Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ивашкин В.Т. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(1): 40–50.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Макушина А.А. / Трухманов А.С. / Сторонова О.А. / Параскевова А.В. / Ивашкин В.Т.


Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения


А.А. Макушина, А.С. Трухманов, О.А. Сторонова, А.В. Параскевова, В.Т. Ивашкин

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация



Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни неуклонно растет. В общемировой практике отмечается тенденция к увеличению доли пациентов с неэрозивной формой заболевания, в т.ч. с рефрактерным к стандартной терапии течением. В данной статье представлены актуальные данные о патогенезе, диагностике и терапевтических подходах у пациентов с рефрактерной формой неэрозивной рефлюксной болезни.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, неэрозивная рефлюксная болезнь, рефрактерные симптомы

Для цитирования: Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ивашкин В.Т. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(1): 40-50. DOI: 10.20953/1727- 5784-2024-1-40-50

Refractory non-erosive reflux disease: characteristics of pathogenesis, diagnosis and treatment

A.A. Makushina, A.S. Trukhmanov, O.A. Storonova, A.V. Paraskevova, V.T. Ivashkin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation

The prevalence of gastroesophageal reflux disease is steadily rising. The number of patients with non-erosive reflux disease is increasing worldwide, including the form of the disease refractory to standard therapy. This article presents current data on the pathogenesis, diagnosis, and therapeutic approaches for patients with refractory non-erosive reflux disease.

Key words: proton pump inhibitors, non-erosive reflux disease, refractory symptoms

For citation: Makushina A.A., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Paraskevova A.V., Ivashkin V.T. Refractory non-erosive reflux disease: characteristics of pathogenesis, diagnosis and treatment. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2024; 22(1): 40-50. (In Russian). DOI: 10.20953/1727-5784-2024-1-40-50


На сегодняшний день актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в клинической практике связана как с высокой заболеваемостью, так и с ростом рефрактерных к проводимой антисекреторной терапии случаев заболевания [1–5]. По последним оценкам общемировая распространенность ГЭРБ составляет ~13,3% [6]. Согласно данным различных источников, в структуре заболеваемости ГЭРБ ~70% случаев приходится на неэрозивную форму заболевания [7–9]. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) – субкатегория ГЭРБ, которая характеризуется наличием вызванных рефлюксом и снижающих качество жизни симптомов без эрозий слизистой оболочки пищевода, выявляемых при проведении обычного эндоскопического исследования, и в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент [1, 10]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой терапию первой линии для пациентов с НЭРБ, однако, по результатам ряда исследований, на сегодняшний день до 40% пациентов не чувствуют полного облегчения симптомов на фоне стандартной терапии ИПП, многие пациенты отмечают быстрый рецидив жалоб после прекращения приема препаратов [8, 11]. Несмотря на отсутствие макроскопических видимых изменений слизистой оболочки (СО), пациенты с НЭРБ часто испытывают более интенсивные симптомы по сравнению с пациентами, страдающими эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) или пищеводом Барретта (ПБ).

В основе патогенеза ГЭРБ лежит нарушение равновесия между факторами агрессии и факторами защиты СО пищевода. Основным повреждающим фактором выступает соляная кислота желудочного сока, которая, воздействуя на эпителий СО пищевода, может привести к нарушению эпителиального барьера, активации афферентных ноцицептивных рецепторов и развитию воспаления. Однако недостаточный ответ на кислотосупрессивную терапию у пациентов с рефрактерной НЭРБ позволяет предположить, что в сохранении симптомов и поддержании воспалительного процесса имеют ключевое значение механизмы, протекающие в СО пищевода, такие как нарушение барьерной функции, висцеральная гиперчувствительность и цитокин-индуцированное воспаление.

Определение

Рефрактерная ГЭРБ (НЭРБ) определяется как сохранение типичных симптомов заболевания на фоне приема стандартной дозы ИПП в течение не менее 8 нед. [1, 11–13]. Однако в литературе термин «рефрактерная ГЭРБ» широко используется как для пациентов с подтвержденным диагнозом, так и для пациентов с сохранением типичных проявлений рефлюксной болезни на фоне эмпирического назначения ИПП без установленного ранее диагноза [14, 15]. В связи с этим ряд авторов предложил включить термин «рефлюкс-подобные симптомы, рефрактерные к ИПП» для описания симптомов, которые сохраняются у значительной части пациентов, несмотря на прием ИПП. Данный термин используется в тех случаях, когда при объективном исследовании отсутствуют убедительные доказательства рефлюксной болезни [11]. Подобный подход помогает более точно классифицировать и понимать патологические процессы, связанные с неэффективностью ИПП или наличием других факторов, которые приводят к неполной регрессии симптомов. Учет такой группы пациентов имеет важное значение при разработке рациональной стратегии лечения и позволяет избежать ненужного продолжения применения ИПП без достаточной клинической пользы [11, 16–18]. Так, в соответствии с рекомендациями Европейского и Американского обществ нейрогастроэнтерологии и моторики, посвященными диагностике и лечению рефрактерной формы рефлюксной болезни, а также клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации диагноз «рефрактерная ГЭРБ» может быть поставлен только при наличии объективных клинических и инструментальных признаков заболевания, которые сохраняются на фоне проведения адекватной терапии [1, 11]. Несмотря на то, что прогноз у пациентов с НЭРБ более благоприятный, чем у пациентов с эрозивной формой заболевания, выраженность симптомов и широкая распространенность рефрактерного течения заболевания значительно влияют на качество жизни пациентов.

Эпидемиология

В 2010 г. был проведен обширный систематический обзор, который включил в себя 18 клинических исследований, охватывающих популяцию из 21 736 пациентов с клиническими симптомами ГЭРБ, у которых отмечалось отсутствие ответа или неполный ответ на стандартную терапию ИПП в виде сохранения жалоб на изжогу и/или регургитацию. Согласно полученным данным, до 45% пациентов не отмечали полного облегчения симптомов на фоне стандартной терапии ИПП. Стоит подчеркнуть, что в большинстве исследований диагноз ГЭРБ был установлен только на основе клинических симптомов и не подтвержден при помощи объективных инструментальных методов диагностики, терапия назначалась эмпирически, что не исключает высокой вероятности включения пациентов с функциональными заболеваниями пищевода и эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ) [3]. В другом исследовании, проведенном P.Bytzer et al., были проанализированы результаты четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), в которых участвовали более 50 00 пациентов с ГЭРБ, в т.ч. 2645 пациентов с неэрозивной формой заболевания. В данных РКИ оценивалось клиническое течение болезни при стандартной терапии ИПП в течение 4 нед. Показано, что до 20% пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ отмечали неполный клинический ответ на лечение, а у 2,4% имело место полное отсутствие клинического ответа. Следует отметить, что в данных исследованиях диагноз также был установлен на основании клинической картины и результатов эндоскопического исследования и не был подтвержден с помощью суточной pH-импедансометрии, что допускает возможность включения пациентов с функциональной изжогой (ФИ) и гиперчувствительным пищеводом (ГП) [19]. Так, в работе M.Ribolsi et al. было продемонстрировано, что истинная рефрактерность у пациентов с типичными симптомами рефлюксной болезни ниже, чем сообщалось ранее. После тщательного сбора анамнеза и подбора оптимальной дозировки ИПП у 80% пациентов с предварительным диагнозом рефрактерная НЭРБ отмечалось разрешение симптомов. Всем пациентам, не ответившим на терапию, была проведена суточная pH-импедансометрия и манометрия пищевода. Согласно полученным результатам, истинная НЭРБ составила 32% – лишь треть группы рефрактерных к ИПП пациентов, у 42 и 26% пациентов был установлен диагноз ГП и ФИ соответственно [2]. Приведенные данные указывают на важность применения более точных критериев при определении диагноза «рефрактерная НЭРБ» и назначении эффективной терапии, основанной на полном понимании ключевых механизмов развития данного заболевания.

Патогенез рефрактерного течения НЭРБ

Патогенез рефрактерной НЭРБ является сложным и многофакторным. Видимое повреждение эпителия редко связано с тяжестью симптомов, о чем свидетельствует значительная выраженность жалоб у пациентов НЭРБ по сравнению с пациентами с ЭРБ или ПБ. Длительное время считалось, что главную роль в развитии заболевания играет повреждающее действие соляной кислоты. Однако, согласно современным представлениям, основными компонентами патогенеза рефрактерной НЭРБ служат нарушение барьерной функции СО пищевода, висцеральная гиперчувствительность и цитокин-индуцированное воспаление.

I. Роль эпителиальной проницаемости в патогенезе рефрактерной НЭРБ

Целостность СО пищевода играет основную роль в предотвращении повреждающего воздействия рефлюктата, препятствуя его проникновению в более глубокие слои эпителия, развитию воспалительного процесса и активации ноцицепторов. Существует три уровня защиты СО пищевода – предэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный. Первым, предэпителиальным, уровнем защиты является слой слизи, который служит буфером между содержимым просвета пищевода и эпителием, нейтрализуя повреждающее воздействие рефлюктата [20]. К его основным компонентами относят муцины, немуциновые протеины, бикарбонаты и небикарбонатные буферы, простагландин Е2, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-α [21]. Второй уровень защиты представлен многослойным плоским неороговевающим эпителием и межклеточными соединительными комплексами, которые включают в себя белки плотных контактов, белки межклеточной адгезии и десмосомы [22]. Плотные контакты являются наиболее важным компонентом построения барьера эпителиальных клеток и регулируют проницаемость СО, предотвращая прямую диффузию содержимого просвета в клетки и межклеточные пространства. Основными белками плотных контактов являются окклюдины и клаудины – преимущественно клаудин-1, клаудин-3, клаудин-4; белки межклеточной адгезии представлены Е-кадгеринами [23]. Третий, постэпителиальный, уровень защиты обеспечивается кровоснабжением слизистой оболочки [21]. Важным звеном нарушения эпителиальной проницаемости является снижение межклеточного сопротивления за счет дисфункции белков плотных контактов и молекул адгезии [23–25]. Показано, что экспрессия большинства изоформ клаудина и окклюдина приводит к увеличению трансэпителиального электрического сопротивления (ТЭЭС), которое служит показателем функциональной целостности СО. ТЭЭС оценивают с использованием методики камеры Уссинга, заключающейся в измерении электрического тока, возникающего в результате переноса ионов через эпителиальную ткань, что позволяет оценить скорость и направление транспорта ионов и молекул через эпителиальную мембрану; ТЭЭС определяется наличием плотных контактов и прилеганием базолатеральных областей плазматических мембран соседних эпителиоцитов [23, 26]. В исследовании K.Norita et al. [27] было продемонстрировано снижение ТЭЭС на фоне воздействия слабокислых рефлюксов у пациентов с НЭРБ, рефрактерных к ИПП, которое сопровождалось увеличением мРНК IL-8 и IL-1β и снижением уровней мРНК окклюдина. В другой работе, также проведенной с использованием методики камеры Уссинга, было исследовано влияние соляной кислоты и желчных кислот на барьерную функцию эпителия пищевода, а также на экспрессию белков плотных контактов у здоровых людей и пациентов с ГЭРБ. Показано, что у пациентов с ГЭРБ отмечалось более низкое ТЭЭС, значительное снижение экспрессии клаудина-1, -3 и -4 и E-кадгерина [28]. Изменения в структуре белков адгезии также играют значительную роль в нарушении барьерной функции СО. Согласно данным B.Jovov et al. [29], воздействие соляной кислоты на СО пищевода приводит к активации дезинтегрина и металлопротеиназы (эндопептидаз, которые после активации разрушают компоненты внеклеточного матрикса) с последующим расщеплением Е-кадгерина. Показано, что снижение экспрессии Е-кадгерина у пациентов с ГЭРБ было ассоциировано с выраженным снижением ТЭЭС и повышенной эпителиальной проницаемостью. Нарушение функции белков плотных контактов и молекул адгезии может быть результатом генетически детерминированного изменения экспрессии генов, воздействия рефлюктата и эндопептидаз, cледствием цитокин-индуцированного воспаления [25, 30]. Таким образом, дисфункция белков плотных межклеточных контактов и белков адгезии приводит к повышению эпителиальной проницаемости, нарушению барьерной функции СО пищевода и представляет собой важный механизм развития заболевания. Следовательно, регуляция барьерной функции эпителиальных клеток путем воздействия на экспрессию белков плотных контактов и молекул адгезии является потенциально новой мишенью для терапии рефрактерной НЭРБ.

II. Роль расширенных межклеточных пространств в патогенезе рефрактерной НЭРБ

Расширение межклеточных пространств (МП) рассматривается как один из основных механизмов развития рефрактерного течения НЭРБ. Расширение МП служит морфологическим проявлением нарушенного эпителиального барьера, при котором увеличенное пространство между соседними эпителиальными клетками позволяет повреждающему содержимому рефлюктата, включая ионы водорода, легче проникать в межклеточные пространства эпителия, активировать кислоточувствительные ноцицептивные рецепторы и приводить к возникновению симптомов [25, 31]. Однако расширенные МП могут отмечаться у здоровых лиц (до 30%), при других заболеваниях пищевода, например при ЭоЭ или кандидозном эзофагите, в результате иммунной реакции, вызванной психологическим стрессом, что позволяет расценить данные изменения как неспецифическую воспалительную реакцию, а не основную причину развития симптомов у пациентов с НЭРБ [32–37]. В исследовании R.Farre et al. [38] показано, что индуцированное перфузией соляной кислоты расширение МП у здоровых лиц не вызывало симптомов, характерных для ГЭРБ. Более того, согласно данным литературы, распространенность расширенных МП у пациентов с НЭРБ может составлять от 68,2 до 83% [39–41]. Недавняя работа V.Gorgulu et al. [42] посвящена роли расширенных МП в дифференциальной диагностике фенотипов ГЭРБ и функциональных заболеваний пищевода. В данное исследование были включены 149 участников, классифицированные согласно установленным диагнозам на следующие подгруппы: здоровые лица, пациенты с ЭоЭ, НЭРБ, ГП и ФИ. Показано, что у пациентов с НЭРБ, ФИ, ГП и здоровых лиц не выявлено достоверной разницы в диаметре МП, тогда как в группе пациентов с ЭРБ отмечалось выраженное расширение МП. Чувствительность и специфичность расширения диаметра МП у пациентов с ГЭРБ составила 63,5 и 66,7% соответственно. Дополнительно авторы провели корреляционный анализ между диаметром МП, уровнем экспозиции кислоты и базальным импедансом – показателем, отражающим резистентность СО пищевода. Предполагалось, что нарушение целостности СО и расширение МП приводят к повышению эпителиальной проницаемости для повреждающего содержимого рефлюктата и снижению сопротивляемости СО пищевода. В ходе проведенного анализа было установлено, что между уровнем экспозиции кислоты и базальным импедансом существует сильная отрицательная корреляционная связь, в то время как между уровнем экспозиции кислоты и средним значением МП была обнаружена слабая положительная корреляционная связь. Эти данные соотносились с результатами предыдущих исследований, в частности, с работой С.Xie et al. [43], которые не обнаружили значимой связи между средним значением МП и уровнем экспозиции кислоты. Аналогичные выводы были сделаны в работах R.Caviglia et al. [44] и Y.W.Li et al. [45], где также наблюдалась слабая положительная корреляция между указанными показателями. Таким образом, роль расширенных МП в патогенезе рефрактерной НЭРБ остается объектом дискуссий и, вероятно, имеет меньшее значение, чем предполагалось ранее.

III. Роль висцеральной гиперчувствительности в патогенезе рефрактерной НЭРБ

Возникновение изжоги при НЭРБ является результатом повышенного возбуждения ноцицептивных афферентных рецепторов СО, что связано либо с повышенным воздействием повреждающих агентов из-за функционального или микроскопического дефекта барьерной функции СО пищевода, либо с повышенной чувствительностью ноцицептивных афферентных нервных окончаний [31]. Механизм нарушения целостности СО может способствовать развитию симптомов НЭРБ, но не может полностью объяснить механизм, лежащий в основе усиления или снижения восприятия симптомов. В последние годы активно изучалась роль висцеральной гиперчувствительности (ВГ) в развитии рефрактерного течения заболевания. ВГ представляет собой повышенную чувствительность в ответ на нормальные физиологические или патологические стимулы вследствие снижения висцерального болевого порога. Механизм ВГ при НЭРБ включает патологическую экспрессию нейромедиаторов, активацию кислоточувствительных рецепторов и воздействие психологических факторов. Существует три основных вида кислоточувствительных рецепторов в СО пищевода: ванилоидные рецепторы 1-го типа (TRPV1), активируемые протеазами рецепторы 2-го типа (PAR2), кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) [25]. Воздействие кислоты усиливает как экспрессию, так и активацию данных рецепторов в эпителиоцитах. В исследовании M.P.Guarino et al. [46] было продемонстрировано, что при исследовании биоптатов СО, взятых у пациентов с НЭРБ, отмечалось выраженное увеличение экспрессии TRPV1 по сравнению с контрольной группой. Также было показано, что активация PAR2 у пациентов с ГЭРБ сопровождалась увеличением экспрессии воспалительных медиаторов и повышением проницаемости СО пищевода вследствие перераспределения белков плотных контактов [47]. Активация кислоточувствительных рецепторов может привести к высвобождению нейропептидов и стимулировать нейрогенное воспаление и гипералгезию даже при отсутствии макроскопического повреждения [47–52]. Нейрогенное воспаление, в свою очередь, может приводить к еще более выраженному нарушению барьерной функции СО и дальнейшему воздействию рефлюктата на эпителиальные клетки и нервные окончания. Ряд исследований посвящен роли распределения нервных волокон у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ [53]. Показано, что в СО дистального отдела пищевода у пациентов с НЭРБ отмечается более поверхностное расположение афферентных нервов по сравнению с контрольной группой, пациентами с ЭРБ или ПБ. Таким образом феномен ВГ у пациентов с НЭРБ может быть частично объяснен повышенной близостью афферентных нервов к просвету пищевода и, следовательно, большей подверженностью повреждающим веществам рефлюктата [53]. Определение роли ВГ в развитии симптомов НЭРБ может открыть новые направления в лечении данной группы пациентов, в т.ч. с рефрактерным течением заболевания. Так, в последние годы в терапии НЭРБ с положительным эффектом используются антагонисты TRPV1, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ, ингибиторы обратного захвата 5-НТ норадреналина и другие препараты. В работе X.Li et al. [54] показано, что сочетание психотерапии и применения лекарственных средств демонстрирует высокую эффективность при лечении пациентов с НЭРБ. Таким образом, требуются дальнейшие научные исследования с целью разъяснения механизмов функционирования кислоточувствительных рецепторов, через которые эпителиальные клетки и нервные окончания взаимодействуют с рефлюксом, а также понимания роли миграции и расположения афферентных нервов в развитии симптомов у пациентов с рефрактерной НЭРБ.

IV. Роль цитокин-индуцированного воспаления в патогенезе рефрактерной НЭРБ

По мнению ряда исследователей, именно иммунологический и воспалительный ответ СО пищевода является ключевым фактором развития НЭРБ [25, 30, 54–56]. В соответствии с данной концепцией патогенез индуцированного рефлюксом воспалительного процесса является цитокин-опосредованным, а не следствием прямого воздействия рефлюктата. Высвобождение медиаторов воспаления, таких как IL-8, IL-1β, периферический простагландин E2 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), вероятно, напрямую активирует или усиливает сенсибилизацию периферических афферентных нервов, что приводит к возникновению симптомов [50, 57]. В исследовании R.F.Souza et al. [30] продемонстрировано, что кратковременное воздействие кислых растворов солей желчных кислот на эпителиоциты пищевода не приводило к гибели клеток, а стимулировало их к секретированию IL-8 и IL-1β, что, в свою очередь, вызывало миграцию лимфоцитов и нейтрофилов и поддерживало процесс воспаления. В ряде клинических исследований выявлена связь между уровнем провоспалительных цитокинов и степенью воспаления СО пищевода у пациентов с ГЭРБ. Показано, что высокие уровни экспрессии IL-8 коррелируют с наличием внутриэпителиальных нейтрофилов и тяжестью заболевания у пациентов с ЭРБ и НЭРБ [58, 59]. Помимо IL-8, в биоптатах пациентов были обнаружены и другие провоспалительные цитокины, которые могут способствовать развитию и поддержанию рефлюкс-эзофагита, включая IL-1β, IL-6, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1), IL-33, ФНО-α и -γ, простагландин E2 [56, 58, 60, 61]. Таким образом, индуцированная рефлюксом секреция цитокинов и последующее цитокин-индуцированное воспаление может служить одним из главных факторов в основе патогенеза рефрактерной НЭРБ.

V. Роль микробиоты пищевода в патогенезе рефрактерной НЭРБ

В современной литературе наблюдается возрастающий интерес к роли микробиоты в патогенезе ГЭРБ. В ряде работ продемонстрированы различия состава микробиоты у пациентов с ГЭРБ и здоровых лиц. Согласно данным L.Yang et al. [62], у здоровых лиц микробиота представлена грамположительными бактериями, в то время как у пациентов с ГЭРБ, ПБ и аденокарциномой – грамотрицательными. В исследовании Д.Е.Румянцевой и соавт. [63] показаны достоверные различия в количественном составе микробиоты желудка и пищевода у больных ГЭРБ и здоровых добровольцев. Характерной особенностью данного исследования являлось изучение состава полостной микробиоты, а не пристеночной, как в большинстве ранее опубликованных работ. В работе J.Zhou et al. [64] проведен сравнительный анализ состава микробиоты пищевода у пациентов с НЭРБ, ЭРБ, ПБ, аденокарциномой пищевода и у здоровых добровольцев. Согласно полученным результатам, состав микробиоты у пациентов с НЭРБ значимо отличался от состава микробиоты пациентов из других групп. У пациентов с НЭРБ наблюдалось увеличение количества бактерий Proteobacteria и Bacteroidetes, включая роды Neisseria, Prevotella и Bacteroides. Бактерии данного рода обладают сульфатредуцирующими свойствами и могут приводить к избыточному образованию H2S. Также у группы пациентов с НЭРБ отмечалось повышенное присутствие водород-продуцирующих бактерий рода Dorea. Авторы предполагают, что данные бактерии могут играть роль в развитии ВГ путем воздействия на ноцицептивные рецепторы СО пищевода продуктами своего метаболизма, однако эта гипотеза требует подтверждения в дальнейших исследованиях. Несколько работ посвящено роли микробиоты в поддержании воспалительного процесса в СО пищевода, показано, что потенциальными медиаторами воспаления выступают Толл-подобные рецепторы, цитокины, ядерный фактор κB, циклооксигеназа-2 [62, 65, 66].

Помимо представленных факторов, в основе развития рефрактерного течения заболевания могут лежать различные механизмы, включая нарушение антирефлюксного барьера, преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), ночные кислотные прорывы, замедление эвакуации из желудка, преобладание слабокислого и слабощелочного характера рефлюктата, генетический полиморфизм CYP2C19, сочетание с функциональными заболеваниями пищевода, низкую приверженность пациентов к терапии, наличие сопутствующих заболеваний пищевода [5, 8, 11, 27, 67–74].

Инструментальные исследования

Эзофагогастродуоденоскопия

Чувствительность эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов с рефрактерной НЭРБ относительно низка, поскольку эндоскопические и морфологические изменения неспецифичны. При проведении гистологического исследования могут отмечаться расширенные межклеточные промежутки, полнокровие сосудов, элонгация сосочков, воспалительный инфильтрат [1, 13, 74, 75]. Основной целью проведения ЭГДС с биопсией пищевода и последующим гистологическим анализом полученных образцов служит исключение ЭоЭ, кандидозного, вирусного эзофагита [1, 76, 77]. Несмотря на то, что обнаружение расширенных МП при электронной микроскопии предполагает повреждение СО в результате рефлюкса, данный признак не является диагностическим или патогномоничным, что ограничивает его применение в диагностике НЭРБ [13, 74].

Cуточная pH-импедансометрия пищевода

Золотым стандартом диагностики рефрактерной НЭРБ служит суточная pH-импедансометрия пищевода [78]. Если диагноз НЭРБ был установлен на основании клинической картины и данных ЭГДС, для подтверждения диагноза и исключения ГП и ФИ исследование необходимо проводить на фоне полной отмены ИПП минимум за 7 дней [11, 69, 79]. У пациентов с ранее подтвержденной НЭРБ (% времени рН <4 более 6%, число ГЭР >80)[1, 13] следует проводить суточную pH-импедансометрию на фоне приема ИПП для исключения сочетания НЭРБ с функциональными заболеваниями пищевода, оценки клиренса пищевода и характера патологического рефлюктата (выявление слабокислых, слабощелочных и щелочных рефлюксов, а также стойкого патологического кислого рефлюкса) [11, 13, 79–83].

Манометрия пищевода высокого разрешения

Дополнительным методом для диагностики рефрактерной НЭРБ служит манометрия пищевода высокого разрешения. Данное исследование позволяет оценить двигательную функцию пищевода, исключить ахалазию кардии, эзофагоспазм, синдром руминации, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [11, 84–87].

Консервативное лечение

Приверженность к лечению и изменение образа жизни. Необходимо давать пациенту четкие инструкции о времени и продолжительности приема препаратов. Оптимальным является прием ИПП за 30–60 мин до еды. Кроме того, перед началом лечения врачи должны учитывать ожидания пациента от терапии, пояснить, что полное выздоровление является редким исходом, а также подчеркнуть важность соблюдения здорового рациона, отказа от курения и поддержания нормального индекса массы тела [1, 11, 68, 69, 88].

Ингибиторы протонной помпы

Одним из факторов риска развития рефрактерной НЭРБ служит генетический полиморфизм цитохрома CYP2C19, который оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП [89, 90]. Показано что у «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов отмечается менее выраженный антисекреторный эффект и, как следствие, сниженная клиническая эффективность [90]. Применение ИПП, которые в меньшей степени зависят от метаболизма CYP2C19, таких как рабепразол или эзомепразол, у лиц с быстрым метаболизмом может привести к клиническому улучшению и разрешению симптомов [68, 69, 71, 91]. По данным литературы, назначение удвоенной дозы ИПП не имеет значительного преимущества перед стандартной дозой, поскольку у большинства пациентов с рефрактерной НЭРБ на основании данных суточной pH-импедансометрии на фоне приема ИПП отмечается увеличение числа слабокислых рефлюксов, которые участвуют в патогенезе рефрактерной формы заболевания [92–95]. Назначение удвоенной дозы ИПП у пациентов с рефрактерной НЭРБ обосновано лишь в случае доказанного при проведении суточной pH-импедансометрии патологического кислого рефлюкса на фоне приема стандартной дозы препарата [11, 13].

H2-блокаторы гистаминовых рецепторов

Показано, что добавление H2-блокаторов к стандартной дозе ИПП в вечернее время является эффективным терапевтическим подходом у пациентов с рефрактерными ночными симптомами, существенно снижая ночные кислотные прорывы [12, 96–98]. Однако продолжительный прием этой группы препаратов имеет ряд ограничений из-за высокой частоты развития тахифилаксии [68, 69, 99]. Таким образом, пациентам с рефрактерной НЭРБ и выраженными ночными симптомами рекомендуется принимать блокаторы гистаминовых рецепторов по требованию или короткими курсами [14].

Алгинаты, антациды, адсорбенты

Алгинаты – широкий класс препаратов с различными механизмами действия, эффективно контролирующих остаточные симптомы, как правило, без серьезных побочных эффектов. Растворы, содержащие альгинат натрия, формируют физический барьер-плот, препятствуя рефлюксу и уменьшая слой небуферизованной кислоты желудочного сока, который не может быть полностью устранен приемом ИПП [100–104]. В ряде исследований показано, что добавление альгинатов в схему терапии пациентов с рефрактерной формой рефлюксной болезни приводит к снижению интенсивности симптомов, в т.ч. в ночное время [103, 105]. При дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе антациды и адсорбенты могут назначаться в сочетании с ИПП [1].

Эзофагопротекторы

Эзофагопротекторы – новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата для защиты СО [1, 106]. Исследование V.Savarino et al. [107] показало, что у 52,6% пациентов с НЭРБ, частично ответивших на стандартную терапию ИПП, добавление препарата на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата привело к значительному снижению жалоб.

Ребамипид – препарат, который потенциально воздействует на тканевую резистентность. В работе T.G.Gweon et al. [108] изучалось влияние ребамипида на экспрессию белков плотных контактов в СО пищевода на крысиной модели ГЭРБ. Исследователи сравнили эффект комбинированной терапии ребамипидом и ИПП с монотерапией ИПП. Группа, получавшая комбинированную терапию, показала значительно более высокую экспрессию клаудина-3 и -4 по сравнению с группой, получавшей только монотерапию ИПП. Другое исследование было посвящено роли ребамипида в терапии пациентов с рецидивирующим течением ГЭРБ. Показано, что у пациентов с ГЭРБ на фоне комплексной терапии, включавшей ребамипид и ИПП, отмечалось выраженное снижение продукции мРНК IL-8. В течение 12 мес. после окончания курса приема препаратов у пациентов, получавших комбинированную терапию, в 2,5 раза реже возникал рецидив симптомов по сравнению с группой, принимавшей только ИПП в качестве монотерапии [109]. Adachi et al. [110] провели исследование, посвященное применению ребамипида у пациентов с рефрактерной к ИПП НЭРБ. Согласно полученным результатам назначение монотерапии ребамипидом не продемонстрировало превосходство над плацебо. Стоит подчеркнуть ограничения данного исследования – диагноз «рефрактерная НЭРБ» был установлен на основании клинической картины и отсутствия ЭЭ по данным ЭГДС без забора биопсии и оценки микроскопических признаков воспаления, суточная pH-импедансометрия для исключения функциональных заболеваний пищевода также не была проведена. Эффективность терапии определялась только динамикой симптомов, что, с учетом высокой доли вероятности включения пациентов с ГП и ФИ, не позволяет объективно оценить действие препарата. Таким образом, ребамипид является перспективным терапевтическим средством, так как потенциально способен одновременно воздействовать на несколько ключевых механизмов патогенеза рефрактерной НЭРБ – тканевую резистентность СО и цитокин-индуцированное воспаление. Для полного понимания механизма его действия и определения эффективности при лечении пациентов с рефрактерной НЭРБ требуются дальнейшие исследования.

Прокинетики

Прокинетики могут быть рассмотрены в качестве дополнительной терапии у пациентов с рефрактерной НЭРБ. Данная группа препаратов может быть эффективна не только за счет ускорения эвакуации из желудка и восстановления антродуоденальной координации, но и за счет снижения количества ПРНПС, улучшения пищеводного клиренса [1]. Cогласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, прокинетическими препаратами, доказавшими свою эффективность и безопасность, служат итоприда гидрохлорид и тримебутин [1]. В Российской Федерации в 2023 г. зарегистрирован новый препарат акотиамид – антагонист мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы. Будучи ингибитором ацетилхолинэстеразы, препарат улучшает аккомодацию фундального отдела и опорожнение желудка [111–113]. Применение агонистов γ-аминомасляной кислоты ограничено из-за способности проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать различные побочные эффекты (сонливость, спутанность сознания, головокружение) [68].

Хирургическое лечение

В случае неэффективности медикаментозной терапии рекомендуется принять во внимание возможность проведения инвазивных антирефлюксных вмешательств [11, 114]. Подтверждение наличия рефрактерного течения НЭРБ является неотъемлемым условием, поскольку хирургические и эндоскопические антирефлюксные процедуры сопровождаются определенными рисками, а результаты зависят от правильного выбора стратегии лечения. Важно отметить, что хирургическое лечение не показано пациентам с неэффективной моторикой пищевода и полным отсутствием ответа на терапию ИПП [68]. Таким образом, самые убедительные показания к инвазивным антирефлюксным вмешательствам включают стойкую регургитацию, несмотря на облегчение изжоги с помощью ИПП, эрозивный эзофагит, который не полностью реагирует на высокие дозы ИПП, и тяжелую ГЭРБ с побочными эффектами или непереносимостью ИПП [115]. Золотым стандартом антирефлюксной хирургии по-прежнему является лапароскопическая фундопликация [114, 116]. Другие варианты включают применение магнитного устройства LINX, эндоскопическую трансоральную бесконтактную фундопликацию и эндоскопическую радиочастотную терапию (Stretta), однако долгосрочная эффективность данных методов не установлена [11, 116].

Заключение

Представленные данные подчеркивают необходимость применения более строгих и точных критериев при постановке диагноза рефрактерной НЭРБ. Проведение дополнительных тестов, таких как суточная pH-импедансометрия и манометрия пищевода высокого разрешения, необходимо для точной классификации пациентов с неполным ответом на стандартную терапию ИПП. Это позволит определить наиболее оптимальный подход к лечению и достичь лучших клинических результатов. Целостность эпителиального барьера, висцеральная гиперчувствительность и тканевая резистентность играют основную, часто взаимозависимую, роль в патогенезе развития рефрактерной НЭРБ. Изучение способов повышения тканевой резистентности и цитопротекции путем воздействия на барьерную функцию СО пищевода представляет собой перспективное направление в терапии рефрактерного течения НЭРБ и требует дальнейшего изучения.

Литература / References
  1. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Трухманов АС, Лапина ТЛ, Сторонова ОА, Зайратьянц ОВ, и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(4):70-97. / Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Lapina TL, Storonova OA, Zayratyants OV, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association in Diagnosis and Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(4):70-97. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-4-70-97 (In Russian).
  2. Ribolsi M, Cicala M, Zentilin P, Neri M, Mauro A, Efthymakis K, et al. Prevalence and clinical characteristics of refractoriness to optimal proton pump inhibitor therapy in non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2018 Nov;48(10): 1074-1081. DOI: 10.1111/apt.14986
  3. El-Serag H, Becher A, Jones R. Systematic review: persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Sep;32(6):720-37. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2010.04406.x
  4. Delshad SD, Almario CV, Chey WD, Spiegel BMR. Prevalence of Gastroesophageal Reflux Disease and Proton Pump Inhibitor-Refractory Symptoms. Gastroenterology. 2020 Apr;158(5):1250-1261.e2. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.12.014
  5. Roman S, Mion F. Refractory GERD, beyond proton pump inhibitors. Curr Opin Pharmacol. 2018 Dec;43:99-103. DOI: 10.1016/j.coph.2018.09.001
  6. Eusebi LH, Ratnakumaran R, Yuan Y, Solaymani-Dodaran M, Bazzoli F, Ford AC. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: a meta-analysis. Gut. 2018 Mar;67(3):430-440. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-313589
  7. Savarino E, Marabotto E, Bodini G, Pellegatta G, Coppo C, Giambruno E, et al. Epidemiology and natural history of gastroesophageal reflux disease. Minerva Gastroenterol Dietol. 2017 Sep;63(3):175-183. DOI: 10.23736/S1121-421X.17.02383-2
  8. Sifrim D, Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut. 2012 Sep;61(9):1340-54. DOI: 10.1136/ gutjnl-2011-301897
  9. Fass R, Boeckxstaens GE, El-Serag H, Rosen R, Sifrim D, Vaezi MF. Gastrooesophageal reflux disease. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jul 29;7(1):55. DOI: 10.1038/s41572-021-00287-w
  10. Modlin IM, Hunt RH, Malfertheiner P, Moayyedi P, Quigley EM, Tytgat GN, et al; Vevey NERD Consensus Group. Diagnosis and management of non-erosive reflux disease – the Vevey NERD Consensus Group. Digestion. 2009;80(2):74-88. DOI: 10.1159/000219365
  11. Zerbib F, Bredenoord AJ, Fass R, Kahrilas PJ, Roman S, Savarino E, et al. ESNM/ANMS consensus paper: Diagnosis and management of refractory gastroesophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2021 Apr;33(4):e14075. DOI: 10.1111/nmo.14075
  12. Yadlapati R, Vaezi MF, Vela MF, Spechler SJ, Shaheen NJ, Richter J, et al. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol. 2018 Jul;113(7):980-986. DOI: 10.1038/s41395-018-0045-4
  13. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E, Zerbib F, Mion F, Smout AJPM, et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut. 2018 Jul;67(7):1351-1362. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314722
  14. Zerbib F, Sifrim D, Tutuian R, Attwood S, Lundell L. Modern medical and surgical management of difficult-to-treat GORD. United European Gastroenterol J. 2013 Feb;1(1):21-31. DOI: 10.1177/2050640612473964
  15. Dellon ES, Shaheen NJ. Persistent reflux symptoms in the proton pump inhibitor era: the changing face of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2010 Jul;139(1):7-13.e3. DOI: 10.1053/j.gastro.2010.05.016
  16. Rettura F, Bronzini F, Campigotto M, Lambiase C, Pancetti A, Berti G, et al. Refractory Gastroesophageal Reflux Disease: A Management Update. Front Med (Lausanne). 2021 Nov 1;8:765061. DOI: 10.3389/fmed.2021.765061
  17. Herregods TV, Troelstra M, Weijenborg PW, Bredenoord AJ, Smout AJ. Patients with refractory reflux symptoms often do not have GERD. Neurogastroenterol Motil. 2015 Sep;27(9):1267-73. DOI: 10.1111/nmo.12620
  18. Spechler SJ, Hunter JG, Jones KM, Lee R, Smith BR, Mashimo H, et al. Randomized Trial of Medical versus Surgical Treatment for Refractory Heartburn. N Engl J Med. 2019 Oct 17;381(16):1513-1523. DOI: 10.1056/NEJMoa1811424
  19. Bytzer P, van Zanten SV, Mattsson H, Wernersson B. Partial symptom-response to proton pump inhibitors in patients with non-erosive reflux disease or reflux oesophagitis – a post hoc analysis of 5796 patients. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Oct;36(7):635-43. DOI: 10.1111/apt.12007
  20. Трухманов АС, Румянцева ДЕ. Ребамипид и ингибиторы протонной помпы: преимущества совместного применения. Вопросы детской диетологии. 2022;20(1):42-51. / Trukhmanov AS, Rumyantseva DE. Rebamipide and proton pump inhibitors: benefits of combined use. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2022;20(1):42-51. DOI: 10.20953/1727-5784-2022-1-42-51 (In Russian).
  21. Сторонова ОА, Трухманов АС, Ивашкин ВТ. Роль защитных факторов слизистой оболочки пищевода в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2014;5:37-42. / Storonova OA, Trukhmanov AS, Ivashkin VT. Esophageal mucosa protective factors at the treatment of gastroesophageal reflux disease. Clinical perspectives on Gastroenterology, Hepatology. 2014;5:37-42. (In Russian).
  22. Günther C, Neumann H, Vieth M. Esophageal epithelial resistance. Dig Dis. 2014;32(1-2):6-10. DOI: 10.1159/000357001
  23. Woodland P, Sifrim D. Esophageal mucosal integrity in nonerosive reflux disease. J Clin Gastroenterol. 2014 Jan;48(1):6-12. DOI: 10.1097/MCG.0b013e318299f181
  24. Farré R. Pathophysiology of gastro-esophageal reflux disease: a role for mucosa integrity? Neurogastroenterol Motil. 2013 Oct;25(10):783-99. DOI: 10.1111/ nmo.12201
  25. Ustaoglu A, Nguyen A, Spechler S, Sifrim D, Souza R, Woodland P. Mucosal pathogenesis in gastro-esophageal reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2020 Dec;32(12):e14022. DOI: 10.1111/nmo.14022
  26. Oshima T, Miwa H. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases. J Gastroenterol. 2016 Aug;51(8):768-78. DOI: 10.1007/s00535-016-1207-z
  27. Norita K, Asanuma K, Koike T, Okata T, Fujiya T, Abe Y, et al. Impaired Mucosal Integrity in Proximal Esophagus Is Involved in Development of Proton Pump Inhibitor-Refractory Nonerosive Reflux Disease. Digestion. 2021;102(3):404-414. DOI: 10.1159/000508661
  28. Björkman EV, Edebo A, Oltean M, Casselbrant A. Esophageal barrier function and tight junction expression in healthy subjects and patients with gastroesophageal reflux disease: functionality of esophageal mucosa exposed to bile salt and trypsin in vitro. Scand J Gastroenterol. 2013 Oct;48(10):1118-26. DOI: 10.3109/00365521. 2013.828772
  29. Jovov B, Que J, Tobey NA, Djukic Z, Hogan BL, Orlando RC. Role of E-cadherin in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2011 Jun;106(6):1039-47. DOI: 10.1038/ajg.2011.102
  30. Souza RF, Huo X, Mittal V, Schuler CM, Carmack SW, Zhang HY, et al. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury. Gastroenterology. 2009 Nov;137(5):1776-84. DOI: 10.1053/j.gastro.2009.07.055
  31. Barlow WJ, Orlando RC. The pathogenesis of heartburn in nonerosive reflux disease: a unifying hypothesis. Gastroenterology. 2005 Mar;128(3):771-8. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.08.014
  32. Rodrigo S, Abboud G, Oh D, DeMeester SR, Hagen J, Lipham J, et al. High intraepithelial eosinophil counts in esophageal squamous epithelium are not specific for eosinophilic esophagitis in adults. Am J Gastroenterol. 2008 Feb;103(2):435-42. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01594.x
  33. Orlando RC. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010 Dec;24(6): 873-82. DOI: 10.1016/j.bpg.2010.08.008
  34. Van Malenstein H, Farré R, Sifrim D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):1021-8. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01688.x
  35. Ravelli AM, Villanacci V, Ruzzenenti N, Grigolato P, Tobanelli P, Klersy C, et al. Dilated intercellular spaces: a major morphological feature of esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006 May;42(5):510-5. DOI: 10.1097/01. mpg.0000215312.78664.b9
  36. Farré R, De Vos R, Geboes K, Verbecke K, Vanden Berghe P, Depoortere I, et al. Critical role of stress in increased oesophageal mucosa permeability and dilated intercellular spaces. Gut. 2007 Sep;56(9):1191-7. DOI: 10.1136/ gut.2006.113688
  37. Параскевова АВ, Трухманов АС, Лапина ТЛ, Пирогов СС, Тертычный АС, Сторонова ОА, и др. Эозинофильный эзофагит: клиническая картина, современные аспекты диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2023;21(1):52-65. / Paraskevova AV, Trukhmanov AS, Lapina TL, Pirogov SS, Tertychny AS, Storonova OA, et al. Eosinophilic esophagitis: clinical presentation, current aspects of diagnosis and treatment. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2023;21(1):52–65. DOI: 10.20953/1727-5784-2023-1-52-65 (In Russian).
  38. Farré R, Fornari F, Blondeau K, Vieth M, De Vos R, Bisschops R, et al. Acid and weakly acidic solutions impair mucosal integrity of distal exposed and proximal non-exposed human oesophagus. Gut. 2010 Feb;59(2):164-9. DOI: 10.1136/gut.2009.194191
  39. Solcia E, Villani L, Luinetti O, Trespi E, Strada E, Tinelli C, et al. Altered intercellular glycoconjugates and dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in reflux disease. Virchows Arch. 2000 Mar;436(3):207-16. DOI: 10.1007/s004280050032
  40. Bove M, Vieth M, Dombrowski F, Ny L, Ruth M, Lundell L. Acid challenge to the human esophageal mucosa: effects on epithelial architecture in health and disease. Dig Dis Sci. 2005 Aug;50(8):1488-96. DOI: 10.1007/s10620-005-2867-3
  41. Van Malenstein H, Farré R, Sifrim D. Esophageal dilated intercellular spaces (DIS) and nonerosive reflux disease. Am J Gastroenterol. 2008 Apr;103(4):1021-8. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01688.x
  42. Gorgulu V, Ergun P, Kipcak S, Doganavsargil B, Sifrim D, Bor S. Revisiting the Role of Esophageal Mucosal Dilated Intercellular Spaces in the Diagnosis and Pathophysiology of Heartburn. J Neurogastroenterol Motil. 2023 Oct 30;29(4): 436-445. DOI: 10.5056/jnm22142
  43. Xie C, Sifrim D, Li Y, Chen M, Xiao Y. Esophageal Baseline Impedance Reflects Mucosal Integrity and Predicts Symptomatic Outcome With Proton Pump Inhibitor Treatment. J Neurogastroenterol Motil. 2018 Jan 30;24(1):43-50. DOI: 10.5056/jnm17032
  44. Caviglia R, Ribolsi M, Gentile M, Rabitti C, Emerenziani S, Guarino MP, et al. Dilated intercellular spaces and acid reflux at the distal and proximal oesophagus in patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2007 Mar 1;25(5):629-36. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03237.x
  45. Li YW, Sifrim D, Xie C, Chen M, Xiao YL. Relationship Between Salivary Pepsin Concentration and Esophageal Mucosal Integrity in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease. J Neurogastroenterol Motil. 2017 Oct 30;23(4):517-525. DOI: 10.5056/jnm16178
  46. Guarino MP, Cheng L, Ma J, Harnett K, Biancani P, Altomare A, et al. Increased TRPV1 gene expression in esophageal mucosa of patients with non-erosive and erosive reflux disease. Neurogastroenterol Motil. 2010 Jul;22(7):746-51, e219. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2010.01514.x
  47. Kandulski A, Wex T, Mönkemüller K, Kuester D, Fry LC, Roessner A, Malfertheiner P. Proteinase-activated receptor-2 in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2010 Sep;105(9):1934-43. DOI: 10.1038/ajg.2010.265
  48. Wu L, Oshima T, Shan J, Sei H, Tomita T, Ohda Y, et al. PAR-2 activation enhances weak acid-induced ATP release through TRPV1 and ASIC sensitization in human esophageal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015 Oct 15; 309(8):G695-702. DOI: 10.1152/ajpgi.00162.2015
  49. Iyengar S, Ossipov MH, Johnson KW. The role of calcitonin gene-related peptide in peripheral and central pain mechanisms including migraine. Pain. 2017 Apr;158(4):543-559. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000000831
  50. Zelenka M, Schäfers M, Sommer C. Intraneural injection of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha into rat sciatic nerve at physiological doses induces signs of neuropathic pain. Pain. 2005 Aug;116(3):257-263. DOI: 10.1016/j.pain.2005.04.018
  51. Yoshida N, Kuroda M, Suzuki T, Kamada K, Uchiyama K, Handa O, et al. Role of nociceptors/neuropeptides in the pathogenesis of visceral hypersensitivity of nonerosive reflux disease. Dig Dis Sci. 2013 Aug;58(8):2237-43. DOI: 10.1007/ s10620-012-2337-7
  52. Xu X, Li Z, Zou D, Yang M, Liu Z, Wang X. High expression of calcitonin gene-related peptide and substance P in esophageal mucosa of patients with non-erosive reflux disease. Dig Dis Sci. 2013 Jan;58(1):53-60. DOI: 10.1007/s10620-012-2308-z
  53. Woodland P, Shen Ooi JL, Grassi F, Nikaki K, Lee C, Evans JA, et al. Superficial Esophageal Mucosal Afferent Nerves May Contribute to Reflux Hypersensitivity in Nonerosive Reflux Disease. Gastroenterology. 2017 Nov;153(5):1230-1239. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.07.017
  54. Li X, Ding F, Luo P, Yang J, Liu Z, Liu J, et al. Study on the Therapeutic Effects of Drug and Cognitive-Behavioral Therapy on Non-Erosive Reflux Disease Patients With Emotional Disorders. Front Psychiatry. 2018 May 9;9:115. DOI: 10.3389/ fpsyt.2018.00115
  55. Mönkemüller K, Wex T, Kuester D, Fry LC, Peitz U, Beyer M, et al. Interleukin-1beta and interleukin-8 expression correlate with the histomorphological changes in esophageal mucosa of patients with erosive and non-erosive reflux disease. Digestion. 2009;79(3):186-95. DOI: 10.1159/000211714
  56. Kanazawa Y, Isomoto H, Wen CY, Wang AP, Saenko VA, Ohtsuru A, et al. Impact of endoscopically minimal involvement on IL-8 mRNA expression in esophageal mucosa of patients with non-erosive reflux disease. World J Gastroenterol. 2003 Dec;9(12):2801-4. DOI: 10.3748/wjg.v9.i12.2801
  57. St-Jacques B, Ma W. Peripheral prostaglandin E2 prolongs the sensitization of nociceptive dorsal root ganglion neurons possibly by facilitating the synthesis and anterograde axonal trafficking of EP4 receptors. Exp Neurol. 2014 Nov; 261:354-66. DOI: 10.1016/j.expneurol.2014.05.028
  58. Eвсютина ЮВ, Tрухманов АС, Ивашкин ВТ, Лямина СВ, Малышев ИЮ. Системный иммунный ответ у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015;5:32-38. / Yevsyutina YuV, Trukhmanov AS, Ivashkin VT, Lyamina SV, Malyshev IYu. Systemic immune response at gastroesophageal reflux disease. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2015;5:32-38. (In Russian).
  59. Евсютина ЮВ. Клинико-морфологические характеристики гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, рефрактерной к лечению ингибиторами протонной помпы. Автореф. дис. … канд. мед. наук. 14.01.04 – внутренние болезни. М., 2015. / Evsyutina YuV. Kliniko-morfologicheskie kharakteristiki gastroezofageal'noi reflyuksnoi bolezni, refrakternoi k lecheniyu ingibitorami protonnoi pompy. Avtoref. dis. … kand. med. nauk. 14.01.04 – vnutrennie bolezni. M., 2015. (In Russian).
  60. Isomoto H, Saenko VA, Kanazawa Y, Nishi Y, Ohtsuru A, Inoue K, et al. Enhanced expression of interleukin-8 and activation of nuclear factor kappa-B in endoscopynegative gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2004 Apr;99(4): 589-97. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2004.04110.x
  61. Isomoto H, Wang A, Mizuta Y, Akazawa Y, Ohba K, Omagari K, et al. Elevated levels of chemokines in esophageal mucosa of patients with reflux esophagitis. Am J Gastroenterol. 2003 Mar;98(3):551-6. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2003.07303.x
  62. Yang L, Lu X, Nossa CW, Francois F, Peek RM, Pei Z. Inflammation and intestinal metaplasia of the distal esophagus are associated with alterations in the microbiome. Gastroenterology. 2009 Aug;137(2):588-97. DOI: 10.1053/j.gastro. 2009.04.046
  63. Румянцева ДЕ, Трухманов АС, Кудрявцева АВ, Краснов ГС, Параскевова АВ, Сторонова ОА, и др. Микробиота пищевода и желудка у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и здоровых добровольцев. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28:36-46. / Rumyantseva DE, Trukhmanov AS, Kudryavtseva AV, Krasnov GS, Paraskevova AV, Storonova OA, et al. Microbiota of the Esophagus and Stomach in Patients with Gastroesophageal Reflux Disease and Healthy Volunteers. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2018;28(4):36-46. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-4-36-46 (In Russian).
  64. Zhou J, Shrestha P, Qiu Z, Harman DG, Teoh WC, Al-Sohaily S, et al. Distinct Microbiota Dysbiosis in Patients with Non-Erosive Reflux Disease and Esophageal Adenocarcinoma. J Clin Med. 2020 Jul 8;9(7):2162. DOI: 10.3390/jcm9072162
  65. Евсютина ЮВ, Ивашкин ВТ. Роль микробиома в развитии болезней пищевода. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;3:11-16. / Yevsyutina YuV, Ivashkin VT. Microbiome in development of esophageal diseases. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(3):11-16. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-3-11-16 (In Russian).
  66. Frosali S, Pagliari D, Gambassi G, Landolfi R, Pandolfi F, Cianci R. How the Intricate Interaction among Toll-Like Receptors, Microbiota, and Intestinal Immunity Can Influence Gastrointestinal Pathology. J Immunol Res. 2015;2015:489821. DOI: 10.1155/2015/489821
  67. Nakagawa K, Koike T, Iijima K, Saito M, Kikuchi H, Hatta W, et al. Characteristics of symptomatic reflux episodes in Japanese proton pump inhibitor-refractory nonerosive reflux disease patients. World J Gastroenterol. 2015 Dec 21;21(47):13352-9. DOI: 10.3748/wjg.v21.i47.13352
  68. Ивашкин ВТ, Maев ИВ, Tрухманов АС, Румянцева ДЕ. Современные достижения в диагностике и лечении рефрактерной формы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2018;90:4-12. / Ivashkin VT, Maev IV, Trukhmanov AS, Rumyantseva DE. Modern achievements in the diagnosis and treatment of the refractory gastroesophageal reflux disease. Terapevticheskii arkhiv. 2018;90:4-12. DOI: 10.26442/terarkh20189084-12 (In Russian).
  69. Yadlapati R, DeLay K. Proton Pump Inhibitor-Refractory Gastroesophageal Reflux Disease. Med Clin North Am. 2019 Jan;103(1):15-27. DOI: 10.1016/j. mcna.2018.08.002
  70. Abdallah J, George N, Yamasaki T, Ganocy S, Fass R. Most Patients With Gastroesophageal Reflux Disease Who Failed Proton Pump Inhibitor Therapy Also Have Functional Esophageal Disorders. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019 May;17(6): 1073-1080.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.06.018
  71. Евсютина ЮВ, Трухманов АС. Недостаточный ответ на терапию ингибиторами протонного насоса: причины и тактика ведения пациентов. Терапевтический архив. 2015;87(2):85‑89. / Evsutina YuV, Trukhmanov AS. Inadequate response to proton pump inhibitor therapy: Causes and patient management tactics. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(2):85‑89. DOI: 10.17116/terarkh201587285-89 (In Russian).
  72. Woodland P, Lee C, Duraisamy Y, Farré R, Dettmar P, Sifrim D. Assessment and protection of esophageal mucosal integrity in patients with heartburn without esophagitis. Am J Gastroenterol. 2013 Apr;108(4):535-43. DOI: 10.1038/ajg.2012.469
  73. Zerbib F, Duriez A, Roman S, Capdepont M, Mion F. Determinants of gastrooesophageal reflux perception in patients with persistent symptoms despite proton pump inhibitors. Gut. 2008 Feb;57(2):156-60. DOI: 10.1136/gut.2007.133470
  74. Kandulski A, Jechorek D, Caro C, Weigt J, Wex T, Mönkemüller K, et al. Histomorphological differentiation of non-erosive reflux disease and functional heartburn in patients with PPI-refractory heartburn. Aliment Pharmacol Ther. 2013 Sep; 38(6):643-51. DOI: 10.1111/apt.12428
  75. Fiocca R, Mastracci L, Riddell R, Takubo K, Vieth M, Yerian L, et al. Development of consensus guidelines for the histologic recognition of microscopic esophagitis in patients with gastroesophageal reflux disease: the Esohisto project. Hum Pathol. 2010 Feb;41(2):223-31. DOI: 10.1016/j.humpath.2009.07.016
  76. Baldi F. PPI-Refractory GERD: an Intriguing, Probably Overestimated, Phenomenon. Curr Gastroenterol Rep. 2015 Jul;17(7):451. DOI: 10.1007/s11894-015-0451-3
  77. Aziz Q, Fass R, Gyawali CP, Miwa H, Pandolfino JE, Zerbib F. Functional Esophageal Disorders. Gastroenterology. 2016 Feb 15:S0016-5085(16)00178-5. DOI: 10.1053/j.gastro.2016.02.012
  78. Аксёнчик МГ, Мараховский КЮ. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у детей: аспекты клиники и диагностики с акцентом на использование внутрипищеводной рН-импедансометрии. Вопросы практической педиатрии. 2021;16(6):38-44. / Aksenchik M.G., Marakhouskу K.Yu. Gastroesophageal reflux disease in children: clinical manifestations and diagnostics using esophageal 24-h impedance pH monitoring. Vopr. prakt. pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2021;16(6):38-44. DOI: 10.20953/1817-7646-2021-6-38-44 (In Russian).
  79. Roman S, Gyawali CP, Savarino E, Yadlapati R, Zerbib F, Wu J, et al; GERD consensus group. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastroesophageal reflux disease: Update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil. 2017 Oct; 29(10):1-15. DOI: 10.1111/nmo.13067
  80. Ates F, Francis DO, Vaezi MF. Refractory gastroesophageal reflux disease: advances and treatment. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2014 Aug;8(6): 657-67. DOI: 10.1586/17474124.2014.910454
  81. Yadlapati R, Gyawali CP, Pandolfino JE; CGIT GERD Consensus Conference Participants. AGA Clinical Practice Update on the Personalized Approach to the Evaluation and Management of GERD: Expert Review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022 May;20(5):984-994.e1. DOI: 10.1016/j.cgh.2022.01.025
  82. Savarino E, Bredenoord AJ, Fox M, Pandolfino JE, Roman S, Gyawali CP; International Working Group for Disorders of Gastrointestinal Motility and Function. Expert consensus document: Advances in the physiological assessment and diagnosis of GERD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Nov;14(11):665-676. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.130
  83. Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH, Greer KB, Yadlapati R, Spechler SJ. ACG Clinical Guideline for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Am J Gastroenterol. 2022 Jan 1;117(1):27-56. DOI: 10.14309/ ajg.0000000000001538
  84. Yadlapati R, Kahrilas PJ, Fox MR, Bredenoord AJ, Prakash Gyawali C, Roman S, et al. Esophageal motility disorders on high-resolution manometry: Chicago classification version 4.0©. Neurogastroenterol Motil. 2021 Jan;33(1):e14058. DOI: 10.1111/nmo.14058
  85. Tack J, Pauwels A, Roman S, Savarino E, Smout A; ESNM HRM consensus group. European Society for Neurogastroenterology and Motility (ESNM) recommendations for the use of high-resolution manometry of the esophagus. Neurogastroenterol Motil. 2021 May;33(5):e14043. DOI: 10.1111/nmo.14043
  86. Savarino E, de Bortoli N, Bellini M, Galeazzi F, Ribolsi M, Salvador R, et al. Practice guidelines on the use of esophageal manometry – A GISMAD-SIGE-AIGO medical position statement. Dig Liver Dis. 2016 Oct;48(10):1124-35. DOI: 10.1016/j. dld.2016.06.021
  87. Ивашкин ВТ, Маев ИВ, Трухманов АС, Сторонова ОА, Абдулхаков СР, Андреев ДН, и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по клиническому применению манометрии высокого разрешения при заболеваниях пищевода. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(3):61-88. / Ivashkin VT, Mayev IV, Trukhmanov AS, Storonova OA, Abdulkhakov SA, Andreev DN, et al. Recommendations of the Russian Gastroenterological Association on Clinical Use of High-Resolution Manometry in Diagnosis of Esophageal Disorders. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2020;30(3):61-88. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-3-61-88 (In Russian).
  88. Mathus-Vliegen EM, Tygat GN. Gastro-oesophageal reflux in obese subjects: influence of overweight, weight loss and chronic gastric balloon distension. Scand J Gastroenterol. 2002 Nov;37(11):1246-52. DOI: 10.1080/003655202761020498
  89. Sim SC, Risinger C, Dahl ML, Aklillu E, Christensen M, Bertilsson L, et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jan;79(1):103-13. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.10.002
  90. Ichikawa H, Sugimoto M, Sugimoto K, Andoh A, Furuta T. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol. 2016 Apr;31(4):716-26. DOI: 10.1111/jgh.13233
  91. Schwab M, Klotz U, Hofmann U, Schaeffeler E, Leodolter A, Malfertheiner P, et al. Esomeprazole-induced healing of gastroesophageal reflux disease is unrelated to the genotype of CYP2C19: evidence from clinical and pharmacokinetic data. Clin Pharmacol Ther. 2005 Dec;78(6):627-34. DOI: 10.1016/j.clpt.2005.08.017
  92. Frazzoni M, Bertani H, Manta R, Mirante VG, Frazzoni L, Conigliaro R, et al. Impairment of chemical clearance is relevant to the pathogenesis of refractory reflux oesophagitis. Dig Liver Dis. 2014 Jul;46(7):596-602. DOI: 10.1016/j.dld.2014.03.005
  93. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, Tutuian R, Katz PO, Castell DO. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology. 2001 Jun;120(7):1599-606. DOI: 10.1053/gast.2001.24840
  94. Frazzoni M, Savarino E, Manno M, Melotti G, Mirante VG, Mussetto A, et al. Reflux patterns in patients with short-segment Barrett's oesophagus: a study using impedance-pH monitoring off and on proton pump inhibitor therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Sep 1;30(5):508-15. DOI: 10.1111/j.1365-2036. 2009.04063.x
  95. Miner PB Jr. Review article: physiologic and clinical effects of proton pump inhibitors on non-acidic and acidic gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2006 Mar;23 Suppl 1:25-32. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.02802.x
  96. Hillman L, Yadlapati R, Thuluvath AJ, Berendsen MA, Pandolfino JE. A review of medical therapy for proton pump inhibitor nonresponsive gastroesophageal reflux disease. Dis Esophagus. 2017 Sep 1;30(9):1-15. DOI: 10.1093/dote/dox055
  97. Mainie I, Tutuian R, Castell DO. Addition of a H2 receptor antagonist to PPI improves acid control and decreases nocturnal acid breakthrough. J Clin Gastroenterol. 2008 Jul;42(6):676-9. DOI: 10.1097/MCG.0b013e31814a4e5c
  98. Rackoff A, Agrawal A, Hila A, Mainie I, Tutuian R, Castell DO. Histamine-2 receptor antagonists at night improve gastroesophageal reflux disease symptoms for patients on proton pump inhibitor therapy. Dis Esophagus. 2005;18(6):370-3. DOI: 10.1111/j.1442-2050.2005.00518.x
  99. Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter JE. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough. Gastroenterology. 2002 Mar;122(3):625-32. DOI: 10.1053/gast.2002.31876
  100. Zentilin P, Dulbecco P, Savarino E, Parodi A, Iiritano E, Bilardi C, et al. An evaluation of the antireflux properties of sodium alginate by means of combined multichannel intraluminal impedance and pH-metry. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Jan 1; 21(1):29-34. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.02298.x
  101. Mandel KG, Daggy BP, Brodie DA, Jacoby HI. Review article: alginate-raft formulations in the treatment of heartburn and acid reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2000 Jun;14(6):669-90. DOI: 10.1046/j.1365-2036.2000.00759.x
  102. Kwiatek MA, Roman S, Fareeduddin A, Pandolfino JE, Kahrilas PJ. An alginateantacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial 'acid pocket' in symptomatic GERD patients. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Jul;34(1):59-66. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04678.x
  103. Coyle C, Crawford G, Wilkinson J, Thomas SJ, Bytzer P. Randomised clinical trial: addition of alginate-antacid (Gaviscon Double Action) to proton pump inhibitor therapy in patients with breakthrough symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Jun;45(12):1524-1533. DOI: 10.1111/apt.14064
  104. Авдеев ВГ. Место альгинатов в терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2015;87(5):118‑121. / Avdeev VG. Alginates in therapy for gastroesophageal reflux disease. Terapevticheskii Arkhiv. 2015;87(5):118‑121. DOI: 10.17116/terarkh2015875118-121 (In Russian).
  105. Reimer C, Lødrup AB, Smith G, Wilkinson J, Bytzer P. Randomised clinical trial: alginate (Gaviscon Advance) vs. placebo as add-on therapy in reflux patients with inadequate response to a once daily proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Apr;43(8):899-909. DOI: 10.1111/apt.13567
  106. Шумилов ПВ, Хавкин АИ, Кучерявый ЮА, Андреев ДН, Гильманов АA, Васильев РВ, и др. Оценка эффективности эзофагопротектора в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни с экстраэзофагеальной симптоматикой у детей и подростков: результаты открытого наблюдательного многоцентрового исследования. Вопросы детской диетологии. 2022;20(6): 5-13. / Shumilov PV, Khavkin AI, Kucheryavy YuA, Andreev DN, Gilmanov AA, Vasilyev RV, et al. Evaluation of esophagoprotective therapy for gastroesophageal reflux disease with extraesophageal symptoms in children and adolescents: results of an open-label, multicenter, observational study. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2022;20(6):5-13. DOI: 10.20953/1727-5784-2022-6-5-13 (In Russian).
  107. Savarino V, Pace F, Scarpignato C; Esoxx Study Group. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of nonerosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Mar;45(5): 631-642. DOI: 10.1111/apt.13914
  108. Gweon TG, Park JH, Kim BW, Choi YK, Kim JS, Park SM, et al; Incheon and Western Kyonggi Gastrointestinal Study. Additive Effects of Rebamipide Plus Proton Pump Inhibitors on the Expression of Tight Junction Proteins in a Rat Model of Gastro-Esophageal Reflux Disease. Gut Liver. 2018 Jan 15;12(1):46-50. DOI: 10.5009/gnl17078
  109. Yoshida N, Kamada K, Tomatsuri N, Suzuki T, Takagi T, Ichikawa H, et al. Management of recurrence of symptoms of gastroesophageal reflux disease: synergistic effect of rebamipide with 15 mg lansoprazole. Dig Dis Sci. 2010 Dec; 55(12):3393-8. DOI: 10.1007/s10620-010-1166-9
  110. Adachi K, Furuta K, Miwa H, Oshima T, Miki M, Komazawa Y, et al. A study on the efficacy of rebamipide for patients with proton pump inhibitor-refractory nonerosive reflux disease. Dig Dis Sci. 2012 Jun;57(6):1609-17. DOI: 10.1007/ s10620-012-2087-6
  111. Шептулин АА, Курбатова АА. Новые Римские критерии функциональной диспепсии IV пересмотра. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):124-8. / Sheptulin AA, Kurbatova AA. New Rome-IV criteria of the functional dyspepsia (review). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(4):124-128. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-4-124-128 (In Russian).
  112. Shinozaki S, Osawa H, Sakamoto H, Hayashi Y, Kawarai Lefor A, et al. The effect of acotiamide on epigastric pain syndrome and postprandial distress syndrome in patients with functional dyspepsia. J Med Invest. 2016;63(3-4):230-5. DOI: 10.2152/jmi.63.230
  113. Xiao G, Xie X, Fan J, Deng J, Tan S, Zhu Y, et al. Efficacy and safety of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. ScientificWorldJournal. 2014;2014:541950. DOI: 10.1155/2014/541950
  114. Fuchs KH, Babic B, Breithaupt W, Dallemagne B, Fingerhut A, Furnee E, et al; European Association of Endoscopic Surgery (EAES). EAES recommendations for the management of gastroesophageal reflux disease. Surg Endosc. 2014 Jun;28(6):1753-73. DOI: 10.1007/s00464-014-3431-z
  115. Bulsiewicz WJ, Madanick RD. Antireflux surgery in the proton pump inhibitor era. Cleve Clin J Med. 2012 Apr;79(4):273-81. DOI: 10.3949/ccjm.79a.11097
  116. Yadlapati R, Vaezi MF, Vela MF, Spechler SJ, Shaheen NJ, Richter J, et al. Management options for patients with GERD and persistent symptoms on proton pump inhibitors: recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol. 2018 Jul;113(7):980-986. DOI: 10.1038/s41395-018-0045-4

Для корреспонденции:
Макушина Анастасия Алексеевна, аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет)
Адрес: 119991, Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1
Телефон: (499) 248-3600
E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru
ORCID: 0000-0002-1390-2981

For correspondence:
Anastasia A. Makushina
, Postgraduate student, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology, and Hepatology of the I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Address: 1/1 Pogodinskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation
Phone: (499) 248-3600
E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru
ORCID: 0000-0002-1390-2981

Информация о соавторах:
Трухманов Александр Сергеевич
, доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет)
ORCID: 0000-0003-3362-2968
Сторонова Ольга Андреевна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики Клиники пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет)
ORCID: 0000-0002-0960-1166
Параскевова Анна Владимировна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет)
ORCID: 0000-0002-1662-2352
Ивашкин Владимир Трофимович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней гаcтроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет)
ORCID: 0000-0002-6815-6015

Information about co-authors:
Aleksandr S. Trukhmanov
, MD, PhD, DSc, Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
ORCID: 0000-0003-3362-2968
Olga A. Storonova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
ORCID: 0000-0002-0960-1166
Anna V. Paraskevova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
ORCID: 0000-0002-1662-2352
Vladimir T. Ivashkin, MD, PhD, DSc, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Propedeutics of Internal Disease, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
ORCID: 0000-0002-6815-6015

Информация о финансировании
Финансирование данной работы не проводилось.
Financial support
No financial support has been provided for this work.

Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests
The authors declare that there is no conflict of interest.

Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Адреса клиник
Видео. Плейлисты: "Для врачей", "Для врачей-педиатров",
"Для студентов медВУЗов", "Популярная гастроэнтерология" и др.

Яндекс.Метрика

Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.