его нормальной скорости. Низкий уровень витамина D ассоциировался с симптомами тошноты, рвотных позывов и рвоты. Возможно, он связан с тошнотой через нарушение нейро-мышечной функции желудка — потенциальная взаимосвязь, требующая дальнейшего изучения. Настоящее исследование закладывает основу для следующего этапа — восполнение дефицита витамина D у пациентов с симптомами гастропареза и его низким уровнем, с оценкой возможного улучшения нейро-мышечной функции желудка и клинических проявлений гастропареза. До проведения такого исследования целесообразно оценивать уровень витамина D у пациентов с симптомами гастропареза и, при выявлении дефицита, проводить лечение экзогенным витамином D.
Назад в раздел
