|
| |||||
|
Фоминых Ю.А., Гнутов А.А., Насыров Р.А., Калинина Е.Ю., Колгина Н.Ю. Особенности поражения пищевода при постхолецистэктомическом синдроме. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;198(2): 121–130.
Особенности поражения пищевода при постхолецистэктомическом синдроме Фоминых Ю.А.1,2, Гнутов А.А.1, Насыров Р.А.1, Калинина Е.Ю.1, Колгина Н.Ю.3
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт- Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, 194100, ул. Литовская, д. 2, Россия 2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, 197022, ул. Льва Толстого, 6–8, Россия 3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Тверской государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Тверь, 170100, Советская ул., 4, Россия. Для цитирования: Фоминых Ю.А., Гнутов А.А., Насыров Р.А., Калинина Е.Ю., Колгина Н.Ю. Особенности поражения пищевода при постхолецистэктомическом синдроме. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022;198(2): 121–130. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-198-2-121-130 Фоминых Юлия Александровна, д.м.н., доцент; профессор кафедры факультетской терапии имени профессора В.А. Вальдмана; доцент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета Гнутов Александр Александрович, ассистент кафедры факультетской терапии имени профессора В.А. Вальдмана Насыров Руслан Абдуллаевич, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой патологической анатомии с курсом судебной медицины Калинина Елена Юрьевна, к.м.н., доцент кафедры патологической анатомии с курсом судебной медицины Колгина Наталья Юрьевна, к.м.н., доцент, заведующая кафедрой фармакологии и клинической фармакологии Для переписки: Гнутов Александр Александрович alexandr.gnutov@ mail.ru РезюмеВ статье представлены данные об особенностях поражения пищевода в рамках постхолецистэктомического синдрома у пациентов с перенесенной холецистэктомией. Рассматривается формирующиеся после холецистэктомии условия, которые приводят к повышению частоты дуоденогастральных и возникновению дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов. Приведены данные о физиологии желчных кислот, роли желчных кислот и других компонентов дуоденогастроэзофагеального рефлюкса в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, пищевода Баррета и аденокарциномы пищевода, а также о способах диагностики дуоденогастроэзофагеального рефлюкса с применением динамической сцинтиграфии гепатобилиарной системы, фиброоптической спектрофотометрии билирубина, фиброгастродуоденоскопии с аспирацией гастроэзофагеального содержимого и суточной импеданс-pH-метрии. Рассмотрены основные подходы к медикаментозной коррекции дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, включающие в себя назначение ингибиторов протонной помпы, прокинетики, препараты урсодезоксихолевой кислоты, альгинаты, эзофагогастропротекторы, секвестранты желчных кислот.Ключевые слова: постхолецистэктомический синдром, дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс, желчные кислоты, фиброоптическая спектрофотометрия билирубина, суточная импеданс-pH-метрия Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Features of esophageal lesion in postcholecystectomy syndromeYu.A. Fominykh1,2, A.A. Gnutov1, R.A. Nasyrov1, E.Yu. Kalinina1, N.Yu. Kolgina3
1 Saint-Petersburg State Pediatric Medical University, 2, Litovskaya st., Saint Petersburg, 194100, Russia 2 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 6–8 L’va Tolstogo street, Saint Petersburg, 197022, Russia 3 Tver State Medical University, 4, Sovietskaya str., Tver, 170100, Russia For citation: Fominykh Yu. A., Gnutov A. A., Nasyrov R. A., Kalinina E. Yu., Kolgina N. Yu. Features of esophageal lesion in postcholecystectomy syndrome. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2022;198(2): 121–130. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-198-2-121-130 Yuliya A. Fominykh, Doctor of Medical Sciences, Docent, professor of Department of faculty therapy named after professor V. A. Valdman; associate professor of Department of internal diseases of Dentistry faculty; ORCID: 0000–0002–2436–3813 Alexander A. Gnutov, Assistant of the Department of Faculty Therapy named after Professor V. A. Valdman; ORCID: 0000–0002–3353–8232 Ruslan A. Nasyrov, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Pathological Anatomy with the Course of Forensic Medicine Elena Yu. Kalinina, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy with the Course of Forensic Medicine Kolgina Natalia Yurevna, Candidate of Medical Sciences, Docent, Head of pharmacology and clinical pharmacology; ORCID: 0000–0002–5817–755X Corresponding author: Alexander A. Gnutov alexandr.gnutov@ mail.ru SummaryThe article presents data on the features of the lesion of the esophagus in the framework of the postcholecystectomy syndrome in patients with undergone cholecystectomy. The conditions that form after cholecystectomy, which lead to an increase in the frequency of duodenogastric reflux and the occurrence of duodenogastroesophageal reflux, are considered. The data on the physiology of bile acids, the role of bile acids and other components of duodenogastroesophageal reflux in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease, Barrett’s esophagus and adenocarcinoma of the esophagus, as well as methods for diagnosing duodenogastroesophageal reflux using dynamic hepatico-biliary scinophageal reflux and daily impedance-pH-meter. The main approaches to the drug correction of duodenogastroesophageal reflux are considered, including the appointment of proton pump inhibitors, prokinetics, ursodeoxycholic acid preparations, alginates, esophago-gastroprotectors, bile acid sequestrants.Keywords: postcholecystectomy syndrome, duodenogastroesophageal reflux, bile acids, fibrooptic spectrophotometry of bilirubin, daily impedance-pH-metry Conflict of interest. Authors declare no conflict of interest. ВведениеЗолотым стандартом лечения симптоматической желчнокаменной болезни на сегодняшний день остается холецистэктомия. Вместе с тем, несмотря на усовершенствование методов лечения желчнокаменной болезни, у существенной части пациентов после оперативного лечения сохраняется или вновь появляется клиническая симптоматика. В 1950 г. В. Pribram предложил использовать термин «постхолецистэктомический синдром», включающий в себя как органические (резидуальный и рецидивный холедохолитиаз, рубцовый стеноз большого дуоденального сосочка и дистального отдела общего желчного протока, рубцовая стриктура холедоха и патологически измененная культя пузырного протока), так и функциональные (билиарный и панкреатический типы дисфункции сфинктера Одди) состояния, приводящие к возникновению клинической симптоматики [1]. Таким образом, симптомокомплекс, который развивается у пациентов перенесших холецистэктомию в послеоперационном периоде, определяется наличием органической патологии билиарного тракта, изменением динамики накопления и выделения желчи и нарушением нейрогуморальной регуляции. В нормальных условиях желчь накапливается в желчном пузыре в период между приемами пищи. После приема пищи происходит сокращение желчного пузыря в ответ на повышение уровня холецистокинина и желчь поступает в двенадцатиперстную кишку. После холецистэктомии способность к накоплению желчи утрачивается, и желчь постоянно выделяется в двенадцатиперстную кишку, что создает условия для повышения частоты дуоденогастральных рефлюксов. Значительно более высокая концентрация желчных кислот в желудке у пациентов с желчнокаменной болезнью была подтверждена в ряде исследований, кроме того, концентрация желчных кислот в желудке еще больше увеличивается у пациентов перенесших холецистэктомию. [2, 3, 4, 5, 6]Дуоденогастральный рефлюкс представляет собой нормальное физиологическое явление и происходит чаще всего ночью, натощак и после приема пищи, что было показано в исследовании Koek и соавт. [7]. Однако, повышение частоты дуоденогастральных рефлюксов, увеличение времени экспозиции дуоденального содержимого в желудке может приводить к развитию гастрита, язвенной болезни желудка и злокачественных новообразований желудка [8, 9, 10]. После холецистэктомии также происходит повышение уровня холецистокинина в сыворотке крови. Холецистокинин представляет собой нейропептидный гормон, секретирующийся энтероэндокринными клетками двенадцатиперстной кишки. Секреция холецистокинина ингибируется по механизму отрицательной обратной связи поступлением желчи из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку, но у пациентов перенесших холецистэктомию этот механизм регуляции утрачен, что приводит к стойкому повышению уровня холецистокинина. Увеличение уровня холецистокинина в сыворотке крови приводит к снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера и увеличивает частоту эпизодов транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, формируя условия для возникновения дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (ДГЭР) [11]. ДГЭР представляет собой регургитацию дуоденального содержимого через привратник в желудок с последующим рефлюксом в пищевод. ДГЭР может играть важную роль в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Баррета, что особенно актуально на фоне данных о значительном росте заболеваемости аденокарциномой пищевода [12, 13, 14]. Повреждающее действие компонентов дуоденогастроэзофагеального рефлюкса (соляная кислота, пепсин, желчь и ферменты поджелудочной железы) может запускать процессы дифференцировки мультипотентных стволовых клеток в базальном слое эпителия пищевода в цилиндрический эпителий, при этом наиболее важная роль отводится желчным кислотам, как изолированно, так и в сочетании с соляной кислотой [15, 16]. Роль желчных кислот в организмеЖелчные кислоты являются основной частью органического компонента желчи и представляют собой продукт обмена холестерина, синтезирующийся в гепатоците. К первичным желчным кислотам, синтезирующимся в гепатоците относятся холевая и хенодезоксихолевая кислоты. В просвет желчного капилляра желчные кислоты секретируются в виде конъюгатов с таурином и глицином. Конъюгация увеличивает ионизацию и растворимость желчных кислот в просвете тонкой кишки во время пищеварения при pH 6–7 и повышает резистентность к преципитации под воздействием ионов Ca2+ [17].Большая часть желчных кислот реабсорбируется в дистальном отделе тонкой кишки и с портальным кровотоком транспортируется обратно в печень (энтерогепатическая циркуляция), однако небольшое количество желчных кислот поступает в толстую кишку, где частично деконъюгируются и дегидроксилируются ферментами анаэробной микрофлоры с образованием вторичных желчных кислот – литохолевая, деоксихолевая, урсодезоксихолевая кислоты. Желчные кислоты подразделяются на гидрофобные (холевая, деоксихолевая и литохолевая) и гидрофильные (урсодеоксихолевая и хенодезоксихолевая) [18, 19]. Желчные кислоты выполняют многочисленные функции в организме человека, участвуют в метаболизме липидов и глюкозы, регулируют собственный синтез и поддерживают нормальное функционирование кишечного микробиома (табл. 1) [20]. Таблица 1
Функции желчных кислот на различных уровнях в организме человека (по [21] с дополнениями) Роль дуоденогастроэзофагеального рефлюкса в повреждении эпителияПовреждающее действие желчных кислот в отношении эпителиальных клеток обусловлено их детергентными свойствами, способностью солюбилизировать липидные мембраны, а также проникать через эпителиальный барьер, дезорганизуя структуру мембран эпителиальных клеток и нарушая клеточные функции. Исследования in vivo показывают, что накопление желчных кислот в эпителиальных клетках обусловлено градиентом pH между кислым просветом и нейтральным цитозолем. Внутриклеточная концентрация желчных кислот может достигать уровней, в восемь раз превышающих концентрацию в просвете, что приводит к увеличению проницаемости мембран и к гибели клеток. Цитотоксический эффект желчного рефлюкса также зависит от pH, так как преципитация неконъюгированных желчных кислот происходит при pH ниже 3–4, а конъюгированные желчные кислоты преципитируют только при pH ниже 1,5. Таким образом, конъюгированные желчные кислоты обладают наиболее выраженным повреждающим действием при pH 2 и неконъюгированные желчные кислоты при pH 7 [22].В исследованиях In vitro ⁄ Ex vivo было показано, что в плоскоклеточных клетках пищевода (эксплантаты и клеточные линии), воздействие неконъюгированных желчных кислот при нейтральном pH увеличивает экспрессию провоспалительных медиаторов (интерлейкин-8, циклооксигеназа-2, простагландин E2) [23, 24]. R. Zhang с соавторами показал, что гликохенодезоксихолевая, гликодезоксихолевая, таурохолевая, таурохенодезоксихолевая, тауродезоксихолевая кислоты и их смеси могут ингибировать рост и индуцировать апоптоз культивируемых нормальных эпителиальных клеток слизистой оболочки пищевода человека [25]. Также, в ряде исследований было показано, что желчные кислоты увеличивают экспрессию гомеобоксного транскрипционного фактора CDX2 как в нормальных плоскоклеточных клетках пищевода, так и в линиях клеток аденокарциномы [26, 27]. Кроме того, было доказано, что желчные кислоты могут вызывать окислительный стресс и повреждение ДНК в клетках пищеводного эпителия [28]. В исследовании, проведенном K. Dvorak и соавторами, была обнаружена экспрессия транспортеров желчных кислот в биоптатах, полученных от пациентов с пищеводом Баррета, особенно в образцах без признаков дисплазии и с низкой степенью дисплазии, что может свидетельствовать в пользу концепции, согласно которой кишечная метаплазия возникает в ответ на воздействие желчных кислот во время ДГЭР [29]. В моделях на животных было показано, что формирование дуоденоэзофагоанастамоза с тотальной гастрэктомией у крыс приводило к формированию кишечной метаплазии, тяжелой дисплазии, плоскоклеточной карциномы и аденокарциномы пищевода [30]. Более того, в хирургических моделях на крысах было продемонстрировано, что изолированный заброс дуоденального содержимого в большей степени влияет на развитие эзофагита и кишечной метаплазии, по сравнению с кислотным рефлюксом [31]. H. Hyvärinen выполнил ретроспективное исследование, в которое были включены 918 пациентов с выполненной фиброгастродуоденоскопией. По результатам исследования обнаружено, что у 125 пациентов, перенесших холецистэктомию, чаще встречались эрозивный эзофагит и дуоденогастральный рефлюкс по сравнению с 793 пациентами контрольной группы без холецистэктомии в анамнезе [32]. S. Jazrawi et al. провели неконтролируемое проспективное исследование, в которое были включены 37 пациентов, перенесших холецистэктомию, с использованием опросников симптомов, pH-метрии и манометрии пищевода до и после операции. После холецистэктомии число пациентов с подтвержденным патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом увеличилось с 13 до 27, средний балл по DeMeester повысился с 15,2 до 34,2, а число пациентов с эзофагитом увеличилось с 8 до 19 [33]. McNamara D. et al. выполнили ретроспективное исследование, в котором происходило сравнение 212 пациентов с холецистэктомией в анамнезе с 62 пациентами из группы контроля с использованием опросника по симптомам. Было обнаружено, что пациенты с холецистэктомией в анамнезе имели более высокую частоту изжоги, чем контрольная группа (19,3 против 3,2%) [34]. D. Manifold et al. выполнили проспективное контролируемое исследование, в которое были включены 17 пациентов с показаниями к холецистэктомии по поводу ЖКБ и 11 контрольных пациентов. Больным была выполнена суточная pH-метрия и фиброоптическая спектрофотометрия билирубина в желудке до и после операции. В этом исследовании три пациента сообщили о появлении новых симптомов после холецистэктомии, вместе с тем достоверных различий в экспозиции кислоты в пищеводе и концентрации билирубина в желудке до и после холецистэктомии не было [35]. О Lin et al. в своем проспективном исследовании, в которое были включены 125 пациентов с показаниями к холецистэктомии по поводу ЖКБ и 196 пациентов группы контроля, с использованием опросников до и после оперативного вмешательства не обнаружили значительных различий в симптоматике между двумя группами [36]. В исследовании Zaninotto было показано, что содержание желчи в рефлюксате является одним из условий для формирования длинного сегмента пищевода Баррета [37]. Xiong с соавт. в исследовании с участием 82 пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью по данным суточной pH-метрии и фиброоптической спектрофотометрии билирубина выявил наличие ДГЭР в 52.4% случаев [38]. M. Vaezi с соавт. в своем исследовании, в котором проводился комбинированный 24-часовой мониторинг pH и фиброоптическая спектрофотометрия билирубина у пациентов с ГЭРБ и у пациентов с пищеводом Баррета, показали, что чаще всего наблюдается сочетание кислотного рефлюкса и ДГЭР. Так, у пациентов с осложненным течением пищевода Баррета сочетание кислотного рефлюкса и ДГЭР встречалось в 100% случаев, с неосложненным – в 89%, с рефлюкс-эзофагитом – в 79% и в 50% случаев у пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью [39]. D. Nehra с соавт. выполняли длительную (в течение 15 ч) аспирацию жидкого содержимого просвета пищевода с одновременным мониторингом pH у 10 бессимптомных контрольных пациентов и 30 пациентов с ГЭРБ, в том числе 10 с пищеводом Баррета. Были выявлены значительно более высокие концентрации конъюгированных первичных желчных кислот, преимущественно тауро- и гликохолевой кислоты, но также значительно более высокие доли вторичных конъюгированных желчных кислот, тауро- и гликодезоксихолевой кислоты у пациентов с рефлюкс-эзофагитом и пищеводом Баррета, чем в контрольной группе. Также у пациентов с рефлюкс-эзофагитом и пищеводом Баррета было выявлено наличие неконъюгированных желчных кислот в рефлюксате, что может быть объяснено деконъюгацией желчных кислот ферментами микрофлоры желудка и тонкой кишки за счет наличия у данных пациентов синдрома избыточного бактериального роста на фоне длительного приема ингибиторов протонной помпы [40]. Также выявлено, что у значительного количества пациентов с ГЭРБ, не отвечающих на терапию ингибиторами протонной помпы, наблюдается сочетание кислотного и желчного рефлюкса, частота которого увеличивается с увеличением степени тяжести эзофагита [41]. S. Kunsch с соавторами в своем исследовании с использованием суточной pH-метрии и фиброоптической спектрофотометрии билирубина показал, что у пациентов с ГЭРБ и холецистэктомией в анамнезе достоверно чаще происходит заброс дуоденального содержимого в просвет пищевода, чем у пациентов с ГЭРБ без перенесенной холецистэктомии [42]. В популяционном ретроспективном когортном исследовании, проведенное J. Freedman с коллегами, было выявлено, что у пациентов с холецистэктомией в анамнезе имеется повышенный риск развития аденокарциномы пищевода по сравнению с пациентами без холецистэктомии. Вместе с тем, было отмечено, что данная ассоциация не может объяснить рост заболеваемости аденокарциномой пищевода, так как не наблюдается соответствующего увеличения частоты холецистэктомии [43], несмотря на то, что эпидемиологические данные говорят об устойчивом росте заболеваемости желчнокаменной болезнью в мире [44]. J. Lagergren et al. выполнили популяционное когортное исследование, в которое был включен 345 251 пациент, перенесший холецистэктомию. Пациенты наблюдались на протяжении 15 лет, по результатам исследования установлено, что холецистэктомия связана с умеренным повышением риска развития аденокарциномы пищевода, однако абсолютный риск оказался небольшим. При этом у пациентов с ЖКБ без холецистэктомии в анамнезе не было выявлено повышения риска развития аденокарциномы пищевода [45]. Диагностика дуоденогастроэзофагеального рефлюксаНесмотря на наличие методов, утвержденных для диагностики гастроэзофагеального рефлюкса, в диагностике ДГЭР общепринятого золотого стандарта нет. Существуют 4 метода диагностики ДГЭР, каждый из которых обладает своими преимуществами и недостатками: динамическая сцинтиграфия гепатобилиарной системы (холесцинтиграфия), позволяющая визуализировать дренаж желчи через желчевыводящие пути в двенадцатиперстную кишку, а также забросы желчи в желудок и пищевод; фиброоптическая спектрофотометрия билирубина, которая позволяет судить о концентрации и длительности экспозиции билирубина в пищеводе и требует соблюдения специальной диеты; фиброгастродуоденоскопия с аспирацией гастроэзофагеального содержимого и определением концентрации ЖК и суточная импеданс-pH-метрия. Последняя предоставляет данные о количестве, высоте распространения и о природе эпизодов рефлюкса, а также позволяет соотносить данные показатели с симптоматикой пациента. Однако, Ф. Паче и соавторы в своем исследовании, посвященном оценке результатов одновременного проведения суточной импеданс-pH-метрии и фиброоптической спектрофотометрии у пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ и у пациентов с атипичной сиптоматикой ГЭРБ, сделали вывод о том, что некислый рефлюкс, выявляемый при импеданс-pH-метрии, и ДГЭР представляют собой два разных явления [46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55].Также было проведено небольшое исследование Ex Vivo по использованию узкоспектральной эндоскопии для оценки концентрации желчи, показавшее удовлетворительные результаты [56]. Лечение дуоденогастроэзофагеального рефлюксаНа сегодняшний день основе лечения ГЭРБ лежит применение ингибиторов протонной помпы. В исследованиях с применением фиброоптической спектрофотометрии было показано, что назначение ингибиторов протонной помпы приводит к значительному уменьшению как кислых рефлюксов, так и ДГЭР. Подавление заброса дуоденального содержимого при назначении ингибиторов протонной помпы происходит за счет уменьшения объема болюса вследствие снижения продукции соляной кислоты. Тем не менее, на фоне терапии ингибиторами протонной помпы в 60% случаев сохраняется патологическая экспозиция желчи в просвете пищевода, а в результате длительного применения препаратов данной группы формируются условия для избыточного роста микрофлоры желудка и тонкой кишки, с последующей ферментативной деконъюгацией желчных кислот. Применение фамотидина у пациентов в тяжелом состоянии также привело к существенному снижению кислых и желчных рефлюксов [46, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65].Другим подходом может быть режим комбинированной терапии ингибиторами протонной помпы и прокинетиками. Цизаприд, агонист серотониновых (5-НТ4) рецепторов, способствует высвобождению ацетилхолина из холинергических нейронов мезентериального нервного сплетения и ускоряет пищеводный клиренс [66] В исследованиях Smythe были получены противоречивые данные об эффективности добавления цизаприда для коррекции ДГЭР, однако в дальнейшем этот препарат был запрещен к применению из-за сообщений об удлинении интервала QT [67, 68] Агонист ГАМКБ-рецепторов баклофен снижает частоту транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера, которые лежат в основе патофизиологических механизмов как кислотного рефлюкса, так и ДГЭР. Было показано, что прием баклофена снижает частоту ДГЭР и уменьшает клиническую симптоматику у пациентов с ГЭРБ не отвечающих на терапию ингибиторами протонной помпы [69]. Более того, баклофен повышает постпрандиальное давление нижнего пищеводного сфинктера у здоровых людей и пациентов с ГЭРБ. Однако, клиническое применение баклофена ограничено в связи с плохой переносимостью. [70, 71] Лезогаберан является новым агонистом ГАМКБ-рецепторов, который действует в основном через периферическую часть рецепторов. В плацебо-контролируемом исследовании в параллельных группах в дозе 65 мг два раза в день лезогаберан повышал постпрандиальное давление нижнего пищеводного сфинктера и снижал частоту рефлюксов и транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Переносимость лезогаберана в клинических исследованиях была хорошей. Итоприд, являющийся антагонистом дофаминовых рецепторов D2 и ингибитором ацетилхолинэстеразы, применяется для лечения функциональной диспепсии. У здоровых исследуемых итоприд в дозе 50 мг три раза в день снижал частоту рефлюксов и транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера. Римонабант, селективный антагонист каннабиноидных рецепторов 1 типа, воздействуя на эндоканнабиноидный тонус в кишечнике и / или центральной нервной системе, снижал частоту рефлюксов и транзиторных расслаблений нижнего пищеводного сфинктера у здоровых добровольцев [72]. Препараты урсодезоксихолевой кислоты при назначении в суточной дозе 13–15 мг/кг/день замещают пул цитотоксичных гидрофобных желчных кислот на гидрофильные желчные кислоты, обладающие цитопротективным эффектом. Исследования химиопрофилактической роли урсодезоксихолевой кислоты в отношении пищевода Баррета противоречивы. Так, было показано, что 8-недельное пероральное лечение урсодезоксихолевой кислотой предотвращало повреждение ДНК и активацию NF-κB, вызванную перфузией дезоксихолевой кислоты, за счет увеличения экспрессии антиоксидантов [73]. Вместе с тем, в другом исследовании назначение данных препаратов пациентам с пищеводом Баррета не повлияло на уровни маркеров окислительного повреждения ДНК, клеточной пролиферации и апоптоза в метаплазированном эпителии пищевода Баррета [74]. Назначение эзофаго-/гастропротектора ребамипида, оптически активного производного α-аминокислоты 2(1H)-хинолинона, способствует восстановлению барьерной функции слизистой оболочки желудочно- кишечного тракта за счет улучшения кровотока в слизистой оболочке пищевода, регуляции синтеза простагландинов через ЦОГ-2 опосредованные механизмы, снижения концентрации свободных радикалов при оксидативном стрессе, а также повышения экспрессии структурных компонентов плотных контактов эпителиоцитов [75, 76, 77]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 134 пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ добавление альгината в качестве дополнительной терапии к терапии ингибиторами протонной помпы снизило тяжесть и частоту изжоги и количество дней с ночной симптоматикой [78]. Данный эффект, вероятно, обусловлен формированием механического барьера-«плота» на поверхности желудочного содержимого [79, 80, 81]. В неконтролируемом исследовании у нескольких пациентов с желчным рефлюкс-гастритом назначение холестирамина имело положительный эффект, однако данное наблюдение не было подтверждено в более позднем рандомизированном двой ном слепом исследовании или в других крупных клинических исследованиях. Исследования с применением холестирамина у пациентов с ДГЭР не проводились [8]. IW-3718 – в рандомизированном исследовании с участием 280 пациентов с рефрактерной формой ГЭРБ добавление 1500 мг IW-3718, представляющего собой лекарственную форму секвестранта желчных кислот колесевелама, к стандартной дозе ингибиторов протонной помпы значительно уменьшало изжогу по сравнению с плацебо [82]. В заключение, в этом обзоре приведен ряд потенциальных механизмов, с помощью которых ДГЭР может вносить свою лепту в патогенез и клиническую картину ГЭРБ и пищевода Баррета. Приведенные данные о повышенной частоте дуоденогастрального рефлюкса и ДГЭР у пациентов, перенесших холецистэктомию требуют проведения дальнейших исследований. Новые терапевтические опции в виде прокинетиков и эзофагогастропротекторов и давно известные препараты, такие как урсодезоксихолевая кислота и секвестранты желчных кислот требуют изучения для разработки эффективных схем лечения пациентов с ДГЭР с целью профилактики развития пищевода Баррета, а также с целью канцеропревенции в отношении аденокарциномы пищевода. Литература | References
Назад в раздел Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
| |||||
|
Информация на сайте www.GastroScan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.
| |||||