William T. Barham,
Alana V. Alvarez-Amado,
Kathryn M. Dillman,
Elise Thibodeaux,
Ivan D. Nguyen,
Giustino Varrassi,
Catherine J. Armstrong,
Jeffrey Howard,
Shahab Ahmadzadeh,
Chizoba N. Mosieri,
Adam M. Kaye,
Sahar Shekoohi,
Alan D. Kaye
Аннотация
Ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) является распространённым и часто неправильно интерпретируемым клиническим явлением, ответственным за различные симптомы, возникающие в верхних отделах ЖКТ и дыхательных путях. Данный обзор литературы направлен на изучение патофизиологии, симптомов и методов лечения ЛФР, с акцентом на развивающееся понимание рефлюкса содержимого желудка, вызывающего раздражение тканей ЖКТ и дыхательных путей. Понимание патофизиологии ЛФР позволит врачам общей практики и специалистам точно распознавать и лечить состояние, вызывающее значительную заболеваемость у поражённых пациентов. Используя данные, основанные на результатах рандомизированных контролируемых исследований, клинических исследований и мета-анализов, данное исследование направлено на систематизацию и объединение предыдущих исследований по ЛФР. Также рассматриваются анатомические структуры, патогенные механизмы, эндоскопические данные при ЛФР, а также клинические проявления и варианты лечения. Несмотря на сохраняющийся спор относительно диагностики и лечения ЛФР, ожидается что новые исследования в области клеточного повреждения и диагностических инструментов предоставят более точные и надёжные методы его определения. Вероятно, будущие исследования помогут объединить эту область и предоставить общие рекомендации как для врачей первичной медико-санитарной помощи, так и для специалистов. Настоящее исследование представляет интегрированный взгляд на ЛФР как широко распространённое и сложное заболевание.
Введение и предыстория
Ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) – это заболевание, характеризующееся забросом содержимого желудка вверх из глотки в гортань и иные части верхних дыхательных путей, что приводит к раздражению и повреждению тканей [1,2]. Это нарушает способность этих тканей функционировать должным образом, вызывая множество жалоб, таких как боль, ощущение комка в горле, охриплость, стойкий кашель, постназальный затек и дисфония [3]. Хотя ЛФР физиологически связан с гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭРБ), он не ассоциируется с характерными симптомами ГЭРБ, такими как изжога или другие пищеводные проявления. ЛФР является распространённым состоянием, часто неправильно интерпретируемым как симптом сопутствующих заболеваний, например, астмы или хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Применение некоторых распространённых препаратов также может способствовать высокой распространённости ЛФР; бензодиазепины, ксантины, блокаторы кальциевых каналов, нитраты и, особенно, β
2-агонисты расслабляют нижний пищеводный сфинктер (НПС), что способствует забросу желудочного содержимого в верхние отделы ЖКТ и дыхательных путей [4]. Обычно, ЛФР диагностируется и лечится врачами общей практики. Однако, также может потребоваться направление к отоларингологу, пульмонологу или гастроэнтерологу в случае наличия специфических «красных флагов» в симптоматике [5,6]. Исторически лечение ЛФР проводилось с позиции терапии ГЭРБ, однако в последнее время ЛФР рассматривается как отдельное явление с собственной патофизиологией и уникальными клиническими проявлениями [6]. Из-за трудностей в клиническом распознавании и его ассоциации с атипичными формами ГЭРБ, астмой и хроническим кашлем верхних дыхательных путей, а также другими заболеваниями, ЛФР сопровождается снижением качества жизни у пациентов, им страдающих [7]. Современные методы лечения ЛФР включают изменение образа жизни, фармакологические, инструментальные и хирургические вмешательства. Вместе с тем, углубленное понимание химических агентов, которые способствуют повреждению тканей верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей, стимулировало разработку новых фармакологических подходов, таких как, например, использование калий-конкурентных блокаторов кислотности [8-10].
Хотя ЛФР и не изучен до конца, в последнее время наблюдается определенный прогресс в данной области. Однако, споры вокруг критериев диагностики и методов лечения традиционно усложняют его ведение [11-13]. Понимание патофизиологии верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей, связанной с ЛФР, является ключевым моментом для целенаправленного лечения; данная статья направлена на описание факторов, играющих роль в возникновении ЛФР, и механизма повреждения клеток. Например, несмотря на то, что ингибиторы протонной помпы (ИПП) традиционно используются для лечения ЛФР, они не устраняют повреждения эпителия, вызванного желчными кислотами, активными при pH<7 и, следовательно, не нейтрализуемыми при лечении ИПП [14,15]. Традиционно, для диагностики ЛФР использовались опросники. Многоканальная pH-импедансометрия (HEMII-pH), новый диагностический инструмент, представляет собой многообещающий метод диагностики ЛФР [16]. Настоящее исследование также направлено на повышение осведомлённости о многочисленных диагностических инструментах и методах лечения, доступных для клиницистов, имеющих дело с диагнозом ЛФР.
Несмотря на то, что ЛФР продолжает оставаться достаточно проблематичным явлением в плане диагностики и лечения, глубокое понимание его патофизиологии, клинических проявлений и сопутствующих симптомов может помочь внимательному клиницисту распознать и справиться с этим распространённым и часто неправильно интерпретируемым заболеванием. Данная статья направлена на обзор текущей литературы по этой теме.
Обзор
Методы
Данная статья является обзором исследований. Базы данных PubMed, Google Scholar, Medline и ScienceDirect были исследованы с использованием ключевых слов: "Laryngopharyngeal Reflux" («Ларингофарингеальный рефлюкс»), "GERD" («ГЭРБ»), "Asthma" («Астма»), "Chronic Cough" («Хронический кашель»), "Bile Acids" («Желчные кислоты») и "Pepsin" («Пепсин»). Источники были обработаны в период с ноября 2023 года по июль 2024 года.
Патофизиология
Анатомические ориентиры и ключевые структуры
Ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) — это общее название, используемое для описания рефлюкса гастродуоденального содержимого, воздействующего на ротоглотку, гортаноглотку, носоглотку и голосовые связки. Желудочная кислота обычно остаётся в желудке, но при нарушении анатомических барьеров она может проникать в глотку, вызывая раздражение окружающих структур. Физиологические барьеры, помогающие предотвратить ЛФР, включают верхний и нижний пищеводные сфинктеры, перистальтику пищевода и эпителиальные факторы устойчивости, такие как слюна [17]. Нарушение работы этих барьеров приводит к рефлюксу, что вызывает повреждение реснитчатого слизистого эпителия, воспаление и ухудшение мукоцилиарного клиренса. Застой слизистого секрета в реснитчатом эпителии вызывает ощущение необходимости прочистить горло, охриплость, постназальный затёк и хронический кашель. Хроническое прямое повреждение из-за рефлюкса связано с развитием ларингеальных патологий, таких как ларинготрахеальный стеноз, лейкоплакия, доброкачественные поражения голосовых связок, гранулёмы, отёк голосовых связок и плоскоклеточный рак гортани [18].
Патогенез и химические раздражители
Согласно принятой гипотезе, ЛФР возникает вследствие раздражения слизистой оболочки содержимым гастродуоденального рефлюкса, в частности соляной кислотой, пепсином и желчными кислотами [1]. Это содержимое имеет pH 1,5–2,0, что вызывает повреждение верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей, где нормальный уровень pH составляет 6,8–7,0 [2]. Естественное течение ЛФР может варьироваться в зависимости от состава содержимого желудочного рефлюкса и соответствующей физиологической реакции организма.
Соляная кислота, плотные межклеточные соединения и цитокины
Соляная кислота является основным фактором повреждения верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей, а также прогрессирования ЛФР. Определённые области верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей, такие как субглоточный эпителий и эпителий голосовых связок, более чувствительны к воздействию кислоты [19]. Барьерная функция эпителия голосовых связок, оцениваемая с помощью повышения проницаемости флуоресценции в свежих ex-vivo гортанях свиней, напрямую коррелирует с увеличением концентрации кислоты. Это подтверждает, что желудочный рефлюкс вызывает повреждение экспрессии белков плотных межклеточных соединений и целостности клеток [20]. Анализ эзофагита на моделях крыс также продемонстрировал повреждение эпителия пищевода с расширением межклеточного пространства и снижением экспрессии белков плотных межклеточных соединений [20]. Экспрессия указанных белков увеличивалась на 3-й день воздействия; однако из-за продолжительной эрозии количество их постепенно снижалось. Эти результаты показывают, что на ранних стадиях развития ЛФР начальное молекулярное событие может увеличивать экспрессию белков плотных межклеточных соединений как защитный механизм от повреждений, вызванных рефлюксом. Тем не менее, по мере прогрессирования повреждений экспрессия упомянутых белков снижается, а гиперплазия клеток нарушает компенсаторный защитный механизм, обеспечиваемый этими белками.
Пепсин, карбоангидраза и E-кадгерин
Пепсин — это желудочная протеаза, отвечающая за расщепление белков в пищеварительном тракте. Обычно считается, что пепсин становится неактивным при pH>4, а оптимальный диапазон его активации составляет 1,0–2,0. Поскольку пепсин содержится в желудочном содержимом, он представляет собой ещё один потенциальный химический медиатор ЛФР и фактор, способствующий повреждению слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей. Карбоангидраза, защитный фермент, нейтрализующий желудочную кислоту, способствует защелачиванию локальной среды за счёт деактивации пепсина, предотвращая повреждение тканей пепсином у здоровых людей. Анализ 54 образцов ткани гортани от 18 пациентов с ЛФР выявил отсутствие активности карбоангидразы в 64% случаев, что свидетельствует о ее защитной роли в предотвращении ЛФР [22]. Другие исследования показали, что в образцах ткани гортани от девяти пациентов с ЛФР повышение уровня пепсина коррелировало с снижением уровня карбоангидразы [23]; также и напротив, ингибирование пепсина может приводить к увеличению ее уровня [24]. E-кадгерин и β-катенин — это мембранные белки, участвующие в поддержании межклеточной адгезии и транскрипции генов. Ранее E-кадгерин был описан как белок-супрессор опухоли, в то время как β-катенин продемонстрировал онкогенные свойства [25].
Подавление экспрессии упомянутых белков связано с инфильтрацией опухолевых клеток и метастазированием. Иммуногистохимическая оценка экспрессии E-кадгерина и β-катенина в биопсиях гортани 21 пациента с ЛФР выявила статистически значимые различия в экспрессии E-кадгерина, но не β-катенина [26]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях клеточных линий и тканей гортанных карцином; оба образца продемонстрировали снижение уровня E-кадгерина и увеличение экспрессии β-катенина [27]. При воздействии пепсина клеточная линия карциномы гортани демонстрировала повышенную пролиферацию и миграцию, что указывает на изменение активности E-кадгерина и β-катенина под воздействием пепсина. За счёт своих раздражающих свойств пепсин может способствовать переходу эпителиальной метаплазии в дисплазию и, в конечном итоге, в гортанную карциному [27]. Более того, снижение экспрессии E-кадгерина и повышение уровня β-катенина связывают с множеством других видов рака, таких как колоректальный рак, рак шейки матки, медуллобластома и нефробластома [28].
В эпителиальных клетках гортани пепсин может поглощаться через эндоцитоз, опосредованный рецепторами, при нейтральном pH и активироваться внутриклеточными структурами, такими как аппараты Гольджи и лизосомы, вызывая как внутриклеточные, так и внеклеточные повреждения. Эти структуры имеют низкий pH около 3,0, что способствует повторной активации пепсина, приводящей к повреждению митохондрий и клеток [29]. Наблюдались отёк клеток и повреждение митохондрий в эпителиальных клетках гортаноглотки при воздействии пепсина [30]. Кроме того, ферментный анализ опухолевой ткани гортаноглотки выявил воздействие пепсина и повышенную экспрессию ядерного фактора каппа-B (NF-κB), цитокина, ответственного за хронические воспалительные реакции и канцерогенез [31]. Ингибирование NF-κB также показало способность предотвращать индукцию транскрипции факторов, активируемых рефлюксом, таких как онкогенные белки STAT3 и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста) [32]. Таким образом, захват пепсина эпителиальными клетками и его повторная активация вызывают клеточные повреждения, которые могут приводить к оксидативному стрессу и гибели клеток.
Желчь
Желчная кислота — ещё один компонент желудочного рефлюкса, который также считается патогенным фактором при ЛФР. Предыдущие исследования показали, что желудочный рефлюкс повреждает слизистую оболочку гортани при низких уровнях pH. Однако желчная кислота может вызывать повреждения при более высоком pH, так как дезоксихолевая кислота активна в диапазоне pH от 5 до 8 [14]. Анализ слизистой оболочки гортани крыс, подвергавшейся воздействию дезоксихолевой кислоты при pH=7,4, выявил статистически значительное увеличение показателей воспаления [14]. В отдельном исследовании слизистая оболочка гортани в группе с дезоксихолевой кислотой продемонстрировала признаки разрушенных ядер, усиленной фрагментации клеток и отслоения [20]. Эти данные свидетельствуют о том, что желчный рефлюкс может вызывать повреждение эпителиальных клеток и при некислых значениях pH [20].
Аналогично пепсину, желчная кислота также изменяет сигнальный путь фактора NF-κB. Образцы плоскоклеточной карциномы гортаноглотки, подвергавшиеся воздействию желчного рефлюкса, показали высокий уровень активности NF-κB. Кроме того, комбинация желчной кислоты и соляной кислоты ещё больше усиливала активность NF-κB [15]. Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что желчный рефлюкс может вызывать повреждение слизистой гортани при некислом pH и способствовать экспрессии онкогенных факторов.
Ларингоскопические наблюдения, связанные с ЛФР
Показатель Reflux Finding Score (RFS) используется для идентификации и стратификации клинических проявлений ЛФР на основе данных ларингоскопического обследования. Оценка RFS варьируется от 0 (отсутствие патологических изменений) до 26 (наихудший показатель). RFS позволяет выявить наиболее распространённые ларингоскопические признаки ЛФР, такие как субглоточный отёк, эритема, воспаление, облитерация желудочков, отёк голосовых связок, гипертрофия тканей, гранулёмы и избыточная слизь в гортани.
В исследовании 40 пациентов с подтверждённым диагнозом ЛФР средний показатель RFS составил 11,5. Оценка RFS выше 7 статистически связана с подтверждённым диагнозом ЛФР [33].
Клинические проявления
Атипичная ГЭРБ и бессонница
Клинические проявления ЛФР включают: хронический кашель, охриплость, дисфонию, кариес и эрозии зубов, постоянное откашливание и другие симптомы, схожие с атипичными формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В отличие от упомянутого, типичный ГЭРБ обычно сопровождается регургитацией и изжогой [34]. Пациенты с ЛФР также могут жаловаться на бессонницу, поскольку ЛФР может вызывать увеличение носовой обструкции, что связано с нарушениями сна [35]. Дополнительные исследования показали положительную корреляцию между ЛФР и бессонницей, обусловленной ночным рефлюксом [36]. Из-за сходства в клинических проявлениях различение ЛФР и атипичной ГЭРБ является сложной задачей. ЛФР часто остаётся диагнозом исключения. В случаях неэффективного медикаментозного лечения и отсутствия подтверждения ГЭРБ с помощью стандартных методов диагностики применяются эзофагогастродуоденоскопия, ларингоскопия и бронхоскопия. Ранняя диагностика и дифференциация ЛФР от ГЭРБ имеют большое значение, поскольку исследования показывают увеличение частоты злокачественных опухолей гортани у пациентов с рефлюксными заболеваниями [34,37]. Это подчёркивает необходимость повышенного внимания к своевременному выявлению и лечению ЛФР.
Астма
Астма является ещё одним потенциальным клиническим проявлением ЛФР, вызванным воздействием содержимого желудка, которое действует как аллерген для дыхательных путей. У некоторых пациентов с астматическими симптомами наблюдается улучшение при лечении ИПП, что подтверждает связь между ЛФР, ГЭРБ и астматическими симптомами [2]. Пациенты с астмой часто жалуются на хронический кашель, боль в горле, охриплость и атипичный ГЭРБ. По этой причине у пациентов с неконтролируемыми симптомами астмы следует оценивать наличие ГЭРБ и, возможно, ЛФР, даже при отсутствии типичных симптомов ГЭРБ. Стандарта диагностики астмы, связанной с рефлюксом, не существует. Поэтому для уточнения причины симптомов используются традиционные методы, такие как подробный анамнез и физикальное обследование, функциональные тесты лёгких и медикаментозное лечение [38]. Из-за значительного совпадения симптоматики и отсутствия «золотого стандарта» диагностики пациентов с ЛФР, ГЭРБ и астмой следует направлять к отоларингологу, пульмонологу, гастроэнтерологу и другим специалистам по мере необходимости. Такой подход помогает правильно дифференцировать и диагностировать эти часто сопутствующие заболевания [34].
Хронический кашель и непродуктивное прочищение горла
Хронический кашель верхних дыхательных путей (постназальный затёк), распространённое клиническое состояние, может быть вызван неврологическими заболеваниями, респираторными расстройствами, системными патологическими процессами, неопластическими заболеваниями или, как в данном обзоре, проявлением внепищеводного гастроэзофагеального рефлюкса, известного как ларингофарингеальный рефлюкс (ЛФР) [39]. Наиболее распространённым проявлением ЛФР является симптом, напоминающий кашель, — непродуктивное прочищение горла [39]. Хотя это проявление является чувствительным индикатором, оно не является специфичным для ЛФР. Сообщается, что сопутствующие состояния, такие как астма или постназальный затёк, встречаются у 69% пациентов с кашлем, связанным с рефлюксом [40]. У пожилых пациентов может отсутствовать охриплость, которая часто сопровождает подобные основные жалобы [41]. Хотя сопутствующие состояния могут играть роль в хроническом кашле, ГЭРБ, как было показано, влияет на продолжительность кашля, скорость его устранения после лечения, а также на качество жизни, связанное с кашлем [42]. Предполагается два механизма влияния рефлюкса на кашель: вагусный рефлекс, возникающий после воздействия содержимого желудка на дистальный пищевод, и микроаспирация содержимого желудка в проксимальные дыхательные пути [43]. Ожидалось, что ингибирование транзиторного расслабления нижнего пищеводного сфинктера (НПС) предотвратит кашель, воздействуя на оба упомянутых механизма. Однако, спазмолитик баклофен не показал значительного улучшения после трёх месяцев лечения у некоторых пациентов [44]. Тем не менее, лечение баклофеном значительно улучшило состояние пациентов при кашле, связанном с положением лёжа, одышке, ощущением кома в горле и изжоге [44]. Таким образом, баклофен может стать эффективным средством в распоряжении врача для терапии ЛФР [9].
Диагностика
Индекс симптомов рефлюкса и шкала выявления рефлюкса
Одним из наиболее распространённых методов диагностики ЛФР является эмпирическая терапевтическая проверка (см. таблицу 1). Этот метод использует индекс симптомов рефлюкса (ИСР,
англ. Reflux Symptom Index, RSI) и шкалу выявления рефлюкса (
англ. Reflux Finding Score, RFS) для оценки симптоматики. Лечение ИПП назначается, если ИСР/RSI превышает 13, а RFS — 7. Через три месяца терапии, при наличии улучшений, можно подтвердить диагноз ЛФР [45]. Однако, данный метод диагностики имеет свои ограничения, так как предполагает, что патология ЛФР полностью связана с кислым содержимым желудка, и не учитывает случаи резистентности к ИПП. Воспалительные симптомы также могут быть вызваны желчными кислотами и пепсином, которые не устраняются с помощью ИПП. Кроме того, пациенты могут неправильно интерпретировать вызванный фарингеальный ответ как симптом, даже если он был вызван естественным движением объёма содержимого из желудка [46]. Хотя это происходит редко, следует учитывать, что ежедневное использование ИПП может быть связано с потенциальными рисками, такими как инфаркт миокарда, снижение плотности костной ткани, нарушение всасывания питательных веществ, деменция, почечные заболевания и инфекции [47].
Таблица 1. Методы диагностики ЛФР.
| Метод диагностики | Преимущества | Недостатки |
| Индекс симптомов рефлюкса (ИСР/RSI), шкала выявления рефлюкса (RFS) | Удобный, стандартизированный метод измерения. Включает объективные данные эндоскопического обследования | Не учитывает воспалительные симптомы, вызванные желчными кислотами или пепсином. Требует применения ИПП в течение трёх месяцев |
| Мониторинг pH в ротоглотке | Позволяет количественно оценить число эпизодов за определённый период. Предоставляет объективное измерение состояния ротоглоточной среды для корреляции с субъективными клиническими симптомами | Требует наличия зонда. Не учитывает симптомы пациента напрямую. Низкая диагностическая чувствительность из-за отсутствия единого порогового значения pH |
| Анализ отклика на лечение ИПП | Удобный. Учитывает симптомы пациента. Низкая стоимость | Опирается на субъективные оценки симптомов пациентом. Требует повторной оценки во время последующего наблюдения. Некоторые пациенты с ЛФР могут не реагировать на ИПП |
| Обнаружение пепсина и желчных солей | Неинвазивный, удобный. Направлен на выявление раздражающих веществ в рефлюксе. Высокая чувствительность | Не учитывает вариабельность pH или временную связь |
| pH-импедансометрия | Выявляет эпизоды подглоточного рефлюкса, которые могут не фиксироваться при мониторинге pH в ротоглотке. Выявляет пациентов, устойчивых к лечению ИПП | Отсутствие консенсуса по стандартному протоколу размещения зонда. Смещение зонда может привести к ложноположительным результатам. Высокая стоимость, инвазивность. Необходимость проведения 24-часового исследования |
pH-метрия в ротоглотке
Длительная pH-метрия в ротоглотке проводится с использованием зонда, предназначенного для измерения уровня pH содержимого желудочного рефлюкса. Эпизод ЛФР считается положительным, если pH снижается до значения <4, а общая доля кислотного воздействия за 24 часа превышает 1% [48]. Поскольку было доказано, что содержимое желудочного рефлюкса может вызывать повреждение слизистой при различных уровнях pH, в настоящее время не существует установленного порогового значения pH для диагностики ЛФР.
Отклик на терапию ИПП
Альтернативные методы диагностики включают оценку реакции симптомов ЛФР на ИПП: разрешение симптомов подтверждает диагноз ЛФР. ИПП непосредственно подавляют выработку желудочной кислоты за счёт ингибирования деятельности париетальных клеток. Однако, при ЛФР они оказывают двойной эффект, так как предотвращают повреждение верхних отделов ЖКТ и дыхательных путей за счёт косвенного ингибирования пепсина, активного только в кислой среде. Согласно текущим рекомендациям, для эмпирического лечения ИПП назначается прием дважды в день в течение трёх месяцев [8]. После завершения лечения пациенты отмечают улучшение до 70% симптомов. [49]. Как упоминалось ранее, исследования показывают, что повреждение слизистой гортани может происходить и при щелочном уровне pH. Это объясняет, почему повреждения гортани, связанные с ЛФР, недостаточно контролируются только монотерапией ИПП [14].
Обнаружение пепсина и солей желчных кислот
Обнаружение пепсина и солей желчных кислот в слизистой оболочке гортани может быть перспективным методом диагностики ЛФР, позволяющим выявить содержимое желудочного рефлюкса. Существуют неинвазивные тесты, предназначенные для определения пепсина в слюне, продемонстрировавшие высокую чувствительность при диагностике подтверждённого ЛФР [47]. Однако следует учитывать, что рефлюкс пепсина также встречается и при ГЭРБ, поэтому положительный результат такого теста не является специфичным для ЛФР.
Многоканальная pH-импедансометрия
Наиболее надёжным методом диагностики ЛФР является многоканальная pH-импедансометрия (
англ. multichannel intraluminal impedance-pH monitoring, HEMII-pH). Этот метод позволяет избежать сложностей, связанных с субъективной интерпретацией неспецифических симптомов ЛФР, а также проблем в случаях резистентности пациентов к лечению ИПП [16]. Одной из ключевых проблем, связанных с pH-импедансометрией, является отсутствие международного консенсуса: не существует единого стандарта по размещению проксимального датчика — во внутрипищеводном или внутриглоточном положении, а также по количеству эпизодов ЛФР, которые считаются патологическими. Кроме того, смещение зонда может привести к ложноположительным результатам (псевдорефлюкс), а отсутствие рефлюкса во время суточного исследования — к ложноотрицательным [45,50]. Другими трудностями pH-импедансометрии являются высокая стоимость и инвазивность: процедура требует значительных финансовых затрат и может быть плохо переносима пациентами из-за необходимости введения зонда [51]. Несмотря на перечисленные сложности и вариабельность протоколов, pH-импедансометрия остаётся наиболее надёжным методом диагностики ЛФР.
Хотя для диагностики ЛФР не существует «золотого стандарта», он обычно определяется на основе оценки симптомов, ларингоскопических данных, шкалы выявления рефлюкса и реакции на терапию ИПП. ЛФР рассматривается как диагноз исключения, после исключения других органических причин дисфункции гортани. Одной из главных трудностей для врачей при лечении ЛФР является отсутствие общепринятого стандарта диагностики этого заболевания. В опросе 535 отоларингологов только треть врачей выразили уверенность в своих знаниях о ЛФР [11]. Недостаток понимания может привести к гипердиагностике ЛФР. Так, ретроспективный анализ карт 105 пациентов показал, что охриплость часто ошибочно связывали с диагнозом ЛФР [12,13]. Ошибочный диагноз может привести к ненужным тестам и лечению, что не только ведёт к нерациональному использованию ресурсов, но и может потенциально вызывать побочные эффекты у пациентов.
Лечение
Ингибиторы протонной помпы
Существует множество подходов к лечению ЛФР, включая изменения в питании, модификацию образа жизни, фармакотерапию, использование медицинских устройств, хирургическое вмешательство, а также необходимое обучение пациентов, которое может предотвратить развитие этого состояния. Хотя основным методом лечения в настоящее время является фармакотерапия, единых протоколов лечения не существует, и окончательное решение остаётся за врачом и пациентом [9]. ИПП — это наиболее распространённый вид фармакотерапии при ЛФР. Согласно крупному мета-анализу 13 рандомизированных контролируемых исследований с участием 831 пациента с ЛФР, ИПП значительно улучшают среднее значение индекса симптомов рефлюкса (RSI) [52]. Однако, идея применения ИПП для терапии ЛФР остается спорной, так как до 40% пациентов с ЛФР не испытывают при ней симптоматического облегчения [53]. Более того, долгосрочное использование этих препаратов связано с рисками, включающими, помимо прочего развитие желудочных опухолей, острый нефрит, а также лекарственные взаимодействия [6, 54].
Калий-конкурентные блокаторы кислотности
Калий-конкурентные блокаторы кислотности (К-КБК) работают аналогично ИПП, воздействуя на Н
+/К
+-АТФазу на мембранах эпителиальных клеток желудка. Однако К-КБК ингибируют протонную помпу путём нековалентного конкурентного связывания, в то время как ИПП связываются ковалентно. В одном рандомизированном исследовании с участием здоровых японских добровольцев было показано, что однократный приём К-КБК в день обеспечивает более сильное подавление кислотности и поддерживает более высокий уровень внутрижелудочного pH по сравнению с двукратным приёмом ИПП [10]. Применение К-КБК для лечения ЛФР пока не было широко изучено. Эти препараты следует использовать с осторожностью, особенно у пациентов, чьи группы не были изучены, включая детей, пожилых людей и беременных. Другие препараты, снижающие кислотность, такие как вонопразан, могут применяться для лечения ЛФР в случае неэффективности других средств. Вонопразан, калий-конкурентный блокатор кислотности, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых в 2022 году.
Антагонисты H2-рецепторов гистамина и альгинат
Антагонисты H2-рецепторов гистамина — один из старейших методов терапии ЛФР. Эти препараты часто применяются как альтернатива терапии ИПП или как дополнение к двукратному приёму ИПП у пациентов, страдающих ночным ЛФР [55]. Ещё одним вариантом фармакотерапии, который может быть полезен для пациентов с недостаточной реакцией на традиционное лечение, является альгинат. Альгинат, продающийся без рецепта, например, под маркой Гавискон в сочетании с такими компонентами, как стеарат кальция, бикарбонат натрия и сахароза, предотвращает контакт рефлюксного содержимого с слизистой оболочкой пищевода, гортани и глотки, а также ингибирует активность пепсина [56]. Стоит отметить, что альгинат считается очень безопасным методом лечения ЛФР, так как при его использовании не было зарегистрировано значительных побочных эффектов [57].
Компрессионные устройства, хирургия и модификация образа жизни
Компрессионные устройства для верхнего пищеводного сфинктера (ВПС) представляют собой нефармакологический метод лечения ЛФР. Эти устройства создают давление на уровне перстневидного хряща, укрепляя ВПС. Согласно оценке с использованием индекса симптомов рефлюкса и анкеты по ГЭРБ, они могут обеспечивать более выраженное облегчение симптомов по сравнению с монотерапией ИПП [58].
Хирургическое вмешательство — ещё одна альтернатива фармакотерапии. Эффективность хирургии в лечении ЛФР варьируется от 10% до 93% [59]. В связи с этим её роль в лечении ЛФР остаётся спорной, и данный метод, вероятно, не является стандартным вариантом для большинства пациентов.
Изменение диеты и образа жизни — ещё один подход к управлению ЛФР. Текущие рекомендации включают: диету с низким содержанием жиров и быстрых углеводов, высоким содержанием белков, щелочными продуктами или растительную диету в сочетании с отказом от курения и снижением уровня стресса и тревожности [60,61].
Перечисленные меры могут значительно улучшить симптомы ЛФР и использоваться в качестве дополнения или альтернативы медикаментозному лечению.
Проблемы и перспективы
Одной из главных проблем в ведении пациентов с ЛФР является отсутствие стандартизированной модели диагностики. Из-за этого пациенты в среднем посещают 10 специалистов до того, как им будет поставлен правильный диагноз, что обходится системе здравоохранения США в 5154 доллара в год в расчете на одного пациента, причём 52% этих затрат приходится на ИПП [62]. В среднем на одного пациента приходится шесть диагностических тестов в год, а ежегодная стоимость организации лечения всех внепищеводных форм рефлюкса превышает 50 миллиардов долларов [62]. Обширный спектр симптомов ЛФР может негативно сказываться на качестве жизни пациента, особенно на его социальной активности и жизненной энергии [63]. В отличие от ГЭРБ, симптомы ЛФР выходят за рамки только гастроэнтерологических проблем, так как их причиной могут быть аллергии, окружающая среда, курение, медикаменты и лёгочные заболевания. Пациенты с ЛФР чаще страдают от повышенного уровня тревожности, депрессии и испытывают более низкое качество жизни по сравнению с пациентами, страдающими только ГЭРБ, а также со здоровыми людьми [7].
Будущее лечения ЛФР связано с поиском диагностического инструмента, соответствующего «золотому стандарту». Развитие медицинских технологий, вероятно, обеспечит более долгосрочные решения, поскольку такие методы, как pH-импедансометрия, продолжают совершенствоваться. Ожидается, что дальнейшие успехи в развитии pH-импедансометрии поспособствуют созданию менее инвазивных и более доступных диагностических методов, таких как тесты на пепсин и трипсин в слюне. Улучшенные диагностические инструменты помогут снизить количество ненужных процедур и методов лечения, которым подвергаются пациенты с ЛФР, а также, возможно, приведут к лучшему пониманию патофизиологии этого состояния. Более того, последние усилия по более точному определению ЛФР, предпринятые междисциплинарными группами, включающими отоларингологов, гастроэнтерологов и пульмонологов, являются многообещающим шагом к стандартизации подходов к диагностике и лечению данного заболевания [64].
Обобщая, ЛФР представляет собой клиническое проявление рефлюксной болезни пищевода, обусловленное воздействием гетерогенной группы химических медиаторов из желудочной полости. Эти медиаторы вызывают анатомические изменения в структурах гортани, что подтверждается объективными данными ларингоскопии, включая гипертрофию задней коммиссуры, образование гранулём, а также общие признаки отёка и эритемы гортани [48]. Этот процесс развивается из-за нарушения защитных механизмов, включая верхний и нижний пищеводные сфинктеры, перистальтику пищевода и эпителиальные факторы устойчивости. Хотя ранее основными медиаторами повреждения тканей при ЛФР считались соляная кислота и пепсин, в настоящее время установлено, что желчные кислоты также вносят значительный вклад в дисфункцию тканей гортани [14,15]. Клинические проявления ЛФР разнообразны, а повреждение тканей гортани может приводить к различным патологическим изменениям, существенно снижая качество жизни пациентов [7]. Традиционные методы лечения ЛФР, такие как ИПП и антагонисты H2-рецепторов гистамина, остаются важными. Однако появление новых фармакологических препаратов, таких как К-КБК, открывает перспективы для создания методов лечения, специально ориентированных на патофизиологию заболевания [10,46,51,54]. Хотя роль компрессионных устройств для пищевода и хирургического вмешательства остаётся ограниченной, в некоторых устойчивых случаях эти методы также могут обеспечивать облегчение [57].
В будущем скрининговые и подтверждающие исследования с повышенной чувствительностью и специфичностью, такие как надёжная, но всё ещё новая многоканальная pH-импедансометрия, могут кардинально улучшить диагностику ЛФР и упростить выявление этого сложного для клинической диагностики заболевания [16,45]. В перспективе сочетание точности передовых методов тестирования, таких как pH-импедансометрия, с универсальностью и низкой стоимостью наборов для обнаружения химических медиаторов, предназначенных для качественного и количественного измерения рефлюксного содержимого желудка, может привести к созданию стандартизированного диагностического инструмента.
Заключение
ЛФР остаётся клинически значимым заболеванием для врачей из-за его распространённости, а практические выводы настоящего обзора подчёркивают важность комбинированного подхода к лечению. Ограничения данной работы включают её обзорный характер и анализ данных, основанный только на публикациях на английском языке. Будущие исследования могут сосредоточиться на изучении специфических клеточных изменений, связанных с различными концентрациями и комбинациями содержимого желудочного рефлюкса, что позволит моделировать варианты патофизиологии, характерные для разных групп населения. В заключение можно отметить, что, несмотря на трудности в диагностике и лечении ЛФР, знание базовой патофизиологии процесса даст врачу возможность успешно осваивать и использовать новые подходы для наиболее эффективной терапии данного заболевания.
Список литературы и полный текст оригинала статьи доступны по ссылке.
Назад в раздел
