Аннотация
Предыстория. Результаты эмпирических исследований применения
ингибиторов протонной помпы (ИПП) для лечения хронического кашля, вызванного гастроэзофагеальным рефлюксом (ХК-ГЭР), остаются предметом значительных разногласий, а механизм рефрактерности к ИПП по-прежнему неясен. Настоящее ретроспективное клиническое исследование направлено на выявление предикторов рефрактерности ХК-ГЭР к терапии ИПП.
Методы. Всего в исследование были включены 128 пациентов с ХК-ГЭР в период с марта 2018 года по октябрь 2022 года. Для построения модели прогнозирования рефрактерности ХК-ГЭР к ИПП был проведён регрессионный анализ на основе ретроспективных данных и показателей pH-импедансометрии.
Результаты. Индекс пострефлюксной глоток-индуцированной перистальтической волны (индекс ПГПВ,
англ. PSPW index)* был ниже у пациентов с ХК-ГЭР, рефрактерных к ИПП, по сравнению с пациентами, ответившими на терапию (33,89±7,38 против 39,45±9,47 соответственно,
p<0,001). Также ниже были значения
среднего ночного базального импеданса (СНБИ,
англ. MNBI)* и проксимального MNBI: 2092,11 (межквартильный размах [МКР]: 652,23) против 2426,52 (МКР: 917,39) Ом (
p=0,012) и 1599,50 (МКР: 1206,63) против 2274,50 (МКР: 1775,29) Ом (
p=0,001). Многофакторный логистический регрессионный анализ выявил индекс PSPW как независимый предиктор рефрактерности ХК-ГЭР к ИПП (отношение шансов [далее – ОШ] 0,919;
p=0,001).
Выводы. Диагностическая ценность проксимального MNBI ⩽39,90% и среднего ночного базального импеданса (MNBI) ⩽2233,58 Ом характеризовалась умеренной чувствительностью (71,67%) и специфичностью (75,00%) для выявления ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП.
Введение
Хронический кашель, вызванный гастроэзофагеальным рефлюксом (ХК-ГЭР), одной из самых распространённых причин данного состояния, характеризуется забросом желудочной кислоты или другого содержимого желудка в пищевод. Отмечается тенденция к росту заболеваемости ХК-ГЭР. В зависимости от типа рефлюкса ХК-ГЭР подразделяют на кислый и некислый.
Согласно рекомендациям Европейского респираторного общества (
англ. European Respiratory Society, ERS) и Американской коллегии клинической фармакологии (
англ. American College of Clinical Pharmacology, ACCP), была проведена 3-месячная эмпирическая терапия ИПП с использованием или без использования
прокинетика для оценки эффективности ИПП при лечении ХК-ГЭР с изжогой и регургитацией. Однако терапевтический эффект ИПП при ХК-ГЭР остаётся спорным, что подтверждается рядом рандомизированных клинических исследований. Исследование авторов и другие клинические исследования показали, что стандартная доза ИПП в течение 8 недель позволяет облегчить симптомы ХК-ГЭР у части пациентов, при этом до 36% пациентов оказываются резистентными к стандартной терапии, но демонстрируют положительный отклик при её интенсификации, например, при удвоении дозы ИПП. Тем не менее, у 25% пациентов с рефрактерным ХК-ГЭР не наблюдается отклика даже при высоких дозах ИПП, и им требуется дополнительная терапия. В метаанализе, проведённом среди пациентов с предполагаемым ХК-ГЭР, было установлено, что у пациентов с некислым рефлюксом эффект ИПП на кашель не превышает эффект плацебо, а у пациентов с кислым рефлюксом он лишь незначительно лучше. Таким образом, рефрактерность к ИПП остаётся важной проблемой в лечении ХК-ГЭР. Длительное применение ИПП при отсутствии эффекта может отсрочить назначение более эффективной терапии, снижая уверенность пациента и приверженность дальнейшему лечению.
Нейромодуляторы и некоторые дополнительные препараты рассматриваются как потенциальные селективные и оптимальные варианты терапии при ХК-ГЭР.
Баклофен, ингибитор
преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), показал способность снижать кислый рефлюкс. При наличии объективно подтверждённого рефлюкса и кашля, когда подозревается ХК-ГЭР, врач может назначить баклофен в низкой дозе с осторожностью, учитывая риск таких побочных эффектов, как угнетение ЦНС и необходимость отмены препарата. Ранее было показано, что баклофен эффективно купирует рефрактерный ХК-ГЭР у 57% пациентов. Также продемонстрировано, что габапентин снижает проявления ХК-ГЭР у 75% пациентов за счёт подавления чувствительного кашлевого центра. В качестве дополнительной антирефлюксной терапии комбинация флуфентиксола и мелитрацена способствовала уменьшению симптомов ХК-ГЭР. Несмотря на сопоставимую эффективность, все эти препараты проникают через гематоэнцефалический барьер и могут вызывать побочные неврологические эффекты, включая седативный. В связи с этим, на практике большинство пациентов с ХК-ГЭР получают антирефлюксную терапию в течение 8–12 недель перед назначением подобных препаратов.
Учитывая распространённость рефрактерности к ИПП при лечении ХК-ГЭР, важно выявить потенциальные прогностические факторы, позволяющие своевременно отказаться от неэффективной антирефлюксной терапии и сразу перейти к вспомогательным методам лечения, повышая его точность и эффективность. Кроме того, выявление таких факторов углубляет понимание механизмов рефрактерности к ИПП и открывает новые подходы к лечению пациентов с ХК-ГЭР.
Цель настоящего исследования — определить потенциальные прогностические факторы рефрактерности к ИПП у пациентов с ХК-ГЭР для формирования стандартизованного подхода к лечению данного состояния.
Методы
В исследование было включено 128 пациентов с подозрением на ХК-ГЭР, поступивших в госпиталь Тунцзи (г. Шанхай, КНР) с марта 2018 года по октябрь 2022 года. Пациенты с другими распространёнными причинами хронического кашля, такими как синдром кашля верхних дыхательных путей, кашлевый вариант бронхиальной астмы, эозинофильный бронхит, атопический кашель и другие психогенные факторы, были исключены по установленной пошаговой методике, результатам лабораторных исследований и положительному отклику на последующие терапевтические пробные курсы.
Критерии для постановки диагноза ХК-ГЭР включали: 1) кашель, продолжающийся не менее 8 недель с типичными или без них желудочно-кишечными симптомами; 2) преобладание кислых (
время закисления [
англ. acid exposure time, AET]* ⩾ 6%) или некислых (AET < 4%) рефлюксов при выполнении хотя бы одного из условий:
вероятность ассоциации симптома (
англ. symptom association probability, SAP) с соответствующим типом рефлюкса ⩾ 95%,
индекс симптома (
англ. symptom index, SI) с соответствующим типом рефлюкса ⩾ 50%, или количество эпизодов рефлюкса соответствующего типа > 80 за 24 ч; 3) улучшение симптомов более чем на 50% как отклик на антирефлюксную терапию (стандартную или в высоких дозах ИПП) с дополнительной терапией (
антагонист H2-рецепторов ранитидин или баклофен) или без нее, или хирургическое вмешательство.
Все пациенты первоначально получали стандартную антирефлюксную терапию:
омепразол 20 мг дважды в день и
мозаприд 10 мг трижды в день. При отсутствии ремиссии кашля доза ИПП удваивалась (омепразол 40 мг дважды в день) и продолжалась в течение 8 недель. При положительном эффекте терапия продолжалась до полного исчезновения кашля. У пациентов без терапевтического эффекта добавляли баклофен (10–20 мг трижды в день на 4 недели), при этом мозаприд отменяли. В случае неэффективности медикаментозного лечения предлагалось антирефлюксное хирургическое вмешательство. Ни один из включённых пациентов с ХК-ГЭР не принимал противокашлевых препаратов. Для анализа пациенты были разделены на 2 группы: группа с наблюдающимся откликом на терапию (стандартной или высокой дозой ИПП), и группа, рефрактерная к ИПП.
Тяжесть рефлюкса оценивали с помощью опросника GerdQ, кашель — по пятибалльной шкале симптомов (отдельно днем и ночью) и визуально-аналоговой шкале (VAS). Индекс кашлевой чувствительности определяли с помощью капсаицинового теста. Функция лёгких и бронхиальная реактивность оценивались согласно международным рекомендациям. Для проведения pH-импедансометрии использовали трансназально введённый катетер с шестью импедансными каналами (3–17 см выше НПС) и pH-электродом (5 см выше НПС). Пациенты вели дневник кашля, приёма пищи и положения тела. Данные анализировались автоматически, эпизоды рефлюкса классифицировали по типу и pH. Более 80 эпизодов рефлюкса в сутки считалось патологией.
MNBI рассчитывался в положении лёжа по трём 10-минутным отрезкам (около 1:00, 2:00 и 3:00 ночи) на дистальном канале с исключением глотков, рефлюксов и снижения pH; дистальный MNBI — среднее значение по каналам на 3, 5, 7 и 9 см выше НПС, проксимальный MNBI — среднее значение по каналам на 15 и 17 см выше НПС. Пострефлюксная глоток-индуцированная перистальтическая волна определялась как снижение импеданса ⩾50% от проксимального к дистальному отделу пищевода в течение ⩽30 с после рефлюкса; индекс PSPW рассчитывался как отношение числа ГЭР, сопровождаемых перистальтической волной, к общему числу эпизодов рефлюкса.
Результаты
Общая клиническая информация
Из 128 пациентов с подтверждённым ХК-ГЭР у 51 кашель был полностью купирован, у 17 — состояние улучшилось, а для 60 лечение оказалось неэффективным. Общая эффективность терапии составила 53,13% (68 из 128), а 60 пациентов (46,87%) были рефрактерны к ИПП. Из 95 пациентов с кислым ХК-ГЭР отклик на терапию ИПП наблюдался у 53, остальные 42 нуждались в терапии баклофеном. Из 33 пациентов с некислым ХК-ГЭР отклик на терапию ИПП наблюдался у 15, а для 18 потребовалось назначение баклофена.Типичные симптомы (изжога, регургитация, отрыжка) наблюдались у 34 из 68 пациентов с откликом на ИПП, и у 28 из 60 пациентов, рефрактерных к терапии. Ни один пациент ранее не проходил фундопликацию или другие операции на верхних отделах ЖКТ.
Различия показателей pH-импедансометрии между группами
Среди общих переменных медианная длительность течения хронического кашля была достоверно выше в группе, рефрактерной к ИПП, по сравнению с группой с откликом на терапию (13,5 месяца [МКР: 42] против 6 месяцев [МКР: 20];
p=0,0119). По показателям pH-импедансометрии, таким как AET, показатель DeMeester и общее число эпизодов рефлюкса, различий между группами не выявлено. В то же время индекс PSPW был ниже в группе, рефрактерной к ИПП, чем в группе с откликом (33,89±7,38 против 39,45±9,47;
p<0,001). Аналогично, медианные значения MNBI и проксимального MNBI также были ниже в группе с рефрактерным ХК-ГЭР (2092,11 [МКР: 652,23] против 2426,52 [МКР: 917,39] Ом;
p=0,012 и 1599,50 [МКР: 1206,63] против 2274,50 [МКР: 1775,29] Ом;
p=0,001).
Факторы, ассоциированные с рефрактерностью к терапии ИПП
Однофакторный логистический анализ выявил переменные, статистически значимо отличавшиеся между группами с откликом и без отклика на ИПП: длительность кашля, индекс PSPW, MNBI и проксимальный MNBI. Все они отрицательно коррелировали с рефрактерностью к терапии ИПП. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал, что индекс PSPW является независимым прогностическим фактором рефрактерности (ОШ = 0,919;
p=0,001). Кроме того, при многофакторном анализе MNBI (ОЩ=0,99;
p=0,001) оказался менее надёжным предиктором, чем проксимальный MNBI, учитывая небольшой объём выборки.
Пошаговый логистический анализ позволил построить модель прогнозирования ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП, на основе значений индекса PSPW и проксимального MNBI. Модель объясняла 23,6% вариабельности и правильно классифицировала 64% случаев. Статистический тест показал хорошую согласованность модели с реальными данными. При использовании порогового значения
p⩾0,394 модель показала высокую чувствительность (85%) и умеренную специфичность (54,4%) в различении пациентов, реагирующих на ИПП, и рефрактерных к ИПП.
Сравнение прогностической значимости индекса PSPW и проксимального MNBI для выявления ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП
Индекс PSPW и проксимальный MNBI показали схожую и умеренную способность прогнозировать ХК-ГЭР, рефрактерный к ИПП. Оптимальными пороговыми значениями были ⩽39,90% для индекса PSPW и ⩽2233,58 Ом для MNBI. Хотя различий между ними по точности не выявлено, MNBI имел немного лучшие показатели. Совместное использование обоих критериев повышало общую точность прогноза (чувствительность 71,7%, специфичность 75%). При применении хотя бы одного из критериев (т.е. логики «или») чувствительность достигала 95%, что кажется особенно важным для раннего выявления рефрактерных случаев.
Обсуждение
Микроаспирация рефлюктата в дыхательные пути (рефлюкс-теория) и пищеводно-трахеобронхиальные рефлексы, опосредованные сенсорными нейронами в дистальном отделе пищевода (рефлекторная теория), являются двумя основными патогенетическими механизмами ХК-ГЭР. Обе теории связывают развитие кашля с воспалением и гиперчувствительностью дыхательных путей. Нейрогенное воспаление центробежных нервов пищевода, вызванное слабой регургитацией и воспалением глоточных дыхательных путей, может провоцировать длительный проксимальный рефлюкс, что приводит к повреждению эпителия дыхательных путей и воздействию на кашлевые рецепторы. Это, в свою очередь, вызывает их ремоделирование и увеличение их количества, что способствует повышенной чувствительности дыхательных путей и непосредственно участвует в возникновении кашля. При терапии ИПП кашель может исчезать за счёт снижения кислотности и объёма рефлюктата. Полное подавление кислотопродукции с помощью высоких доз ИПП может значительно блокировать передачу кислотных сигналов и снижать количество медиаторов нейрогенного воспаления в рамках пищеводно-бронхиального рефлекса, что приводит к исчезновению кашля. Однако при проведении pH-импедансометрии ИПП трансформируют большинство эпизодов кислого рефлюкса в слабокислые, которые продолжают вызывать кашель через микроаспирацию или пищеводно-трахеобронхиальный рефлекс. Это является одним из механизмов, лежащих в основе ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП. Кроме того, ИПП не влияют на ПРНПС и моторику пищевода, которые чаще всего вовлечены в развитие рефрактерного ХК-ГЭР. Таким образом, рефрактерность к ИПП при ХК-ГЭР является частым явлением.
В качестве новых параметров pH-импедансометрии, оценивающих химическое очищение пищевода и целостность слизистой оболочки, были предложены индекс PSPW и MNBI. Они оказались полезны при диагностике ГЭРБ, особенно при дифференциации эрозивной ГЭРБ, неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) и функциональной изжоги. Hекоторые исследования показали, что индекс PSPW и MNBI являются более надёжными прогностическими показателями эффективности терапии ИПП, чем AET. По данным Frazzoni и соавторов, индекс PSPW эффективно различает рефрактерную к ИПП эрозивную ГЭРБ и функциональную изжогу. Аналогично, другое исследование подтвердило, что более высокие значения MNBI связаны с большей вероятностью отклика на терапию ИПП у пациентов с ГЭРБ. Значения MNBI, как правило, ниже при рефрактерном рефлюкс-эзофагите, чем при рефлюкс-эзофагите с откликом и НЭРБ, что отражает степень повреждения слизистой пищевода при кислом и слабокислом рефлюксе.
MNBI представляет собой среднее значение импеданса, определяемое во время pH-импедансометрии в течение трёх 10-минутных интервалов около 1:00, 2:00 и 3:00 часов ночи. Продолжительное воздействие кислоты на эпителий пищевода может постепенно увеличивать его проницаемость, снижать трансэндотелиальное сопротивление и расширять межклеточные пространства, что приводит к снижению базального импеданса. Воздействие кислого рефлюктата на дистальный отдел пищевода может вызывать изменения как на поражённой, так и на непоражённой слизистой оболочке верхнего отдела пищевода. Согласно данным Caviglia и соавт., расширенные межклеточные пространства при НЭРБ могут наблюдаться как в области гастроэзофагеального перехода, так и в верхнем отделе пищевода. Распространение этих изменений от нижних к верхним участкам пищевода может быть связано с высвобождением
гистамина из тучных клеток, активацией чувствительных нейронов, реагирующих на капсаицин, и выбросом нейропептидов. Эти нейропептиды либо вызывают нейрогенное воспаление, либо опосредованно активируют рецепторы на поверхности тучных клеток, которые стимулируют кашлевые рецепторы и вызывают кашель. Низкие значения MNBI и проксимального MNBI могут отражать нарушение целостности слизистой пищевода вследствие рефлюкса даже при отсутствии макроскопических повреждений и обратно коррелируют с уровнем кислого и слабокислого рефлюкса, что подтверждает диагностическую значимость MNBI как возможного маркера эффективности терапии ИПП при рефлюксной болезни.
Во время проведения pH-импедансометрии пострефлюксная глоток-индуцированная перистальтическая волна определяется как снижение импеданса на 50% по сравнению с базовым уровнем до глотка, которое распространяется дистально — от ближайшего импедансного канала ко всем нижележащим каналам, с последующим восстановлением до не менее чем 50% от исходного уровня во всех дистальных точках. После эпизода рефлюкса важнейшим защитным механизмом слизистой пищевода является глотаемая слюна, которая повышает уровень
pH в пищеводе и ускоряет восстановление слизистой за счёт доставки бикарбонатов и эпидермального фактора роста. Низкий индекс PSPW отражает нарушение химического очищения пищевода и указывает на длительный контакт слизистой с рефлюктатом, что дополнительно повреждает слизистую пищевода и приводит к микроаспирации даже при достаточном подавлении кислотности. Это, в свою очередь, может усиливать вагусные рефлексы и кашлевую гиперчувствительность. Таким образом, для пациентов с НЭРБ и низким индексом PSPW наблюдается худший отклик на терапию ИПП. Кроме того, низкий индекс PSPW, то есть меньшее количество пострефлюксных глоток-индуцированных перистальтических волн, сопровождающих эпизоды рефлюкса, может быть связано с частотой или силой перистальтики, на которую влияет терапия прокинетиками. Индекс PSPW потенциально ценен также для оценки эффективности прокинетиков. Необходимы хорошо спланированные клинические исследования для более детального изучения диагностической значимости индекса PSPW при оценке действия прокинетических препаратов у пациентов с ХК-ГЭР, особенно при наличии нарушений моторики пищевода.
В настоящем исследовании была использована крупная выборка пациентов с ХК-ГЭР для оценки значимости общих клинических параметров и данных pH-импедансометрии, включая новые показатели — индекс PSPW и MNBI, в прогнозировании рефрактерности к ИПП. Из 128 пациентов 60 сообщили об отсутствии удовлетворительного отклика на терапию ИПП, что соответствует данным недавнего метаанализа. Демографические характеристики между группами, ответившей и не ответившей на ИПП, достоверно не различались. В целом, значения индекса PSPW, MNBI и проксимального MNBI были значительно ниже, а продолжительность кашля — достоверно больше в группе, рефрактерной к ИПП. Многофакторный логистический регрессионный анализ показал ОШ 0,919 для индекса PSPW и 0,999 для проксимального MNBI при прогнозировании рефрактерности, что близко к единице. Дополнительно было установлено, что при изменении индекса PSPW на каждые 5 единиц ОШ составляет 0,656 при
p=0,001, а при изменении проксимального MNBI на каждые 200 Ом — 0,858 при
p=0,001. Учитывая такие закономерности, можно сделать заключение, что оба показателя являются независимыми факторами для подтверждения ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП.
Низкий MNBI отражает нарушение целостности слизистой пищевода, возникающее вследствие рефлюкса. В предыдущем исследовании, проведённом авторами, было показано, что проксимальный рефлюкс чаще всего является слабокислым. Пониженные значения MNBI и расширение межклеточных пространств могут наблюдаться как в верхнем отделе пищевода, так и в области гастроэзофагеального перехода у пациентов с НЭРБ. В данном исследовании проксимальный MNBI был значительно ниже в группе, рефрактерной к ИПП, по сравнению с группой с откликом на терапию. Это указывает на более выраженное и сохраняющееся несмотря на усиленную терапию ИПП нарушение целостности слизистой и гиперчувствительность пищевода, индуцированную слабокислым рефлюксом. Также авторы предполагают, что у пациентов с ХК-ГЭР более частое заглатывание слизи может повреждать слизистую в верхнем отделе пищевода, способствуя формированию пищеводно-бронхиального рефлекса и рефрактерности к ИПП.
Сниженное значение индекса PSPW указывает на недостаточное химическое очищение пищевода, что приводит к более длительному воздействию кислого и слабокислого рефлюкса на слизистую оболочку. Согласно данным предыдущих исследований, на индекс PSPW не влияет кислотоподавляющая терапия, однако в настоящем исследовании было показано, что значения индекса PSPW были значительно ниже в группе, рефрактерной к ИПП, по сравнению с группой с терапевтическим откликом. Недостаточно высокий индекс PSPW, по-видимому, является важным фактором, связанным с рефрактерностью ХК-ГЭР к ИПП. В целом, полученные данные подтверждают, что своевременное возникновение пострефлюксных глоток-индуцированных перистальтических волн является ключевым защитным механизмом при рефлюксе.
Сочетание критериев «индекс PSPW ⩽39,90%» и «MNBI ⩽2233,58 Ом» показало умеренно высокую прогностическую точность при выявлении рефрактерности к ИПП — с чувствительностью 71,67% и специфичностью 75,00%. В клинической практике такие параметры могут использоваться для прогнозирования ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП, при котором возможно раннее назначение нейромодуляторов и других дополнительных методов лечения без применения ненужной антирефлюксной терапии, что позволяет достичь высокой эффективности лечения. У пациентов с ХК-ГЭР, не соответствующих этим критериям, оправдано проведение стандартного курса антирефлюксной терапии. Настоящее исследование представляет собой первичную оценку диагностической значимости параметров pH-импедансометрии, включая новые показатели — индекс PSPW и MNBI — для эффективного выявления рефрактерных форм ХК-ГЭР и может служить основой для стандартизации лечебной тактики. Кроме того, применение индекса PSPW и проксимального MNBI может способствовать разработке новых вариантов терапии для пациентов без отклика на лечение ИПП.
Исследование имеет ряд ограничений: небольшая выборка и одноцентровый характер снижают обобщаемость результатов; отсутствовала повторная pH-импедансометрия после терапии, что не позволило оценить динамику индекса PSPW и проксимального MNBI. Также требуется анализ различий между пациентами с ХК-ГЭР с типичными симптомами рефлюкса и без них. Точность анализа SAP может быть снижена из-за пропущенных или некорректно размеченных эпизодов кашля; в будущем её можно повысить с помощью сочетания
пищеводной манометрии и регистратора частоты кашля.
Заключение
Показатели индекса PSPW и проксимального MNBI продемонстрировали диагностическую ценность для прогнозирования ХК-ГЭР, рефрактерного к ИПП. Диагноз рефрактерного ХК-ГЭР следует рассматривать при одновременном наличии значений индекса PSPW ⩽39,90% и проксимального MNBI ⩽2233,58 Ом. Тем не менее, необходимы дальнейшие проспективные исследования для подтверждения прогностической точности этих параметров.
Примечание. * Расшифровку следующих показателей pH-импедансометрии смотри на соответствующих страницах раздела сайта https://GastroScan.ru/physician/impedance/:
Назад в раздел
