|
Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни
И.В. Маев
Несмотря на давний интерес к проблеме язвенной болезни (ЯБ), он не ослабевает и в наше время, а проблемы лечения данной патологии до сих пор остаются актуальными как в теоретическом, так и в практическом отношении.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки относится к группе кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), то есть заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в патогенезе которых ведущее значение имеет кислотная агрессия желудочного сока.
Академиком В.Х. Василенко была предложена схема патогенеза ЯБ, в которой решающим звеном является дисбаланс между факторами агрессии и факторами защиты слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. В настоящее время среди факторов агрессии, помимо гиперсекреции соляной кислоты, выделяют: гиперпродукцию пепсина, пилорический геликобактериоз, нарушение гастродуоденальной моторики, воздействие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки желчных кислот и лизолицетина, панкреатических ферментов (при условии дуоденогастрального рефлюкса), а также ишемию слизистой оболочки, курение, употребление крепких спиртных напитков, прием некоторых лекарственных препаратов (например, НПВП). С другой стороны, к факторам защиты относятся: секреция желудочной слизи, продукция бикарбонатов, способствующих нейтрализации внутрижелудочного рН до 7 ед у поверхности слизистой оболочки желудка, способность последней к регенерации, синтез простагландинов, которые обладают протективным действием и участвуют в обеспечении адекватного кровотока в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки. Важно отметить, что многие из указанных факторов агрессии и защиты генетически детерминированы, а равновесие между ними поддерживается согласованным взаимодействием нейроэндокринной системы, включающей кору головного мозга, гипоталамус, периферические эндокринные железы и гастроинтестинальные гормоны и полипептиды.
Основными целями терапии язвенной болезни являются: устранение боли и симптомов диспепсии, нормализация моторно-эвакуаторной функции желудка, заживление язвенных дефектов в контрольные сроки (от 21 до 28 дней), удлинение периода ремиссии или полное излечение, которое, как доказано результатами ряда исследований, возможно только при эрадикации Н. pylori (HP), а также профилактика обострений заболевания.
Роль гиперацидности в ульцерогенезе косвенно подтверждается высокой клинической эффективностью антисекреторных препаратов, нашедших широкое применение в современной терапии язвенной болезни. Исторические этапы лечения КЗЗ отражают развитие научного-технического прогресса, позволившего клиницистам с помощью антисекреторных средств ослабить агрессию соляной кислоты. Так, М-холиноблокаторы, применяющиеся в лечении КЗЗ в середине XX века, утратили свое значение с появлением препаратов, действующих на молекулярном уровне и обеспечивающих более выраженный антисекреторный эффект - блокаторов Н2-рецепторов гистамина в 70-х годах XX века, а позже, в конце 80-х годов, - ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Фермент Н+/К+-АТФаза (или протонная помпа), является основным элементом транспортной системы, принимающей участие в проникновении соляной кислоты через апикальную мембрану париетальной клетки, посредством переноса ионов водорода из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозола париетальной клетки хлорид-ионов, таким образом, в просвете секреторного канальца париетальной клетки образуется соляная кислота.
ИПП, являющиеся слабыми основаниями, накапливаются в кислой среде секреторных канальцев париетальной клетки вблизи протонной помпы. Затем претерпевают ряд изменений - протонирование и превращение в активное вещество - сульфонамид, который посредством ковалентной связи связывается с молекулами цистеина протонной помпы и необратимо блокирует ее. Подавляя конечный этап синтеза соляной кислоты, ИПП, в отличие от других антисекреторных препаратов, обеспечивают выраженный и продолжительный антисекреторный эффект вне зависимости от природы стимулирующего фактора.
С идентификацией в 1982 году бактерии Helicobacter pylori и определением ее роли в развитии гастрита и ЯБ, коренным образом изменился подход к лечению этих заболеваний. Впервые рекомендации по диагностике и лечению HP-ассоциированной ЯБ, были приняты в 1994 году на конференции Национального института здоровья США, а в 1996 году в г. Маастрихт состоялась общеевропейская конференция, посвященная проблеме заболеваний, ассоциированных с HP, и было опубликовано первое Маастрихтское соглашение. В 2000 году было принято второе Маастрихтское соглашение, в котором был определен спектр показаний к "настоятельному", "целесообразному" или "сомнительному" проведению курса эрадикационной терапии и впервые была предложена двухступенчатая тактика лечения хеликобактериоза. Главным принципом лечения HP-ассоциированных заболеваний был назван принцип эрадикации - т.е. полного уничтожения вегетативных и кокковых форм бактерий HP в желудке и двенадцатиперстной кишке человека.
Актуальными проблемами антихеликобактерной терапии сегодня являются: правильное проведение диагностических мероприятий, учитывающих резистентность HP к антибиотикам, неэффективность схем эрадикационной терапии, возникновение нежелательных побочных эффектов лечения, а также вопросы стоимости и экономичности лечения.
Каким же должен быть режим антихеликобактерной терапии? Во-первых, эффективным, при котором порог эрадикации составляет не менее 80% (рекомендации Маастрихтского соглашения), во-вторых, хорошо переносимым и экономически оправданным.
Ведущую роль в антихеликобактерном лечении играют ИПП. Эти препараты обладают собственной бактерицидной активностью в отношении HP, что было доказано in vitro. Однако, это не имеет большого практического значения, поскольку при использовании в обычных суточных дозах ни один ИПП даже в пиковых концентрациях в сыворотке крови не достигает требуемых значений минимальной ингибирующей концентрации (MIC), необходимой для уничтожения HP.
Более важным является то, что ИПП, благодаря выраженному антисекреторному эффекту, вступают в синергизм с антибактериальными препаратами и обеспечивают тем самым высокий процент эрадикации HP. Создавая оптимальный уровень рН в желудке (7-8 ед), при котором уменьшается MIC антибиотиков амоксициллина и кларитромицина, активных в отношении HP, ИПП увеличивают стабильность и продолжительность их эффекта, a HP становится восприимчивой к действию антибиотиков. Благодаря этим свойствам, ИПП являются важнейшим базисным компонентом эрадикационной терапии хеликобактериоза, что отражено и в Маастрихтских рекомендациях 2000 г.
Наиболее широко используемым в практической медицине ИПП является омепразол. Этот препарат хорошо зарекомендовал себя в лечении КЗЗ и заболеваний, ассоциированных с HP, в том числе и ЯБ. Биодоступность омепразола составляет 50-70%, он на 95% связывается с белками плазмы, максимальная концентрация препарата в плазме создается через 1-3 часа после приема, период полувыведения равен 0,7 часа. Метаболизм омепразола, как и других ИПП, происходит в системе цитохрома Р450 печени. Препарат обладает высокой степенью антисекреторного действия и при достаточной дозе секреция соляной кислоты практически полностью подавляется. Омепразолу присуще феномен функциональной кумуляции, то есть в силу необратимости ингибирования протонной помпы происходит накопление эффекта, а не препарата. Восстановление секреторной функции после прекращения приема омепразола происходит в течении 4-5 дней, которые требуются для синтеза феномена de novo.
Кроме того, для омепразола свойственно отсутствие феномена "отдачи" после отмены препарата.
Ультоп - омепразол, производящийся фармацевтической компанией "KRKA", обеспечивает, как показали результаты 24-часового мониторирования уровня интрагастрального рН с проведением фармакологических проб, подавление желудочной секреции в среднем на 15,5 часов с временем рН 4 - 12,8 часа.
Использование ультопа в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в качестве составляющего эрадикационных схем обеспечило высокую степень эрадикации HP (83-93%) и заживление язвенных дефектов в 85-100% случаев. При этом, обладая наименьшей стоимостью по сравнению с некоторыми оригинальными препаратами этой группы, такими, как лосек MUPS "AstraZeneca" и париет "Yanssen Silag", ультоп позволяет значительно сократить расходы на лечение кислотозависимых и HP-ассоциированных заболеваний. Так, стоимость 4-недельного курса лечения ультопом составляет в среднем 200 рублей, что примерно в 10 раз ниже стоимости аналогичного курса с использованием оригинальных форм ИПП.
Непосредственное антибактериальное действие и выраженный антисекреторный эффект ИПП, обеспечивающий синергизм с антибиотиками и высокий процент эрадикации HP, делает их наиболее приемлемыми для использования в лечении кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с HP, и позволяет отнести ИПП к группе препаратов выбора в лечении данной патологии.
Место и значение ингибиторов протонной помпы в современном лечении язвенной болезни.
Маев И.В.
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003, № 3, с. 12-13. |
