| ![]() |
![]() |
| |||
|
Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ивашкин В.Т. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(1): 40–50.
Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения А.А. Макушина, А.С. Трухманов, О.А. Сторонова, А.В. Параскевова, В.Т. Ивашкин
Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни неуклонно растет. В общемировой практике отмечается тенденция к увеличению доли пациентов с неэрозивной формой заболевания, в т.ч. с рефрактерным к стандартной терапии течением. В данной статье представлены актуальные данные о патогенезе, диагностике и терапевтических подходах у пациентов с рефрактерной формой неэрозивной рефлюксной болезни. Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы, неэрозивная рефлюксная болезнь, рефрактерные симптомы Для цитирования: Макушина А.А., Трухманов А.С., Сторонова О.А., Параскевова А.В., Ивашкин В.Т. Рефрактерная форма неэрозивной рефлюксной болезни: особенности патогенеза, диагностики и лечения. Вопросы детской диетологии. 2024; 22(1): 40-50. DOI: 10.20953/1727- 5784-2024-1-40-50 Refractory non-erosive reflux disease: characteristics of pathogenesis, diagnosis and treatment A.A. Makushina, A.S. Trukhmanov, O.A. Storonova, A.V. Paraskevova, V.T. Ivashkin
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation The prevalence of gastroesophageal reflux disease is steadily rising. The number of patients with non-erosive reflux disease is increasing worldwide, including the form of the disease refractory to standard therapy. This article presents current data on the pathogenesis, diagnosis, and therapeutic approaches for patients with refractory non-erosive reflux disease. Key words: proton pump inhibitors, non-erosive reflux disease, refractory symptoms For citation: Makushina A.A., Trukhmanov A.S., Storonova O.A., Paraskevova A.V., Ivashkin V.T. Refractory non-erosive reflux disease: characteristics of pathogenesis, diagnosis and treatment. Vopr. det. dietol. (Pediatric Nutrition). 2024; 22(1): 40-50. (In Russian). DOI: 10.20953/1727-5784-2024-1-40-50 На сегодняшний день актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в клинической практике связана как с высокой заболеваемостью, так и с ростом рефрактерных к проводимой антисекреторной терапии случаев заболевания [1–5]. По последним оценкам общемировая распространенность ГЭРБ составляет ~13,3% [6]. Согласно данным различных источников, в структуре заболеваемости ГЭРБ ~70% случаев приходится на неэрозивную форму заболевания [7–9]. Неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) – субкатегория ГЭРБ, которая характеризуется наличием вызванных рефлюксом и снижающих качество жизни симптомов без эрозий слизистой оболочки пищевода, выявляемых при проведении обычного эндоскопического исследования, и в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент [1, 10]. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) представляют собой терапию первой линии для пациентов с НЭРБ, однако, по результатам ряда исследований, на сегодняшний день до 40% пациентов не чувствуют полного облегчения симптомов на фоне стандартной терапии ИПП, многие пациенты отмечают быстрый рецидив жалоб после прекращения приема препаратов [8, 11]. Несмотря на отсутствие макроскопических видимых изменений слизистой оболочки (СО), пациенты с НЭРБ часто испытывают более интенсивные симптомы по сравнению с пациентами, страдающими эрозивной рефлюксной болезнью (ЭРБ) или пищеводом Барретта (ПБ). В основе патогенеза ГЭРБ лежит нарушение равновесия между факторами агрессии и факторами защиты СО пищевода. Основным повреждающим фактором выступает соляная кислота желудочного сока, которая, воздействуя на эпителий СО пищевода, может привести к нарушению эпителиального барьера, активации афферентных ноцицептивных рецепторов и развитию воспаления. Однако недостаточный ответ на кислотосупрессивную терапию у пациентов с рефрактерной НЭРБ позволяет предположить, что в сохранении симптомов и поддержании воспалительного процесса имеют ключевое значение механизмы, протекающие в СО пищевода, такие как нарушение барьерной функции, висцеральная гиперчувствительность и цитокин-индуцированное воспаление. Определение Рефрактерная ГЭРБ (НЭРБ) определяется как сохранение типичных симптомов заболевания на фоне приема стандартной дозы ИПП в течение не менее 8 нед. [1, 11–13]. Однако в литературе термин «рефрактерная ГЭРБ» широко используется как для пациентов с подтвержденным диагнозом, так и для пациентов с сохранением типичных проявлений рефлюксной болезни на фоне эмпирического назначения ИПП без установленного ранее диагноза [14, 15]. В связи с этим ряд авторов предложил включить термин «рефлюкс-подобные симптомы, рефрактерные к ИПП» для описания симптомов, которые сохраняются у значительной части пациентов, несмотря на прием ИПП. Данный термин используется в тех случаях, когда при объективном исследовании отсутствуют убедительные доказательства рефлюксной болезни [11]. Подобный подход помогает более точно классифицировать и понимать патологические процессы, связанные с неэффективностью ИПП или наличием других факторов, которые приводят к неполной регрессии симптомов. Учет такой группы пациентов имеет важное значение при разработке рациональной стратегии лечения и позволяет избежать ненужного продолжения применения ИПП без достаточной клинической пользы [11, 16–18]. Так, в соответствии с рекомендациями Европейского и Американского обществ нейрогастроэнтерологии и моторики, посвященными диагностике и лечению рефрактерной формы рефлюксной болезни, а также клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации диагноз «рефрактерная ГЭРБ» может быть поставлен только при наличии объективных клинических и инструментальных признаков заболевания, которые сохраняются на фоне проведения адекватной терапии [1, 11]. Несмотря на то, что прогноз у пациентов с НЭРБ более благоприятный, чем у пациентов с эрозивной формой заболевания, выраженность симптомов и широкая распространенность рефрактерного течения заболевания значительно влияют на качество жизни пациентов. Эпидемиология В 2010 г. был проведен обширный систематический обзор, который включил в себя 18 клинических исследований, охватывающих популяцию из 21 736 пациентов с клиническими симптомами ГЭРБ, у которых отмечалось отсутствие ответа или неполный ответ на стандартную терапию ИПП в виде сохранения жалоб на изжогу и/или регургитацию. Согласно полученным данным, до 45% пациентов не отмечали полного облегчения симптомов на фоне стандартной терапии ИПП. Стоит подчеркнуть, что в большинстве исследований диагноз ГЭРБ был установлен только на основе клинических симптомов и не подтвержден при помощи объективных инструментальных методов диагностики, терапия назначалась эмпирически, что не исключает высокой вероятности включения пациентов с функциональными заболеваниями пищевода и эозинофильным эзофагитом (ЭоЭ) [3]. В другом исследовании, проведенном P.Bytzer et al., были проанализированы результаты четырех рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ), в которых участвовали более 50 00 пациентов с ГЭРБ, в т.ч. 2645 пациентов с неэрозивной формой заболевания. В данных РКИ оценивалось клиническое течение болезни при стандартной терапии ИПП в течение 4 нед. Показано, что до 20% пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ отмечали неполный клинический ответ на лечение, а у 2,4% имело место полное отсутствие клинического ответа. Следует отметить, что в данных исследованиях диагноз также был установлен на основании клинической картины и результатов эндоскопического исследования и не был подтвержден с помощью суточной pH-импедансометрии, что допускает возможность включения пациентов с функциональной изжогой (ФИ) и гиперчувствительным пищеводом (ГП) [19]. Так, в работе M.Ribolsi et al. было продемонстрировано, что истинная рефрактерность у пациентов с типичными симптомами рефлюксной болезни ниже, чем сообщалось ранее. После тщательного сбора анамнеза и подбора оптимальной дозировки ИПП у 80% пациентов с предварительным диагнозом рефрактерная НЭРБ отмечалось разрешение симптомов. Всем пациентам, не ответившим на терапию, была проведена суточная pH-импедансометрия и манометрия пищевода. Согласно полученным результатам, истинная НЭРБ составила 32% – лишь треть группы рефрактерных к ИПП пациентов, у 42 и 26% пациентов был установлен диагноз ГП и ФИ соответственно [2]. Приведенные данные указывают на важность применения более точных критериев при определении диагноза «рефрактерная НЭРБ» и назначении эффективной терапии, основанной на полном понимании ключевых механизмов развития данного заболевания. Патогенез рефрактерного течения НЭРБ Патогенез рефрактерной НЭРБ является сложным и многофакторным. Видимое повреждение эпителия редко связано с тяжестью симптомов, о чем свидетельствует значительная выраженность жалоб у пациентов НЭРБ по сравнению с пациентами с ЭРБ или ПБ. Длительное время считалось, что главную роль в развитии заболевания играет повреждающее действие соляной кислоты. Однако, согласно современным представлениям, основными компонентами патогенеза рефрактерной НЭРБ служат нарушение барьерной функции СО пищевода, висцеральная гиперчувствительность и цитокин-индуцированное воспаление. I. Роль эпителиальной проницаемости в патогенезе рефрактерной НЭРБ Целостность СО пищевода играет основную роль в предотвращении повреждающего воздействия рефлюктата, препятствуя его проникновению в более глубокие слои эпителия, развитию воспалительного процесса и активации ноцицепторов. Существует три уровня защиты СО пищевода – предэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный. Первым, предэпителиальным, уровнем защиты является слой слизи, который служит буфером между содержимым просвета пищевода и эпителием, нейтрализуя повреждающее воздействие рефлюктата [20]. К его основным компонентами относят муцины, немуциновые протеины, бикарбонаты и небикарбонатные буферы, простагландин Е2, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-α [21]. Второй уровень защиты представлен многослойным плоским неороговевающим эпителием и межклеточными соединительными комплексами, которые включают в себя белки плотных контактов, белки межклеточной адгезии и десмосомы [22]. Плотные контакты являются наиболее важным компонентом построения барьера эпителиальных клеток и регулируют проницаемость СО, предотвращая прямую диффузию содержимого просвета в клетки и межклеточные пространства. Основными белками плотных контактов являются окклюдины и клаудины – преимущественно клаудин-1, клаудин-3, клаудин-4; белки межклеточной адгезии представлены Е-кадгеринами [23]. Третий, постэпителиальный, уровень защиты обеспечивается кровоснабжением слизистой оболочки [21]. Важным звеном нарушения эпителиальной проницаемости является снижение межклеточного сопротивления за счет дисфункции белков плотных контактов и молекул адгезии [23–25]. Показано, что экспрессия большинства изоформ клаудина и окклюдина приводит к увеличению трансэпителиального электрического сопротивления (ТЭЭС), которое служит показателем функциональной целостности СО. ТЭЭС оценивают с использованием методики камеры Уссинга, заключающейся в измерении электрического тока, возникающего в результате переноса ионов через эпителиальную ткань, что позволяет оценить скорость и направление транспорта ионов и молекул через эпителиальную мембрану; ТЭЭС определяется наличием плотных контактов и прилеганием базолатеральных областей плазматических мембран соседних эпителиоцитов [23, 26]. В исследовании K.Norita et al. [27] было продемонстрировано снижение ТЭЭС на фоне воздействия слабокислых рефлюксов у пациентов с НЭРБ, рефрактерных к ИПП, которое сопровождалось увеличением мРНК IL-8 и IL-1β и снижением уровней мРНК окклюдина. В другой работе, также проведенной с использованием методики камеры Уссинга, было исследовано влияние соляной кислоты и желчных кислот на барьерную функцию эпителия пищевода, а также на экспрессию белков плотных контактов у здоровых людей и пациентов с ГЭРБ. Показано, что у пациентов с ГЭРБ отмечалось более низкое ТЭЭС, значительное снижение экспрессии клаудина-1, -3 и -4 и E-кадгерина [28]. Изменения в структуре белков адгезии также играют значительную роль в нарушении барьерной функции СО. Согласно данным B.Jovov et al. [29], воздействие соляной кислоты на СО пищевода приводит к активации дезинтегрина и металлопротеиназы (эндопептидаз, которые после активации разрушают компоненты внеклеточного матрикса) с последующим расщеплением Е-кадгерина. Показано, что снижение экспрессии Е-кадгерина у пациентов с ГЭРБ было ассоциировано с выраженным снижением ТЭЭС и повышенной эпителиальной проницаемостью. Нарушение функции белков плотных контактов и молекул адгезии может быть результатом генетически детерминированного изменения экспрессии генов, воздействия рефлюктата и эндопептидаз, cледствием цитокин-индуцированного воспаления [25, 30]. Таким образом, дисфункция белков плотных межклеточных контактов и белков адгезии приводит к повышению эпителиальной проницаемости, нарушению барьерной функции СО пищевода и представляет собой важный механизм развития заболевания. Следовательно, регуляция барьерной функции эпителиальных клеток путем воздействия на экспрессию белков плотных контактов и молекул адгезии является потенциально новой мишенью для терапии рефрактерной НЭРБ. II. Роль расширенных межклеточных пространств в патогенезе рефрактерной НЭРБ Расширение межклеточных пространств (МП) рассматривается как один из основных механизмов развития рефрактерного течения НЭРБ. Расширение МП служит морфологическим проявлением нарушенного эпителиального барьера, при котором увеличенное пространство между соседними эпителиальными клетками позволяет повреждающему содержимому рефлюктата, включая ионы водорода, легче проникать в межклеточные пространства эпителия, активировать кислоточувствительные ноцицептивные рецепторы и приводить к возникновению симптомов [25, 31]. Однако расширенные МП могут отмечаться у здоровых лиц (до 30%), при других заболеваниях пищевода, например при ЭоЭ или кандидозном эзофагите, в результате иммунной реакции, вызванной психологическим стрессом, что позволяет расценить данные изменения как неспецифическую воспалительную реакцию, а не основную причину развития симптомов у пациентов с НЭРБ [32–37]. В исследовании R.Farre et al. [38] показано, что индуцированное перфузией соляной кислоты расширение МП у здоровых лиц не вызывало симптомов, характерных для ГЭРБ. Более того, согласно данным литературы, распространенность расширенных МП у пациентов с НЭРБ может составлять от 68,2 до 83% [39–41]. Недавняя работа V.Gorgulu et al. [42] посвящена роли расширенных МП в дифференциальной диагностике фенотипов ГЭРБ и функциональных заболеваний пищевода. В данное исследование были включены 149 участников, классифицированные согласно установленным диагнозам на следующие подгруппы: здоровые лица, пациенты с ЭоЭ, НЭРБ, ГП и ФИ. Показано, что у пациентов с НЭРБ, ФИ, ГП и здоровых лиц не выявлено достоверной разницы в диаметре МП, тогда как в группе пациентов с ЭРБ отмечалось выраженное расширение МП. Чувствительность и специфичность расширения диаметра МП у пациентов с ГЭРБ составила 63,5 и 66,7% соответственно. Дополнительно авторы провели корреляционный анализ между диаметром МП, уровнем экспозиции кислоты и базальным импедансом – показателем, отражающим резистентность СО пищевода. Предполагалось, что нарушение целостности СО и расширение МП приводят к повышению эпителиальной проницаемости для повреждающего содержимого рефлюктата и снижению сопротивляемости СО пищевода. В ходе проведенного анализа было установлено, что между уровнем экспозиции кислоты и базальным импедансом существует сильная отрицательная корреляционная связь, в то время как между уровнем экспозиции кислоты и средним значением МП была обнаружена слабая положительная корреляционная связь. Эти данные соотносились с результатами предыдущих исследований, в частности, с работой С.Xie et al. [43], которые не обнаружили значимой связи между средним значением МП и уровнем экспозиции кислоты. Аналогичные выводы были сделаны в работах R.Caviglia et al. [44] и Y.W.Li et al. [45], где также наблюдалась слабая положительная корреляция между указанными показателями. Таким образом, роль расширенных МП в патогенезе рефрактерной НЭРБ остается объектом дискуссий и, вероятно, имеет меньшее значение, чем предполагалось ранее. III. Роль висцеральной гиперчувствительности в патогенезе рефрактерной НЭРБ Возникновение изжоги при НЭРБ является результатом повышенного возбуждения ноцицептивных афферентных рецепторов СО, что связано либо с повышенным воздействием повреждающих агентов из-за функционального или микроскопического дефекта барьерной функции СО пищевода, либо с повышенной чувствительностью ноцицептивных афферентных нервных окончаний [31]. Механизм нарушения целостности СО может способствовать развитию симптомов НЭРБ, но не может полностью объяснить механизм, лежащий в основе усиления или снижения восприятия симптомов. В последние годы активно изучалась роль висцеральной гиперчувствительности (ВГ) в развитии рефрактерного течения заболевания. ВГ представляет собой повышенную чувствительность в ответ на нормальные физиологические или патологические стимулы вследствие снижения висцерального болевого порога. Механизм ВГ при НЭРБ включает патологическую экспрессию нейромедиаторов, активацию кислоточувствительных рецепторов и воздействие психологических факторов. Существует три основных вида кислоточувствительных рецепторов в СО пищевода: ванилоидные рецепторы 1-го типа (TRPV1), активируемые протеазами рецепторы 2-го типа (PAR2), кислоточувствительные ионные каналы (ASIC) [25]. Воздействие кислоты усиливает как экспрессию, так и активацию данных рецепторов в эпителиоцитах. В исследовании M.P.Guarino et al. [46] было продемонстрировано, что при исследовании биоптатов СО, взятых у пациентов с НЭРБ, отмечалось выраженное увеличение экспрессии TRPV1 по сравнению с контрольной группой. Также было показано, что активация PAR2 у пациентов с ГЭРБ сопровождалась увеличением экспрессии воспалительных медиаторов и повышением проницаемости СО пищевода вследствие перераспределения белков плотных контактов [47]. Активация кислоточувствительных рецепторов может привести к высвобождению нейропептидов и стимулировать нейрогенное воспаление и гипералгезию даже при отсутствии макроскопического повреждения [47–52]. Нейрогенное воспаление, в свою очередь, может приводить к еще более выраженному нарушению барьерной функции СО и дальнейшему воздействию рефлюктата на эпителиальные клетки и нервные окончания. Ряд исследований посвящен роли распределения нервных волокон у пациентов с различными фенотипами ГЭРБ [53]. Показано, что в СО дистального отдела пищевода у пациентов с НЭРБ отмечается более поверхностное расположение афферентных нервов по сравнению с контрольной группой, пациентами с ЭРБ или ПБ. Таким образом феномен ВГ у пациентов с НЭРБ может быть частично объяснен повышенной близостью афферентных нервов к просвету пищевода и, следовательно, большей подверженностью повреждающим веществам рефлюктата [53]. Определение роли ВГ в развитии симптомов НЭРБ может открыть новые направления в лечении данной группы пациентов, в т.ч. с рефрактерным течением заболевания. Так, в последние годы в терапии НЭРБ с положительным эффектом используются антагонисты TRPV1, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата 5-НТ, ингибиторы обратного захвата 5-НТ норадреналина и другие препараты. В работе X.Li et al. [54] показано, что сочетание психотерапии и применения лекарственных средств демонстрирует высокую эффективность при лечении пациентов с НЭРБ. Таким образом, требуются дальнейшие научные исследования с целью разъяснения механизмов функционирования кислоточувствительных рецепторов, через которые эпителиальные клетки и нервные окончания взаимодействуют с рефлюксом, а также понимания роли миграции и расположения афферентных нервов в развитии симптомов у пациентов с рефрактерной НЭРБ. IV. Роль цитокин-индуцированного воспаления в патогенезе рефрактерной НЭРБ По мнению ряда исследователей, именно иммунологический и воспалительный ответ СО пищевода является ключевым фактором развития НЭРБ [25, 30, 54–56]. В соответствии с данной концепцией патогенез индуцированного рефлюксом воспалительного процесса является цитокин-опосредованным, а не следствием прямого воздействия рефлюктата. Высвобождение медиаторов воспаления, таких как IL-8, IL-1β, периферический простагландин E2 и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), вероятно, напрямую активирует или усиливает сенсибилизацию периферических афферентных нервов, что приводит к возникновению симптомов [50, 57]. В исследовании R.F.Souza et al. [30] продемонстрировано, что кратковременное воздействие кислых растворов солей желчных кислот на эпителиоциты пищевода не приводило к гибели клеток, а стимулировало их к секретированию IL-8 и IL-1β, что, в свою очередь, вызывало миграцию лимфоцитов и нейтрофилов и поддерживало процесс воспаления. В ряде клинических исследований выявлена связь между уровнем провоспалительных цитокинов и степенью воспаления СО пищевода у пациентов с ГЭРБ. Показано, что высокие уровни экспрессии IL-8 коррелируют с наличием внутриэпителиальных нейтрофилов и тяжестью заболевания у пациентов с ЭРБ и НЭРБ [58, 59]. Помимо IL-8, в биоптатах пациентов были обнаружены и другие провоспалительные цитокины, которые могут способствовать развитию и поддержанию рефлюкс-эзофагита, включая IL-1β, IL-6, моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1), IL-33, ФНО-α и -γ, простагландин E2 [56, 58, 60, 61]. Таким образом, индуцированная рефлюксом секреция цитокинов и последующее цитокин-индуцированное воспаление может служить одним из главных факторов в основе патогенеза рефрактерной НЭРБ. V. Роль микробиоты пищевода в патогенезе рефрактерной НЭРБ В современной литературе наблюдается возрастающий интерес к роли микробиоты в патогенезе ГЭРБ. В ряде работ продемонстрированы различия состава микробиоты у пациентов с ГЭРБ и здоровых лиц. Согласно данным L.Yang et al. [62], у здоровых лиц микробиота представлена грамположительными бактериями, в то время как у пациентов с ГЭРБ, ПБ и аденокарциномой – грамотрицательными. В исследовании Д.Е.Румянцевой и соавт. [63] показаны достоверные различия в количественном составе микробиоты желудка и пищевода у больных ГЭРБ и здоровых добровольцев. Характерной особенностью данного исследования являлось изучение состава полостной микробиоты, а не пристеночной, как в большинстве ранее опубликованных работ. В работе J.Zhou et al. [64] проведен сравнительный анализ состава микробиоты пищевода у пациентов с НЭРБ, ЭРБ, ПБ, аденокарциномой пищевода и у здоровых добровольцев. Согласно полученным результатам, состав микробиоты у пациентов с НЭРБ значимо отличался от состава микробиоты пациентов из других групп. У пациентов с НЭРБ наблюдалось увеличение количества бактерий Proteobacteria и Bacteroidetes, включая роды Neisseria, Prevotella и Bacteroides. Бактерии данного рода обладают сульфатредуцирующими свойствами и могут приводить к избыточному образованию H2S. Также у группы пациентов с НЭРБ отмечалось повышенное присутствие водород-продуцирующих бактерий рода Dorea. Авторы предполагают, что данные бактерии могут играть роль в развитии ВГ путем воздействия на ноцицептивные рецепторы СО пищевода продуктами своего метаболизма, однако эта гипотеза требует подтверждения в дальнейших исследованиях. Несколько работ посвящено роли микробиоты в поддержании воспалительного процесса в СО пищевода, показано, что потенциальными медиаторами воспаления выступают Толл-подобные рецепторы, цитокины, ядерный фактор κB, циклооксигеназа-2 [62, 65, 66]. Помимо представленных факторов, в основе развития рефрактерного течения заболевания могут лежать различные механизмы, включая нарушение антирефлюксного барьера, преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС), ночные кислотные прорывы, замедление эвакуации из желудка, преобладание слабокислого и слабощелочного характера рефлюктата, генетический полиморфизм CYP2C19, сочетание с функциональными заболеваниями пищевода, низкую приверженность пациентов к терапии, наличие сопутствующих заболеваний пищевода [5, 8, 11, 27, 67–74]. Инструментальные исследования Эзофагогастродуоденоскопия Чувствительность эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов с рефрактерной НЭРБ относительно низка, поскольку эндоскопические и морфологические изменения неспецифичны. При проведении гистологического исследования могут отмечаться расширенные межклеточные промежутки, полнокровие сосудов, элонгация сосочков, воспалительный инфильтрат [1, 13, 74, 75]. Основной целью проведения ЭГДС с биопсией пищевода и последующим гистологическим анализом полученных образцов служит исключение ЭоЭ, кандидозного, вирусного эзофагита [1, 76, 77]. Несмотря на то, что обнаружение расширенных МП при электронной микроскопии предполагает повреждение СО в результате рефлюкса, данный признак не является диагностическим или патогномоничным, что ограничивает его применение в диагностике НЭРБ [13, 74]. Cуточная pH-импедансометрия пищевода Золотым стандартом диагностики рефрактерной НЭРБ служит суточная pH-импедансометрия пищевода [78]. Если диагноз НЭРБ был установлен на основании клинической картины и данных ЭГДС, для подтверждения диагноза и исключения ГП и ФИ исследование необходимо проводить на фоне полной отмены ИПП минимум за 7 дней [11, 69, 79]. У пациентов с ранее подтвержденной НЭРБ (% времени рН <4 более 6%, число ГЭР >80)[1, 13] следует проводить суточную pH-импедансометрию на фоне приема ИПП для исключения сочетания НЭРБ с функциональными заболеваниями пищевода, оценки клиренса пищевода и характера патологического рефлюктата (выявление слабокислых, слабощелочных и щелочных рефлюксов, а также стойкого патологического кислого рефлюкса) [11, 13, 79–83]. Манометрия пищевода высокого разрешения Дополнительным методом для диагностики рефрактерной НЭРБ служит манометрия пищевода высокого разрешения. Данное исследование позволяет оценить двигательную функцию пищевода, исключить ахалазию кардии, эзофагоспазм, синдром руминации, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы [11, 84–87]. Консервативное лечение Приверженность к лечению и изменение образа жизни. Необходимо давать пациенту четкие инструкции о времени и продолжительности приема препаратов. Оптимальным является прием ИПП за 30–60 мин до еды. Кроме того, перед началом лечения врачи должны учитывать ожидания пациента от терапии, пояснить, что полное выздоровление является редким исходом, а также подчеркнуть важность соблюдения здорового рациона, отказа от курения и поддержания нормального индекса массы тела [1, 11, 68, 69, 88]. Ингибиторы протонной помпы Одним из факторов риска развития рефрактерной НЭРБ служит генетический полиморфизм цитохрома CYP2C19, который оказывает влияние на фармакокинетику и фармакодинамику ИПП [89, 90]. Показано что у «быстрых» и «ультрабыстрых» метаболизаторов отмечается менее выраженный антисекреторный эффект и, как следствие, сниженная клиническая эффективность [90]. Применение ИПП, которые в меньшей степени зависят от метаболизма CYP2C19, таких как рабепразол или эзомепразол, у лиц с быстрым метаболизмом может привести к клиническому улучшению и разрешению симптомов [68, 69, 71, 91]. По данным литературы, назначение удвоенной дозы ИПП не имеет значительного преимущества перед стандартной дозой, поскольку у большинства пациентов с рефрактерной НЭРБ на основании данных суточной pH-импедансометрии на фоне приема ИПП отмечается увеличение числа слабокислых рефлюксов, которые участвуют в патогенезе рефрактерной формы заболевания [92–95]. Назначение удвоенной дозы ИПП у пациентов с рефрактерной НЭРБ обосновано лишь в случае доказанного при проведении суточной pH-импедансометрии патологического кислого рефлюкса на фоне приема стандартной дозы препарата [11, 13]. H2-блокаторы гистаминовых рецепторов Показано, что добавление H2-блокаторов к стандартной дозе ИПП в вечернее время является эффективным терапевтическим подходом у пациентов с рефрактерными ночными симптомами, существенно снижая ночные кислотные прорывы [12, 96–98]. Однако продолжительный прием этой группы препаратов имеет ряд ограничений из-за высокой частоты развития тахифилаксии [68, 69, 99]. Таким образом, пациентам с рефрактерной НЭРБ и выраженными ночными симптомами рекомендуется принимать блокаторы гистаминовых рецепторов по требованию или короткими курсами [14]. Алгинаты, антациды, адсорбенты Алгинаты – широкий класс препаратов с различными механизмами действия, эффективно контролирующих остаточные симптомы, как правило, без серьезных побочных эффектов. Растворы, содержащие альгинат натрия, формируют физический барьер-плот, препятствуя рефлюксу и уменьшая слой небуферизованной кислоты желудочного сока, который не может быть полностью устранен приемом ИПП [100–104]. В ряде исследований показано, что добавление альгинатов в схему терапии пациентов с рефрактерной формой рефлюксной болезни приводит к снижению интенсивности симптомов, в т.ч. в ночное время [103, 105]. При дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе антациды и адсорбенты могут назначаться в сочетании с ИПП [1]. Эзофагопротекторы Эзофагопротекторы – новая фармакологическая группа, представителем которой является биоадгезивная формула на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата для защиты СО [1, 106]. Исследование V.Savarino et al. [107] показало, что у 52,6% пациентов с НЭРБ, частично ответивших на стандартную терапию ИПП, добавление препарата на основе гиалуроновой кислоты и хондроитина сульфата привело к значительному снижению жалоб. Ребамипид – препарат, который потенциально воздействует на тканевую резистентность. В работе T.G.Gweon et al. [108] изучалось влияние ребамипида на экспрессию белков плотных контактов в СО пищевода на крысиной модели ГЭРБ. Исследователи сравнили эффект комбинированной терапии ребамипидом и ИПП с монотерапией ИПП. Группа, получавшая комбинированную терапию, показала значительно более высокую экспрессию клаудина-3 и -4 по сравнению с группой, получавшей только монотерапию ИПП. Другое исследование было посвящено роли ребамипида в терапии пациентов с рецидивирующим течением ГЭРБ. Показано, что у пациентов с ГЭРБ на фоне комплексной терапии, включавшей ребамипид и ИПП, отмечалось выраженное снижение продукции мРНК IL-8. В течение 12 мес. после окончания курса приема препаратов у пациентов, получавших комбинированную терапию, в 2,5 раза реже возникал рецидив симптомов по сравнению с группой, принимавшей только ИПП в качестве монотерапии [109]. Adachi et al. [110] провели исследование, посвященное применению ребамипида у пациентов с рефрактерной к ИПП НЭРБ. Согласно полученным результатам назначение монотерапии ребамипидом не продемонстрировало превосходство над плацебо. Стоит подчеркнуть ограничения данного исследования – диагноз «рефрактерная НЭРБ» был установлен на основании клинической картины и отсутствия ЭЭ по данным ЭГДС без забора биопсии и оценки микроскопических признаков воспаления, суточная pH-импедансометрия для исключения функциональных заболеваний пищевода также не была проведена. Эффективность терапии определялась только динамикой симптомов, что, с учетом высокой доли вероятности включения пациентов с ГП и ФИ, не позволяет объективно оценить действие препарата. Таким образом, ребамипид является перспективным терапевтическим средством, так как потенциально способен одновременно воздействовать на несколько ключевых механизмов патогенеза рефрактерной НЭРБ – тканевую резистентность СО и цитокин-индуцированное воспаление. Для полного понимания механизма его действия и определения эффективности при лечении пациентов с рефрактерной НЭРБ требуются дальнейшие исследования. Прокинетики Прокинетики могут быть рассмотрены в качестве дополнительной терапии у пациентов с рефрактерной НЭРБ. Данная группа препаратов может быть эффективна не только за счет ускорения эвакуации из желудка и восстановления антродуоденальной координации, но и за счет снижения количества ПРНПС, улучшения пищеводного клиренса [1]. Cогласно клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, прокинетическими препаратами, доказавшими свою эффективность и безопасность, служат итоприда гидрохлорид и тримебутин [1]. В Российской Федерации в 2023 г. зарегистрирован новый препарат акотиамид – антагонист мускариновых М1- и М2-рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы. Будучи ингибитором ацетилхолинэстеразы, препарат улучшает аккомодацию фундального отдела и опорожнение желудка [111–113]. Применение агонистов γ-аминомасляной кислоты ограничено из-за способности проникать через гематоэнцефалический барьер и вызывать различные побочные эффекты (сонливость, спутанность сознания, головокружение) [68]. Хирургическое лечение В случае неэффективности медикаментозной терапии рекомендуется принять во внимание возможность проведения инвазивных антирефлюксных вмешательств [11, 114]. Подтверждение наличия рефрактерного течения НЭРБ является неотъемлемым условием, поскольку хирургические и эндоскопические антирефлюксные процедуры сопровождаются определенными рисками, а результаты зависят от правильного выбора стратегии лечения. Важно отметить, что хирургическое лечение не показано пациентам с неэффективной моторикой пищевода и полным отсутствием ответа на терапию ИПП [68]. Таким образом, самые убедительные показания к инвазивным антирефлюксным вмешательствам включают стойкую регургитацию, несмотря на облегчение изжоги с помощью ИПП, эрозивный эзофагит, который не полностью реагирует на высокие дозы ИПП, и тяжелую ГЭРБ с побочными эффектами или непереносимостью ИПП [115]. Золотым стандартом антирефлюксной хирургии по-прежнему является лапароскопическая фундопликация [114, 116]. Другие варианты включают применение магнитного устройства LINX, эндоскопическую трансоральную бесконтактную фундопликацию и эндоскопическую радиочастотную терапию (Stretta), однако долгосрочная эффективность данных методов не установлена [11, 116]. Заключение Представленные данные подчеркивают необходимость применения более строгих и точных критериев при постановке диагноза рефрактерной НЭРБ. Проведение дополнительных тестов, таких как суточная pH-импедансометрия и манометрия пищевода высокого разрешения, необходимо для точной классификации пациентов с неполным ответом на стандартную терапию ИПП. Это позволит определить наиболее оптимальный подход к лечению и достичь лучших клинических результатов. Целостность эпителиального барьера, висцеральная гиперчувствительность и тканевая резистентность играют основную, часто взаимозависимую, роль в патогенезе развития рефрактерной НЭРБ. Изучение способов повышения тканевой резистентности и цитопротекции путем воздействия на барьерную функцию СО пищевода представляет собой перспективное направление в терапии рефрактерного течения НЭРБ и требует дальнейшего изучения. Литература / References
Для корреспонденции: Макушина Анастасия Алексеевна, аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет) Адрес: 119991, Москва, ул. Погодинская, 1, стр. 1 Телефон: (499) 248-3600 E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru ORCID: 0000-0002-1390-2981 For correspondence: Anastasia A. Makushina, Postgraduate student, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology, and Hepatology of the I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) Address: 1/1 Pogodinskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation Phone: (499) 248-3600 E-mail: makushina_a_a@student.sechenov.ru ORCID: 0000-0002-1390-2981 Информация о соавторах: Трухманов Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет) ORCID: 0000-0003-3362-2968 Сторонова Ольга Андреевна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики Клиники пропедевтики внутренних болезней, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет) ORCID: 0000-0002-0960-1166 Параскевова Анна Владимировна, кандидат медицинских наук, врач отделения функциональной диагностики, гаcтроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет) ORCID: 0000-0002-1662-2352 Ивашкин Владимир Трофимович, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней гаcтроэнтерологии и гепатологии Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова (Сеченовский университет) ORCID: 0000-0002-6815-6015 Information about co-authors: Aleksandr S. Trukhmanov, MD, PhD, DSc, Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) ORCID: 0000-0003-3362-2968 Olga A. Storonova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) ORCID: 0000-0002-0960-1166 Anna V. Paraskevova, MD, PhD, Functional Diagnostics Physician, V.Kh.Vasilenko Clinic of Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) ORCID: 0000-0002-1662-2352 Vladimir T. Ivashkin, MD, PhD, DSc, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Propedeutics of Internal Disease, Gastroenterology and Hepatology, I.M.Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) ORCID: 0000-0002-6815-6015 Информация о финансировании Финансирование данной работы не проводилось. Financial support No financial support has been provided for this work. Конфликт интересов Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests The authors declare that there is no conflict of interest. Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| |||||
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| |||||
![]() | ![]() |