Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Ефремова А.Ю., Мирцхулава В.В. Особенности терапии ГЭРБ у пациентов с ожирением. Consilium Medicum. 2023;25(5):361–367.

Авторы: Бакулина (Захарова) Н.В. / Тихонов С.В. / Ефремова А.Ю. / Мирцхулава В.В.

Особенности терапии ГЭРБ у пациентов с ожирением

Аннотация

Эпидемиологические, эндоскопические и патофизиологические исследования подтверждают взаимосвязь между ожирением и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). При ожирении данное заболевание характеризуется более тяжелым течением, имеет клинические и патофизиологические особенности. При лечении ГЭРБ необходимо использовать индивидуализированный комплексный подход, который заключается в комбинированном применении диетотерапии, изменении образа жизни и в лекарственной терапии. Основой фармакотерапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы, положительно влияющие на качество жизни и отдаленный прогноз. При этом фармакодинамические и фармакокинетические особенности обуславливают преимущество молекулы рабепразола у пациентов с ожирением, включая минимальный риск межлекарственных взаимодействий.

Ключевые слова: ГЭРБ, ожирение, ингибиторы протонной помпы, раберпразол

Для цитирования: Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Ефремова А.Ю., Мирцхулава В.В. Особенности терапии ГЭРБ у пациентов с ожирением. Consilium Medicum. 2023;25(5):361–367. DOI: 10.26442/20751753.2023.5.202289

Features of GERD therapy in obese patients: A review

Abstract

Epidemiological, endoscopic and pathophysiological studies confirm the relationship between obesity and gastroesophageal reflux disease (GERD) and is characterized by a more severe course, has clinical and pathophysiological features. In the treatment of GERD, it is necessary to use an individualized integrated approach, which consists in the combined use of diet therapy, lifestyle changes and drug therapy. The basis of pharmacotherapy for GERD are proton-pump inhibitors that positively affect the quality of life and long-term prognosis. At the same time, pharmacodynamic and pharmacokinetic features determine the advantage of the rabeprazole molecule in obese patients, including the minimal risk of drug-drug interactions.

Keywords: GERD, obesity, proton-pump inhibitors, rabeprazole

For citation: Bakulina NV, Tikhonov SV, Efremova AYu, Mirtskhulava VV. Features of GERD therapy in obese patients: A review. Consilium Medicum. 2023;25(5):361–367. DOI: 10.26442/20751753.2023.5.202289


Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) по распространенности занимает лидирующую позицию среди заболеваний органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. За последние 20 лет в мире отмечен устойчивый рост распространенности рефлюксной болезни. По результатам метаанализа 2020 г., у 13,98% населения земного шара выявляется ГЭРБ (95% доверительный интервал 12,47–15,56) [2]. Распространенность рефлюксной болезни имеет существенные региональные различия. Наиболее часто данное заболевание диагностируется у жителей Саудовской Аравии (45,4%), наиболее редко – в Китае (4,2%). В странах Западной Европы ГЭРБ страдает 8,8–33,1% популяции, в Российской Федерации – 11,3–23,6% [3, 4]. Одним из основных факторов риска возникновения и неблагоприятного течения ГЭРБ признается ожирение [5]. У таких пациентов риск ГЭРБ, включая такие осложнения, как эрозивный эзофагит (ЭЭ), пищевод Барретта и аденокарцинома, увеличивается более чем на 50% [6]. Ожирение – пандемия XXI в. Во всем мире им страдают около 650 млн человек, при этом заболеваемость увеличивается [7]. С 1975 по 2014 г. распространенность ожирения выросла в 3 раза. Прогнозируется, что к 2025 г. данным заболеванием будет страдать каждый пятый житель Земли [8]. Результаты отечественного популяционного исследования ЭССЕ-РФ демонстрируют высокую распространенность избыточного веса (индекс массы тела – ИМТ≥25 кг/м²) и ожирения (ИМТ≥30 кг/м²) в РФ – 60 и 29,7% популяции соответственно [9].

Лечение ГЭРБ многокомпонентно и включает в себя диету, изменение образа жизни, фармакологическое и в некоторых ситуациях хирургическое лечение [10, 11]. В соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями препаратами 1-й линии у пациентов с ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Они значимо превосходят по эффективности другие варианты кислотосупрессивной терапии и имеют благоприятный профиль безопасности [11]. Несмотря на значимые преимущества перед другими классами препаратов, в медицинском сообществе обсуждается проблема неудовлетворительной эффективности ИПП. Беспокоящие клинические симптомы или повреждение дистального отдела пищевода может сохраняться у 20–40% пациентов с ГЭРБ на фоне лечения [12]. Под рефрактерной ГЭРБ понимают персистирование симптомов на фоне двойных доз ИПП не менее 12 нед. Рефрактерное течение отмечается чаще при неэрозивной ГЭРБ – до 40–50% пациентов, чем при ЭЭ – до 6–15% [13].

Причины рефрактерного течения ГЭРБ многообразны: с пациентами связаны недостаточная приверженность терапии, включая несоблюдение времени и кратности приема ИПП, наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, генетический полиморфизм изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19 и CYP3A4, отвечающих за метаболизм ИПП, ожирение и другие факторы.

Рефрактерность к ИПП может быть обусловлена патогенетическими особенностями ГЭРБ – повышенным количеством преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, постпрандиальным кислотным карманом, смешанными гастроэзофагеальными рефлюксами (ГЭР). Нередкой причиной низкой эффективности ИПП является наличие альтернативного диагноза: эозинофильного эзофагита, инфекционного эзофагита, ахалазии кардии, синдрома Золлингера–Эллисона, гиперчувствительного пищевода и функциональной изжоги [14]. Ожирение – одна из наиболее частых модифицируемых причин рефрактерного течения ГЭРБ, обуславливающая снижение эффективности терапии.

ГЭРБ. Клиническая картина, патофизиологические механизмы

Согласно Монреальскому консенсусу 2006 г. ГЭРБ – заболевание, развивающееся, когда рефлюкс желудочного содержимого в пищевод вызывает беспокоящие симптомы (изжогу, регургитацию и др.) и/или повреждение слизистой оболочки [15]. В соответствии с Монреальским консенсусом выделяют пищеводные и внепищеводные проявления ГЭРБ. К 1-й группе относятся типичный рефлюксный синдром (изжога, регургитация), некоронарные боли в грудной клетке, синдромы повреждения пищевода – эзофагит, стриктура, пищевод Барретта, аденокарцинома. Хронический кашель, ларингит, бронхиальная астма, эрозии зубной эмали, синусит, фарингит, средний отит, идиопатический фиброз легких могут являться потенциальными внепищеводными проявлениями рефлюксной болезни [15].

ГЭРБ – кислотозависимое заболевание, основным патогенетическим механизмом которого является нарушение двигательной функции верхних отделов ЖКТ (антродуоденальная дискоординация, повышение интрагастрального давления, снижение тонуса нижнего пищеводного сфинктера – НПС и повышенное количество его транзиторных расслаблений, изменение моторики пищевода). Преходящие расслабления представляют собой эпизоды снижения замыкательной функции НПС продолжительностью 10–15 с, не связанные с актом глотания, что провоцирует патологическое поступление содержимого желудка в пищевод [1].

В норме pH в нижней трети пищевода доминирующую часть времени находится на уровне 6–7, при ГЭР снижается до значений менее 4. Повреждению слизистой оболочки также способствуют изменение компонентного состава муцинов слизи, повышенная эпителиальная проницаемость, нарушенная перистальтика пищевода [16–18].

Таким образом, в основе развития ГЭРБ лежит нарушение равновесия между факторами агрессии и защиты, что приводит к развитию жалоб и повреждению слизистой оболочки пищевода (рис. 1).

ГЭРБ у пациентов с ожирением

Как описывалось выше, ГЭРБ у пациентов с ожирением встречается чаще, характеризуется более тяжелым течением, имеет клинические и патофизиологические особенности [18]. Согласно проведенному исследованию наиболее распространенными симптомами, по поводу которых пациенты с избыточной массой тела и ожирением обращаются за гастроэнтерологической помощью, являются изжога и регургитация, а наиболее частый выявляемый диагноз – «ГЭРБ» (68% пациентов) [19].

В серии публикаций демонстрируется более тяжелое течение ГЭРБ у пациентов с патологическим накоплением жировой ткани. В исследовании Н. El-Serag и соавт. выявлена прямая корреляционная связь между величиной ИМТ и частотой изжоги, регургитации [20]. В работе И.В. Маева и соавт. 2021 г. установлено, что выраженность клинических проявлений ГЭРБ возрастает прямо пропорционально не только ИМТ, но и окружности талии [5]. ЭЭ выявляется у 12,5% пациентов с нормальной массой тела и у 26,9% с ожирением [20]. Ожирение также ассоциировано с повышенным риском пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, при этом риски максимальны именно при абдоминальном фенотипе заболевания [21].

Более тяжелое течение ГЭРБ при ожирении обуславливается вовлечением ряда патофизиологических механизмов:

• повышением интрагастрального давления, замедлением скорости антродуоденального перехода, уменьшением давления НПС и увеличением количества его транзиторных расслаблений на фоне потребления избыточного количества пищи, в особенности жиров;
• увеличением внутрибрюшного и интрагастрального давления при абдоминальном ожирении, обуславливающего нарастание желудочно-пищеводного градиента;
• хроническим разобщением зон давления ножек диафрагмы и НПС на вдохе;
• грыжей пищеводного отверстия диафрагмы;
• гиперсекрецией соляной кислоты;
• смешанными ГЭР, содержащими в составе не только соляную кислоту, но и ферменты поджелудочной железы и желчные кислоты;
• проксимальными (высокими) рефлюксами;
• провоспалительной активностью жировой ткани;
• гиперинсулинемией [18, 22–24].

Известно, что жировая ткань является метаболически активной и продуцирует разные адипокины, включая вещества с выраженной провоспалительной активностью, фактор некроза опухоли α, интерлейкины-1, 6, 7, 8, 15, висфатин и др. [25]. Данные вещества поддерживают хроническое субклиническое воспаление в организме пациента с ожирением, которое также может затрагивать слизистую дистального отдела пищевода и сопровождаться стимуляцией клеточной пролиферации и ангиогенеза, торможением клеточного апоптоза. Значимую роль в стимуляции клеточной пролиферации и ангиогенеза играют инсулинорезистентность и гиперинсулинемия [24, 26]. На рис. 2 [27] представлены основные патогенетические механизмы, которые способствуют прогрессированию и развитию наиболее серьезного осложнения ГЭРБ – аденокарциномы пищевода у пациентов с ожирением.



Терапия ГЭРБ

При лечении ГЭРБ необходимо использовать индивидуализированный комплексный подход, определяемый фенотипом заболеваний и особенностями пациента, включая ожирение. Терапия рефлюксной болезни направлена на уменьшение количества и продолжительности гастроэзофагеальных забросов, снижение повреждающих свойств рефлюксата, нормализацию клиренса и тканевой резистентности пищевода. У пациентов с неэрозивной ГЭРБ основная цель лечения – купирование симптоматики, при ЭЭ – купирование симптоматики, заживление поврежденной слизистой и предотвращение осложнений [10, 11].

Комплексность подхода у пациентов с ГЭРБ заключается в комбинированном применении диетотерапии, изменении образа жизни и в лекарственной терапии. При осложнениях, таких как пептическая стриктура, пищевод Барретта с дисплазией эпителия, частые аспирационные пневмонии, у пациентов могут быть востребованы разные варианты эндоскопических и хирургических вмешательств [10]. Основой фармакотерапии ГЭРБ являются ИПП, положительно влияющие на качество жизни и отдаленный прогноз [11].

Применяют также адъювантную терапию: антациды, альгинаты, эзофагопротекторы, урсодезоксихолевую кислоту, прокинетики и другие средства. Антациды нейтрализуют соляную кислоту в просвете желудка, альгинаты создают барьер (плот) ниже НПС, препятствующий ГЭР, эзофагопротекторы формируют защитный слой на слизистой отдела пищевода, урсодезоксихолевая кислота снижает повреждающий потенциал смешанного рефлюксата, прокинетики увеличивают скорость антродуоденального перехода [10, 28]. Адъювантные препараты не оказывают влияния на течение ГЭРБ и могут применяться в режиме монотерапии при редкой и нетяжелой симптоматике, а также в качестве элемента комплексного лечения – в комбинации с ИПП [10]. В ряде клинических ситуаций адъювантная терапия оправданна у пациентов с определенным фенотипом ГЭРБ. Так, согласно современным рекомендациям прокинетики при ГЭРБ можно использовать только при сопутствующих нарушениях моторики желудка [11].

Механизм действия ИПП заключается в ингибировании Na+/K+-АТФ-азы (натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы) париетальных клеток, что уменьшает секрецию соляной кислоты в просвет желудка. Снижение внутрижелудочной кислотности способствует поддержанию pH в нижней трети пищевода на уровне более 4, что способствует редукции симптоматики и эпителизации поврежденной слизистой пищевода при ГЭРБ [29].

При неэрозивной ГЭРБ и ЭЭ степени А по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации используют стандартные дозы ИПП на протяжении 4 нед. При ЭЭ степени B, C, D по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации, осложненных формах ГЭРБ назначают ИПП в двойных дозах (или стандартную для рабепразола) на срок не менее 8 нед. После инициального лечения необходим курс поддерживающей терапии в течение 16–24 нед, учитывая риски рецидива и необходимость достижения гистологической ремиссии [10]. Эффективность терапии зависит от скорости метаболизма ИПП ферментами печени, которая определяется полиморфизмом генов, кодирующих CYP2С19 – изоформу фермента системы цитохрома Р450 [30].

В зависимости от генетического полиморфизма и скорости метаболизма ИПП выделяют 4 фенотипа: ультрабыстрые, быстрые, нормальные, медленные [31]. Встречаемость фенотипов варьирует в широких пределах в зависимости от региона, этнической принадлежности популяции. В исследовании, изучавшем площадь под фармакокинетической кривой (Area under the curve – AUC, показатель, отражающий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение наблюдения), установлено, что у медленных метаболизаторов AUC ИПП может быть в 5–12 раз выше в сравнении с быстрыми [32].

Медленные метаболизаторы характеризуются генотипами *2/*2, *3/*3, *2/*3 и низкой скоростью метаболизма ИПП, что обуславливает увеличение AUC и усиление антисекреторного действия. В европейских странах частота медленных метаболизаторов составляет 2–5%, в азиатских – 13–23%, в РФ – около 10% [33, 34]. Носители одного из вариантных аллелей – *1/*2, *2/*17, *1/*3, *3/*17 – являются промежуточными, или нормальными, метаболизаторами и составляют примерно 30% популяции. Наиболее распространены (43% населения) быстрые метаболизаторы, с генотипом *1/*1. Ультрабыстрые встречаются примерно у 17% населения и имеют генотипы CYP2С19 *1/*17 и *17/*17. Оба этих фенотипа характеризуются быстрым метаболизмом ИПП, что приводит к уменьшению AUC и снижению клинической эффективности. Фенотипы быстрого и ультрабыстрого метаболизма ИПП являются фактором риска рефрактерной ГЭРБ – отношение шансов (ОШ) 1,66 (95% доверительный интервал 1,023–2,659) [35]. Фенотипы пациентов в зависимости от разных аллелей генов изофермента CYP2C19 представлены на рис. 3.

Примечательно, что увеличение дозировок большинства ИПП, метаболизирующихся преимущественно CYP2С19, не приводит к увеличению антисекреторного эффекта и повышению клинической эффективности терапии у быстрых метаболизаторов [33, 36]. По сравнению с другими ИПП (омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом) молекула рабепразола преимущественно метаболизируется не через систему цитохрома, то есть имеет неэнзиматический путь метаболизма и обладает более стабильным фармакокинетическим профилем, не зависящим от генетических особенностей пациента [37]. По данным метаанализа 57 исследований, ИПП распределили относительно омепразола по выраженности кислотосупрессии (уровень среднего интрагастрального pH на фоне приема). По сравнению с омепразолом, средний уровень интрагастрального pH которого принимали за единицу, рабепразол продемонстрировал наибольшую эффективность – 1,82; значения данного показателя для пантопразола, лансопразола, эзомепразола составили 0,23, 0,9 и 1,6 соответственно (рис. 4) [38].

Данные C. Kuo и соавт. показывают, что у медленных и быстрых метаболизаторов величина AUC наиболее значимо различается для препаратов первого поколения – омепразола, пантопразола, лансопразола (в 6,3, 6,0 и 4,3 раза соответственно), тогда �