Капралов Н.В., Шоломицкая И.А. Ночной кислотный прорыв при лечении кислотозависимой патологии ингибиторами протонной помпы (часть 1) / Рецепт № 1 (99), 2015. С.70-77.

Авторы: Капралов Н.В. / Шоломицкая (Шоломицкая-Гулевич) И.А.

УДК 616.33–008.1–085.243.4

Ночной кислотный прорыв при лечении кислотозависимой патологии ингибиторами протонной помпы (часть 1)

Капралов Н.В., Шоломицкая И.А.

Белорусский государственный медицинский университет, Минск, Беларусь

Резюме

В статье представлена информация о клиническом проявлении, возможных причинах и механизме развития ночного кислотного прорыва при лечении ингибиторами протонной помпы кислотозависимых заболеваний. Отмечается ведущая роль суточной внутрижелудочной рН-метрии в диагностике и контроле качества лечения ночного кислотного феномена. Авторы описывают 2 клинических примера диагностики ночного кислотного прорыва у больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и дуоденальной язвой. Клинические примеры иллюстрированы рН-метрическими графиками, регистрирующими в ночное время закисление внутрижелудочной среды на фоне лечения ингибиторами протонной помпы. В статье рассмотрены различные варианты медикаментозного блокирования волн ночной желудочной гиперсекреции.

Ключевые слова: ночной кислотный прорыв, ингибиторы протонной помпы, внутрижелудочная рН-метрия.

Nocturnal Acid Breakthrough in Treating Acid Dependent Pathology with Proton Pump Inhibitors (part 1)

Kapralov N., Shalamitskaya I.

Belarusian State Medical University, Minsk, Belarus

Resume

The article presents information on clinical manifestation, cause and mechanism of the development of nocturnal acid breakthrough in treating acid dependent diseases with proton pump inhibitors. The leading role of 24-hour intragastric pH- metry in diagnosing and controlling the quality of treating nocturnal acid breakthrough has been noted in patients with gastro-esophageal reflux disorder and duodenal ulcer. Clinical cases are described by pH-metric diagrams registering nocturnal acidulation of the intragastric medium when treating with proton pump inhibitors. The article describes various ways to medical blockade of the nocturnal gastric hypersecretion waves.

Keywords: nocturnal acid breakthrough, proton pump inhibitors, intragastric pH-metry.

ВВЕДЕНИЕ

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в настоящее время являются базисными препаратами для лечения кислотозависимой патологии (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастродуоденальные язвы и др.). Открытие и внедрение в клиническую практику ИПП позволило осуществлять эффективный контроль над повышенной желудочной секрецией как в период лечения рецидивов заболевания, так и при проведении поддерживающей терапии [2, 14, 15, 21, 25, 26].

Вместе с тем в литературе в последнее время стала активно обсуждаться проблема ночного кислотного прорыва (НКП) при лечении ИПП-заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). В настоящее время этот феномен определяется снижением рН в теле желудка менее 4,0 ед. в период с 22:00 до 06:00 ч на фоне терапии ИПП и продолжается как минимум в течение часа. НКП регистрируется при лечении стандартными дозами всех без исключения ИПП – омепразолом, лансопразолом, пантопразолом, рабепразолом и эзомепразолом [1, 3, 10, 27]. В современных литературных источниках приводятся данные о частоте распространения этого феномена при лечении различных нозологических форм кислотозависимой патологии. НКП регистрируется у больных с гастродуоденальными язвами – до 25% случаев, у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) – 60–80%, у больных с желудочной диспепсией – 20% [3, 9, 10]. Несомненно, наличие агрессивной кислотной продукции в ночное время на фоне лечения ИПП приводит к нарушению главного принципа, определяющего эффективность кислотосупрессивной терапии: достижение интрагастрального рН выше 3,0 ед. на период 18 и более часов в сут. [16].

Причины, формирующие НКП, окончательно не установлены. Известно, что этот феномен не связан с резистентностью к лечению блокаторами протонной помпы. ИПП наиболее эффективно контролируют внутрижелудочный рН в дневное время. В ночной период наблюдается частичное восстановление продукции соляной кислоты (HCl), при котором рН в теле желудка составляет менее 4,0 ед. Варьирование доз и времени приема ИПП не способно полноценно поддерживать необходимый уровень рН в ночное время [13, 19, 24, 28]. Исследователи объясняют это тем, что в период вечернего приема ИПП не все протонные помпы (Н⁺-К⁺-АТФазы) находятся в активном состоянии и взаимодействуют с лекарственным препаратом. Часть протонных помп начинает функционировать ночью после метаболической инактивации ИПП. Стимуляция таких протонных помп может происходить под влиянием усиливающейся в ночное время продукции гистамина или ацетилхолина. Авторы утверждают, что подтверждение этой гипотезы получено, но оно лишь частично объясняет происхождение НКП. В равной степени это касается и теории мутации цистеина в молекуле Н⁺-К⁺-АТФазы, которая способствует гиперпродукции HCl и снижению активности ИПП в ночное время [10, 20, 21].

По данным литературных источников, НКП отмечается почти у ¾ больных, страдающих ГЭРБ [3, 9, 10, 18]. Ночные кислотные симптомы оказывают более негативное влияние на качество жизни, чем дневные. Ночная изжога приводит к расстройству сна. Низкое качество сна ведет к развитию дневной сонливости, раздражительности, снижению дневной активности, расстройству внимания. Кроме того, НКП может сопровождаться развитием внепищеводных симптомов. К числу таких проявлений относятся боли за грудиной, ларингиальный кашель, ларингоспазм и даже рефлекторное апноэ во время сна. В итоге повторяющихся регургитаций желудочного содержимого в гортань и трахею может развиться хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) или бронхиальная астма [5, 10, 22].

Ночной кислотный феномен у пациентов с гастродуоденальными язвами удлиняет сроки лечения рецидивов заболевания, а также затрудняет формирование постъязвенного рубца [9]. Таким образом, НКП существенно уменьшает эффективность кислотосупрессивной терапии ИПП, что в конечном итоге замедляет эпителизацию эрозий и заживление язвенных дефектов.

НКП регистрируется преимущественно методом длительной внутрижелудочной и внутрипищеводной рН-метрии, проводимой на фоне лечения стандартными дозами ИПП. Больным с ГЭРБ, у которых этот феномен имеет потенциальное клиническое значение, выполняется суточная внутрипищеводная рН-метрия, а пациентам с гастродуоденальными язвами или эрозиями – суточный внутрижелудочный рН-мониторинг [11, 12, 27].

Мы имеем 30-летний опыт применения электрометрического метода исследования желудочного кислотообразования. Последние 15 лет оценку желудочной секреции выполняли компьютерной системой «Гастроскан-24» (НПП «Исток-Система», Россия), состоящей из трансназального трехдатчикового микро-рН-зонда и портативного микроацидогастрометра. Компьютерная система в автоматическом режиме в течение суток регистрировала показатели рН в верхнем отделе ЖКТ. У пациентов с гастродуоденальными язвами кислотная продукция исследовалась в антральном, кардиальном отделах и теле желудка, а у больных с ГЭРБ – в нижней части пищевода, кардии и теле желудка. На рис. 1 показана схема внутрижелудочной и внутрипищеводной установки рН-зонда при выполнении суточной рН-метрии с регистрацией НКП.

Рис. 1. Схема внутрипищеводной и внутрижелудочной установок рН-зонда при регистрации НКП

Несомненно, проведение суточной рН-метрии позволяет решить главную задачу, связанную с оценкой кислотосупрессивной эффективности ИПП в процессе курсового лечения. За последнее десятилетие мы выполнили и опубликовали в журнальных статьях результаты исследования эффективности лечения кислотозависимых заболеваний ИПП различных поколений [5, 6, 8, 12].

Ретроспективный анализ 1500 суточных компьютерных рН-грамм больных с ГЭРБ и гастродуоденальными язвами, проведенных нами в период курсового лечения ИПП, позволил обнаружить НКП у 52% пролеченных больных. Значительно чаще этот феномен регистрировался у пациентов с ГЭРБ (68%), реже – у больных с гастродуоденальными язвами (28%). В описательной части суточных рН-грамм НКП ранее отмечался как феномен «ночного закисления» желудочной среды. Безусловно, его регистрация предполагала усиление кислотосупрессивной терапии в вечернее время (дополнительное назначение перед сном ИПП или блокатора Н2-рецептора гистамина).

На рис. 2 представлена суточная рН-грамма больного Т., 44 лет, страдающего рецидивом язвы 12-перстной кишки.

Рис. 2. Компьютерная рН-грамма больного Т., 44 лет

Курсовое лечение пациента выполнялось внутривенными инфузиями 40 мг пантопразола. По данным компьютерной рН-граммы, в дневное время суток был отмечен достаточный кислотосупрессивный эффект препарата. В ночной период в теле желудка (с 00:15 до 03:24 ч) зарегистрирован НКП, который продолжался более 3 ч, при этом рН в теле желудка находился в пределах 1,0–1,1 ед. [8].

Рис. 3 иллюстрирует НКП у больного А., 39 лет, при лечении эрозивной формы ГЭРБ назначением 40 мг эзомепразола.

Рис. 3. Компьютерная рН-грамма больного А. с эрозивной формой ГЭРБ

Пациент А. имел классические эзофагеальные жалобы и длительный анамнез заболевания с частыми рецидивами. Изжога и кислый привкус во рту чаще отмечался в ночное время в горизонтальном положении больного. Помимо регистрации в автоматическом режиме основных параметров гастроэзофагеальных рефлюксов, в теле желудка определялся НКП длительностью более 4 часов. Закисление желудочной среды в ночное время сопровождалось увеличением частоты и продолжительности кислотных рефлюксов в пищевод. Это хорошо иллюстрирует суточная внутрипищеводная рН-грамма данного больного [6].

Многочисленные рН-метрические исследования показали, что НКП не является синонимом ночной изжоги. Часть пациентов с НКП не отмечали у себя классических кислотных симптомов в ночное время. Это в первую очередь касается группы больных с язвенным или эрозивным поражениями слизистой оболочки гастродуоденальной зоны [4, 10].

Несомненно, остается важным вопрос купирования НКП. Однозначной рекомендации выбора эффективного антисекреторного средства в настоящее время нет. За последние годы предложены различные подходы к блокированию волн гиперсекреции в период ночного сна: обязательный двукратный прием ИПП, назначение удвоенных доз ИПП, дополнительное назначение блокатора Н2-рецепторов гистамина в вечернее время, применение ИПП последних поколений, использование во 2-й половине дня внутривенных инфузий ИПП, применение ингибитора протонной помпы с быстрым высвобождением и т.д. [4, 17, 19, 29, 30].

Анализ ряда длительных исследований с использованием мониторинга внутрижелудочного рН при лечении ГЭРБ и гастродуоденальных язв показал, что добавление к двукратному приему ИПП вечерней дозы 150–300 мг ранитидина или 10–40 мг фамотидина позволяет лучше контролировать внутрижелудочный уровень рН и предупреждать НКП. Авторы приходят к заключению, что добавлять в вечернее время малые или средние дозы блокаторов Н2-рецепторов гистамина необходимо в течение всего периода проведения кислотосупрессивной терапии ИПП [1, 4, 23, 29, 30].

Однако существуют и другие точки зрения. По одной из них Н2-блокаторы гистамина в комбинации с ИПП дают нестойкий эффект за счет развития резистентности. Эти исследователи утверждают, что если в первые дни комбинированная терапия уменьшает частоту НКП, то через месяц лечения число волн гиперсекреции увеличивается в несколько раз [10, 20, 30].

Альтернативой при НКП может быть переход на курсовое лечение с применением иного ИПП с более выраженным кислотосупрессивным эффектом (рабепразол, эзомепразол). Это полностью не решает проблему ликвидации НКП, но существенно редуцирует его длительность и агрессивность [19, 24, 26].

Интерес представляют литературные сообщения о возможности использования для контроля изжоги в ночное время омепразола с немедленным высвобождением [12, 17, 19, 20]. Это ИПП в виде порошка, не покрытого кислоторастворимой оболочкой и содержащего 20–40 мг омепразола и 1680 мг бикарбоната натрия. Действие лекарственного средства отличается быстрой активацией большого числа протонных помп, что позволяет сократить время начала кислотосупрессивного действия и придать ему временной точечный характер. Рандомизированное, открытое, перекрестное исследование показало, что контроль ночной кислотной секреции однократным приемом в вечернее время 40 мг омепразола с немедленным высвобождением более эффективен, чем прием 40 мг пантопразола дважды в день [17].

В период 2011–2012 гг. мы провели исследование, не претендующее на уровень доказательной медицины, по сравнительной оценке эффективности купирования НКП у 32 больных с ГЭРБ и дуоденальными язвами вечерним назначением 20 мг омепразола с быстрым высвобождением и 40 мг фамотидина на фоне базисной терапии обеих групп пациентов 40 мг омепразола с замедленным высвобождением. Результаты исследования опубликованы в материалах 39-й Научной сессии НИИ гастроэнтерологии (Россия) [7]. Преимущество ИПП быстрого высвобождения в этом исследовании было подтверждено динамикой ночной клинической симптоматики и основными показателями мониторинга рН внутрижелудочной среды.

По данным литературных источников, существует общее мнение всех исследователей, что достижение полного контроля над НКП (внутрижелудочный рН более 4,0 ед.) – непростая и ответственная задача. Мониторинг желудочного кислотообразования при этом должен быть не только диагностическим критерием НКП, но и являться инструментом оценки эффективности купирования ночного закисления желудочной среды.

Таким образом, проблема НКП обусловлена прежде всего распространенностью данного феномена при лечении ИПП кислотозависимой патологии. Ночной кислотный прорыв потенцирует развитие клинической симптоматики и негативно влияет на эффективность антисекреторной терапии, что замедляет сроки эпителизации эрозий и рубцевания язв в верхнем отделе ЖКТ. Диагностика НКП связана с детальной интерпретацией клинической симптоматики и проведением суточного мониторирования рН в пищеводе и желудке. Эффективное управление ночной концентрацией внутрижелудочного рН является залогом повышения качества антисекреторной терапии кислотозависимых заболеваний.

---

Ремарки авторов статьи:

• Впервые НКП был описан в 1998 г. P.L. Peghini с соавт. [23].
• Клинические проявления НКП особо значимы в тех случаях, когда они сопровождаются рефлюксом HCl в пищевод.
• В последнее время для купирования ночной кислотной симптоматики на фоне двукратного приема стандартных доз ИПП дополнительно в вечернее время назначались блокаторы Н₂-рецепторов гистамина.
• Большинство авторов подчеркивают важность суточного мониторирования рН в качестве средства документального контроля и подбора адекватной антисекреторной терапии ИПП.

---

ЛИТЕРАТУРА

1. Bulgakov S. (2012) Fenomen nochnogo kislotnogo proryva na fone lecheniya ingibitorami protonnoj pompy i ego terapevticheskaya korrekciya [The phenomenon of the night acid breakthrough during treatment with proton pump inhibitors and its therapeutic correction]. Farmateka, no13, pp. 62–66.
2. Evsyutina Yu., Truhmanov A. (2014) Novyj vzglyad na problemu gastroe'zofageal'noj reflyuksnoj bolezni, refrakternoj k lecheniyu ingibitorami protonnoj pompy [New opinion about the issue of proton pump inhibitor-refractory gastroesophageal reflux disease]. Rossijskij zhurnal gastroe'nterologii, gepatologii, koloproktologii, no 5, pp. 4–10.
3. Grigor'eva Yu., Kolesnikova I. (2013) Fenomen «nochnogo kislotnogo proryva» u bol'nyh kislotozavisimoj patologiej (obzor literatury) [A phenomen of "night-acid-breach" in patients with aciddependent patology (literatyre review)]. Vernevolzhskij medicinskij zhurnal, vol. 3, no 11, pp. 22–25.
4. Ivanova A., Yakovenko E., Yakovenko A., Agafonova N., Pryanishnikova A. (2003) Vliyanie famotidina i omeprazola, prinimaemyh v vechernie chasy, na uroven' intragastral'nogo pH i chastotu nochnyh gastroe'zofageal'nyh reflyuksov [Effect of famotidine and omeprazole taken in the evening on the level of intragastric pH and the frequency of nocturnal gastroesophageal reflux]. Gastroe'nterologiya Sankt-Peterburga, vol. 3, no 3, p. 28.
5. Kapralov N., Sholomickaya I. (2014) Vzaimosvyaz' gastroe'zofageal'noj reflyuksnoj bolezni s bronholegochnoj patologiej [The relationship of gastroesophageal reflux disease with bronchopulmonary pathology]. Astana medical journal, vol. 82, no 4, pp. 132–140.
6. Kapralov N., Sholomickaya I., Dovban I. (2011) E'ffektivnost' e'zomeprazola (neksiuma) v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij po rezul'tatam dlitel'noj vnutrizheludochnoj pH-metrii [The effectiveness of esomeprazole (Nexium) in the treatment of acid disorders according the results of prolonged intragastric pH-metry]. Recept, no 1, pp. 118–128.
7. Kapralov N., Sholomickaya I., Polyanskaya A. (2013) Sravnitel'naya e'ffektivnost' kislotoingibiruyushhih sredstv v lechenii nochnogo kislotnogo proryva. Proceeding of the A multidisciplinary approach to the problems of gastroenterology (Moscow, Russia, 5–6 March, 2013) Moscow: Central Research Institute of Gastroenterology, p. 30.
8. Kapralov N., Sholomickaya I., Shul'ga N., Sotnikova V. (2012) E'ffektivnost' in"ekcionnyh form pantoprazola (pantasan) i omeprazola (omez) v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij po rezul'tatam vnutrizheludochnogo pH-monitoringa [The effectiveness of injectable forms of pantoprazole (pantasan) and omeprazole (omez) on a results of intragastric pH-monitoring]. Recept, no 2, pp. 55–65.
9. Kolesnikova I., Belyaeva G., Leont'eva V. (2008) Klinicheksoe znachenie fenomena «nochnogo kislotnogo proryva» u bol'nyh yazvennoj bolezn'yu dvenadcatiperstnoj kishki [Clinical importance of the phenomenon of "night acid breakthrough" in patients with duodenal ulcer]. E'ksperimental'naya i klinicheskaya gastroe'nterologiya, no 4, pp. 9–11.
10. Pasechnikov V., Pasechnikov D. (2004) Klinicheskoe znachenie fenomena nochnogo kislotonogo proryva pri primenenii ingibitorov protonnoj pompy [The clinical significance of the phenomenon of night acid breakthrough in the application of proton pumps inhibitors]. Farmateka, vol. 90, no 13, pp. 28–32.
    
11. Rapoport S., Lakshin A., Rakitin B., Trifonov M. (2005) pH-metriya pishhevoda i zheludka pri zabolevaniyah verhnih otdelov pishhevaritel'nogo trakta [pH-metry of the esophagus and stomach diseases of the upper gastrointestinal tract]. Moskow: ID Medpraktika-M. (in Russian).
    
12. Sholomickaya I., Kapralov N. (2012) Ingibitor protonnoj pompy «Omez Insta» v lechenii kislotozavisimyh zabolevanij [Proton pump inhibitor "Omez Insta" in the treatment of acid-related diseases]. Medicinskie novosti, no 10, pp. 73–76.
13. Tkach S. (2011) Sovremennye pokazaniya k primeneniyu povyshennyh doz ingibitorov protonnoj pompy [Modern indications for use of high doses of proton pump inhibitors]. Suchasna gastroe'nterologiya, vol. 61, no 5, pp. 46–51.
14. Tomash O., Rudenko N., Yurenko E. (2011) Antisekretornaya terapiya v real'noj klinicheskoj praktike: ot privychnyh stereotipov k dokazatel'nym standartam [Antisecretory therapy in clinical practice: the usual stereotypes to evidence-based standards]. Suchasna gastroe'nterologiya, vol. 58, no 2, pp. 123–135.
15. Truhmanov A., Dzhahaya N., Kajbysheva V., Storonova O. (2013) Novye aspekty rekmendacij po lecheniyu bol'nyh gastroe'zofageal'noj reflyuksnoj bolezn'yu [New aspects of guidelines on treatment of gastro-esophageal reflux disease]. Gastroe'nterol gepatol, vol. 4, no 1, pp. 1–9.
16. Burget D.W., Chiverton S.C., Hunt R.H. (1990) Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcer? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology, vol. 99, pp. 345–351.
17. Castell D., Bagin R., Goldlust B., Major J., Hepburn B. (2005) Comparison of the effects of immediate-release omeprazole powder for oral suspension and pantoprazole delayed-release tablets on nocturnal acid breakthrough in patients with symptomatic gastroesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 21, pp. 1467–1474.
18. Irwin R.S., Madison J.M. (2000) Anatomical diagnostic protocol in algal reflux disease. American Journal of Medicine, vol. 108, pp. 126–130.
19. Kats P., Koch F., Ballard E. (2007) Comparison on effects of immediate-release omeprazole oral suspension, delayed-release lansoprasole capsules and delayed-release esomeprazole capsules on nocturnal gastric acidity after bedtime dosing in patients with night-time GERD symptoms. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 25, no 2, pp. 197–205.
20. Kats P.O. (2005) Review article: putting immediate-release proton-pump inhibitors into clinical practice – improving nocturnal acid control and avoiding the possible complication of excessive acid exposure. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 22, no 3, pp. 31–38.
21. Krznaric Z., Ljubas K.D., Rustemovic N., Vranesic B.D., Ostojic R., Marcos P., Scarpignato C. (2011) Pharmaceutical principles of acid inhibitors: unmet needs. DigDig, vol. 29, no 5, pp. 469–475.
22. Orr W.C., Goodrich S., Fernstrom P., Hasselgren G. (2008) Occurrence of nighttime gastroesophageal reflux in disturbed and normal sleepers. Clinical Gastroenterology and Hepatology, vol. 6, no 10, pp. 1099–1104.
23. Peghini P.L., Katz P.O., Castell D.O. (1998) Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects. Gastroenterology, vol. 115, pp. 1335–1339.
24. Pehlivanov N.D., Olyaee M., Sarosiek I., McCallum R.W. (2003) Comparison of morning and evening administration of rabeprazole for gastroesophageal reflux and nocturnal gastric acid breakthrough in patients with reflux disease: a double-blind, cross-over study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 18, pp. 883–890.
25. Sach G., Shin J.M., Vagin O. (2007) The gastric H, K, ATPase as a drug target: past, present and future. The American Journal of Gastroenterology, vol. 41, suppl. 2, pp. 226–242.
26. Subei I.M., Cardona H.J., Bachelet E. (2007) One week of esomeprazole triple therapy vs. 1 week of omeprazole triple therapy plus 3 weeks of omeprazole for duodenal ulcer healing in Helicobacter pylori-positive patients. Digestive Diseases and Sciences, vol. 6, no 52, pp. 1505–1512.
27. Tutuian R., Castell D.O. (2004) Nocturnal acid breakthrough – approach to management. Med-GenMed, no 6, p. 11.
28. Tutuian R., Katz P., Castell D.O. (2000) A PPI is a PPI: lessons from prolonged intragastric pH monitoring. Gastroenterology, p. 118.
29. Wang Y., Pan T., Wang Q., Guo Z. (2009) Additional bedtime H2-receptor antagonist for the control of nocturnal gastric acid breakthrough. Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 4, p. CD004275.
30. Xue S., Katz P.O., Banerjee P., Tutuian R., Catell D.O. (2001) Bedtime H2 blockers improve nocturnal gastric acid control in GERD patients on proton pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther, vol. 15, pp. 1351–1356.

---

См. видео: Капралов Н.В., Шоломицкая И.А. Суточная внутрижелудочная рН-метрия на второй кафедре внутренних болезней Белорусского государственного медицинского университета

Назад в раздел