Казарина А.В. Роль пробиотика пробифор в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита. Автореферат дисс. к.м.н., 14.00.05 - внутренние болезни. НМХЦ им. Н.И. Пирогова, Москва, 2009.

Авторы: Казарина А.В.

На правах рукописи

Роль пробиотика пробифор в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита

Казарина Алина Вячеславовна



Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.05 - внутренние болезни

Москва – 2009

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Яковенко Эмилия Прохоровна

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, доцент Мельниченко Владимир Ярославович, ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава»
• доктор медицинских наук, профессор Лоранская Ирина Дмитриевна, ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Ведущее учреждение: Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии.

Защита диссертации состоится « 18 » сентября 2009 года на заседании диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.123.01 при ФГУ «НМХЦ им. Н.И.Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 70.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института усовершенствования врачей ФГУ «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова Росздрава» по адресу: Москва, ул. Нижняя Первомайская, 65.

Автореферат разослан « 16 » июля 2009 года.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» доктор медицинских наук, профессор С.А. Матвеев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Язвенный колит представляет собой одну из наиболее сложных и не решённых проблем современной гастроэнтерологии. По тяжести течения, частоте осложнений и потери трудоспособности в молодом возрасте он занимает одно из первых мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта (Головенко О.В., 2008; Григорьева Г.А., 2007; Комаров Ф.И. и соавт., Lichtenstein G.R. et al., 2007). В лечении язвенного колита с использованием препаратов 5-аминосалициловой кислоты достигнут определённый прогресс, но у значительной части пациентов эффективность данной терапии остаётся низкой, что требует разработки новых терапевтических направлений (Белоусова E.A., 2002; Халиф И.Л., Лоранская И.Д., 2004; Sandborn W.J., 2008).

Современные клинические и экспериментальные исследования подтверждают важную роль интестинальной микрофлоры в патогенезе воспалительных заболеваний кишки (Корнева Т.К., 2008, Duchmann R. et al., 2006). Так, изменение микробных популяций в кишечных биотопах у лиц с генетической предрасположенностью вызывает срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии (Лоранская И.Д., 2008; Farrell R.J., Peppercorn M.A., 2007). В результате, при воспалительных заболеваниях кишечника формируется аберрантный иммунный ответ на внутрипросветные антигены, например, на резидентные кишечные бактерии с потерей толерантности макроорганизма к нормальной кишечной флоре (Targan S.R., 1998; McCracken V.J., Gaskins H.R., 2003). Об иммунологических нарушениях при язвенном колите свидетельствуют высокие титры антител к кишечным бактериям и белкам кишечного эпителия, что при условии потери толерантности к нормальной микрофлоре может способствовать развитию аутоиммунной ответной реакции, направленной против слизистой оболочки кишечника (Sartor R.B., 2003, Kornbluth A., Sachar В., 2004; Duchmann R. et al., 2006).

Учитывая роль нарушений нормального состава кишечных бактерий в патогенезе язвенного колита в последние годы появились единичные публикации об использовании пробиотиков в лечении пациентов с язвенным колитом (Venturi A. et al., 1999; Bibiloni R. et al., 2005; Rambaund J.S. et al., 2006). Однако следует отметить, что данные исследования малочисленные, носят фрагментарный характер и опираются на ограниченное число наблюдений, поэтому нет убедительных доказательств в достоверности полученных результатов.

У пациентов с язвенным колитом актуальной и мало изученной проблемой остается эндогенная интоксикация, в патогенезе которой важнейшую роль играет нарушение нормального состава и транслокация кишечной микрофлоры за пределы кишки (Парфёнов А.И., 2003). В настоящее время предложен новый метод оценки уровня эндогенной интоксикации, основывающийся на определении общей и эффективной концентрации альбумина в крови, с помощью которого появилась возможность оценить баланс между накоплением и элиминацией токсинов в плазме крови при различных заболеваниях, включая язвенный колит (Добрецов Г.Е., 1998). В тоже время терапевтические подходы к коррекции эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом не разработаны.

В этой связи разработка оптимальных терапевтических схем, направленных на восстановление количественного и качественного состава кишечной микрофлоры с использованием пробиотиков представляется одним из перспективных подходов к повышению эффективности стандартных методов лечения язвенного колита.

Цель работы

Изучить влияние терапии, направленной на коррекцию микрофлоры кишечника с использованием пробиотика пробифор, на течение заболевания, частоту развития рецидивов и стойкость клинической ремиссии язвенного колита.

Задачи исследования

1. Изучить состав кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом и определить взаимосвязь между протяжённостью воспалительного процесса в толстой кишке и степенью выраженности дисбактериоза кишечника.

2. Изучить показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяжённости поражения толстой кишки.

3. Провести сравнительный анализ показателей эндогенной интоксикации в зависимости от степени нарушения толстокишечной микрофлоры.

4. Оценить влияние пробиотика пробифор в комплексном лечении рецидива язвенного колита.

5. Определить роль пробиотика пробифор в поддержании ремиссии язвенного колита.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с язвенным колитом установлена взаимосвязь между объёмом поражения толстой кишки, степенью активности воспалительного процесса и характером нарушения состава толстокишечной микрофлоры.

Впервые установлены факторы, влияющие на развитие и уровень эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом. Показано, что уровень эндогенной интоксикации коррелирует с объёмом поражения толстой кишки, степенью эндоскопической активности и выраженностью нарушений нормального состава кишечной микрофлоры.

В оценке уровня эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом впервые использован метод определения эффективной концентрации альбумина, общей концентрации альбумина и резерва связывания альбумина в плазме крови, показана высокая диагностическая значимость данного метода в оценке активности воспалительного процесса в толстой кишке.

Впервые в комплексном лечении рецидива и в поддерживающей терапии был использован современный пробиотический препарат пробифор, что позволило существенно повысить эффективность стандартной терапии у пациентов с язвенным колитом.

Практическая значимость

В ходе исследования показано, что обострение язвенного колита сопровождается глубокими нарушениями микробного биоценоза толстой кишки, обоснована необходимость их коррекции. При этом степень этих нарушений находится в прямой зависимости от активности воспалительного процесса в толстой кишке.

В практику внедрён новый доступный для врачей стационаров и поликлиник метод оценки уровня эндогенной интоксикации по результатам исследования эффективной концентрации альбумина крови, снижение которой является достоверным диагностическим тестом обострения язвенного колита.

Разработана схема лечения, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры у пациентов с язвенным колитом в фазу обострения и ремиссии, которая позволила существенно повысить эффективность стандартной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У подавляющего большинства пациентов с язвенным колитом выявляются нарушения нормального состава кишечной микрофлоры. Степень тяжести дисбактериоза пропорциональна протяжённости и активности воспалительного процесса в толстой кишке.

2. Выраженность эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом зависит от степени активности процесса и выраженности дисбиотических нарушений.

3. Включение в комплексную терапию пациентов с язвенным колитом пробиотика пробифор способствует восстановлению кишечной микрофлоры, существенному снижению уровня эндогенной интоксикации и повышению эффективности противорецидивной и поддерживающей терапии заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику отделений гастроэнтерологии, терапии ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава», отделения гастроэнтерологии ЦКБ Управления Делами Президента. Данные работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и на кафедре гастроэнтерологии ФУВ РГМУ.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации были обсуждены на совместном заседании преподавателей кафедры внутренних болезней института усовершенствования врачей ФГУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова Росздрава» и кафедры гастроэнтерологии ФУВ РГМУ. Материалы диссертации доложены на IX и X общероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (2007 г, 2008 г), конкурсе молодых учёных НМХЦ им. Н.И. Пирогова – 2008, IX съезде научного общества гастроэнтерологов России (2009 г).

Публикации

Материалы диссертации отражены в 10 научных публикациях и материалах научно-практических конференций, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста, состоит из 7 глав, в которых представлены введение, обзор литературы, сведения о пациентах и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 48 таблицами и 5 рисунками. Библиографический указатель включает 284 работы. Из них на русском языке 116 источников и 168 работ на иностранных языках.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 125 пациентов с левосторонней и тотальной формой язвенного колита средней степени тяжести (77 мужчин, 48 женщин, средний возраст 38,5 лет).

При отборе пациентов с язвенным колитом использовали критерии включения: 1) наличие обострения заболевания; 2) тотальное или левостороннее поражение толстой кишки; 2) течение заболевания средней степени тяжести; 3) отсутствие сопутствующих заболеваний и ментальных нарушений, препятствующих обследованию и требующих дополнительной терапии; 4) подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критериями исключения являлись: 1) дистальный ограниченный колит – проктит и проктосигмоидит; 2) легкое или тяжёлое течение язвенного колита; 3) наличие осложнений (токсическая дилатация толстой кишки; перфорация толстой кишки; кишечное кровотечение; сепсис; стриктуры и стенозы толстой кишки; воспалительные полипы толстой кишки; тромбозы и тромбоэмболии; рак толстой кишки) и тяжёлых системных поражений, требующих дополнительной терапии; 4) наличие злокачественных опухолей любой локализации в настоящее время и в анамнезе.

После одобрения локальным этическим комитетом и получения согласия на участие в исследовании пациенты в зависимости от применяемых схем лечения были распределены на три группы.

Схема терапии, используемая у пациентов первой группы в период обострения ЯК, включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. После окончания антибактериальной терапии назначался пробиотик пробифор по 10 доз 3 раза в день в течение месяца. По достижению клинико-эндоскопической ремиссии пациенты переводились на поддерживающую терапию месалазином 2 г/сутки в сочетании с пробифором, который назначался по 10 доз 3 раза в день месячными курсами ежеквартально, а также в случае появления жидкого стула препарат использовался «по требованию».

У пациентов второй группы схема лечения рецидива ЯК включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата; 3) ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с метронидазолом 250 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней. Поддерживающая терапия проводилась препаратом салофальк 2 г/сутки.

Схема лечения пациентов третьей группы включала: 1) месалазин (салофальк) 4 г/сутки; 2) преднизолон 20–40 мг/сутки с постепенным уменьшением дозы и отменой препарата. Антибактериальная терапия и терапия пробиотиком пробифор не проводились. Поддерживающая терапия была аналогична как у пациентов второй группы.

Всем пациентам были выполнены клинико-эндоскопические, микробиологические и лабораторные исследования, проводимые до лечения, через месяц и год от начала терапии. Клиническое исследование пациентов с язвенным колитом состояло из анализа жалоб, анамнестических и физикальных данных, осмотра перианальной области и пальцевого исследования прямой кишки. Колонофиброскопию выполняли с помощью диагностических видеоколоноскопов производства фирмы «Olympus GF-401» (Япония). У всех пациентов при колонофиброскопии была взята биопсия из наиболее пораженного участка слизистой оболочки средней трети сигмовидного отдела толстой кишки.

Для оценки степени тяжести рецидива и эндоскопической активности язвенного колита использовалась классификация, предложенная М.Х. Левитаном с соавторами, в соответствии с которой выделяются 3 степени тяжести (легкая, среднетяжелая и тяжелая) и активности (низкая, умеренная и высокая) процесса (Левитан М.Х. с соавт., 1980).

Бактериологическое исследование кала проводилось по методике, а интерпретация полученных результатов по критериям, разработанным Московским научно-исследовательским институтом эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского. Степень выраженности нарушений состава микрофлоры толстой кишки основывалась на классификации В.М. Бондаренко (Бондаренко В.М., 2007).

Показатели эндогенной интоксикации – эффективную концентрацию альбумина (ЭКА, г/л), общую концентрацию альбумина (ОКА, г/л) измеряли на анализаторе АКЛ-01 с помощью наборов реактивов «Зонд-Альбумин» (производство НИМВЦ «Зонд», Москва) в соответствии с прилагаемой инструкцией. Определение резерва связывания альбумина (РСА) вычислялось по формуле: РСА = ЭКА/ОКАх100%.

Для выявления сопутствующих заболеваний всем пациентам с язвенным колитом при первичном исследовании были выполнены эзофагогастродуоденоскопия, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и биохимические пробы печени.

При статистической обработке полученных результатов использовались программы для IBM PC «Primer of Biostatistics Version 4.03 by Stanton A. Glantz» (Х2 и t-тест Стьюдента). Различия между изучаемыми параметрами считались достоверными при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Включенные в исследование пациенты в группах были сопоставимы по демографическим и клиническим показателям (табл. 1)

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов


По результатам посевов кала на дисбактериоз у 92% пациентов с левосторонним и у 100% – с тотальным язвенным колитом выявлены нарушения нормального состава толстокишечной микрофлоры.

Результаты количественного анализа микрофлоры, проведённого до лечения, свидетельствуют о существенном снижении содержания бифидобактерий и лактобактерий, появлении лактозонегативных и гемолизирующих штаммов кишечной палочки и энтерококка. Отмечено увеличение содержания стафилококков, грибов рода Candida, условно-патогенных микроорганизмов рода Proteus, Citrobaсter, Klebsiella. Микробный состав посевов кала в трёх исследуемых группах отличался незначительно. Состав толстокишечных бактерий у исследуемых пациентов представлен в таблице 2.

Таблица 2. Состав кишечной микрофлоры у пациентов первой, второй и третьей групп до лечения

Примечание: В данной и последующих таблицах верхний индекс обозначает номера граф, показатели которых имеют статистически достоверные различия.


У большинства пациентов исследуемых групп до лечения выявлялись выраженные нарушения в составе кишечной микрофлоры с наличием условно – патогенных бактерий (дисбактериоз II и III степени). Степень выраженности дисбактериоза толстой кишки у исследуемых групп представлена в таблице 3.

Таблица 3. Степень выраженности дисбиотических нарушений у пациентов первой, второй и третьей групп до лечения



При сопоставлении результатов эндоскопического исследования слизистой оболочки толстой кишки и микробиологического анализа кала выявлена прямая зависимость между выраженностью нарушений кишечной микрофлоры и степенью активности процесса. Так, у пациентов с дисбактериозом I степени преобладала низкая, с дисбактериозом II степени – умеренная, с дисбактериозом III степени – высокая степень эндоскопической активности ЯК (табл. 4).

Таблица 4. Выраженность дисбиотических нарушений у исследуемых пациентов в зависимости от эндоскопической степени активности язвенного колита



Так как в патогенезе язвенного колита определенная роль отводится изменению микробных популяций и формированию аберрантного иммунного ответа на находящиеся внутри просвета кишки антигены резидентных бактерий (Kornbluth A., Sachar В., 2004, Duchmann R, 2006), в нашей работе особое внимание было отведено изучению нарушений микробиоценоза толстой кишки и их связи с развитием эндотоксикоза и течением заболевания. Полученные нами результаты свидетельствуют, что при обострении язвенного колита у подавляющего большинства пациентов (96,8%) выявляется избыточный рост условно-патогенных бактерий на фоне угнетения симбионтной микрофлоры (бифидобактерий и лактобактерии). При этом степень выраженности дисбиотических нарушений не зависела от протяженности патологического процесса, но имела четкую взаимосвязь с активностью ЯК, что подтверждает роль дисбактериотического процесса в патогенезе формирования воспалительного процесса в слизистой оболочке толстой кишки. Полученные нами данные совпадают с литературными о наличии выраженного дисбиоза и сенсибилизации макроорганизма к кишечной микрофлоре при язвенном колите (Адлер Г., 2001; Powrie F., 1995).

У исследуемых пациентов, как с левосторонней, так и тотальной формой ЯК в фазе обострения было выявлено существенное снижение уровня эффективной и общей концентрации альбумина, а также резерва связывания альбумина по сравнению со здоровыми лицами, что свидетельствует о наличии синдрома эндогенной интоксикации. Степень выраженности синдрома эндогенной интоксикации у пациентов с тотальным колитом оказалась достоверно выше, чем с левосторонним поражением кишки (рис. 1).



Рис. 1. Показатели эффективной (ЭКА) и общей (ОКА) концентрации, а также резерва связывания альбумина (РСА) у пациентов с левосторонним и тотальным колитом средней степени тяжести


Показатели эндогенной интоксикации до лечения у пациентов первой, второй и третьей групп существенно не различались (табл. 5).

Таблица 5. Показатели эффективной и общей концентрации, а также резерва связывания альбумина у пациентов первой, второй и третьей групп до лечения



В исследуемых группах пациентов было выявлено, что по мере нарастания степени толстокишечного дисбактериоза снижался уровень эффективной концентрации альбуминов, которая является основным показателем в оценке эндогенной интоксикации (табл. 6).

Таблица 6. Уровень ЭКА пациентов первой, второй и третьей групп в зависимости от степени дисбактериоза кишечника



Как следует из данных, представленных в таблице 6, у пациентов первой, второй и третьей группы уровень ЭКА был максимальным при дисбактериозе I и минимальным – III степени. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в формировании эндогенной интоксикации существенную роль играет нарушение состава кишечной микрофлоры.

В настоящее время механизмы развития эндотоксикоза у пациентов с язвенным колитом остаются не изученными, в связи с чем нам показалось важным исследовать показатели эндогенной интоксикации в зависимости от протяженности патологического процесса и степени выраженности нарушения состава кишечной микрофлоры. В оценке эндогенной интоксикации нами использовались современные показатели и методики их определения, разработанные Г.Е.Добрецовым и соавт. (Добрецов Г.Е., 1998), из которых ведущая роль принадлежит исследованию эффективной концентрация альбумина, отражающей количество оставшихся незанятыми токсинами альбуминовых центров связывания. Полученные нами данные о существенном снижении уровня ЭКА при тотальной форме заболевания, а также при увеличении степени выраженности дисбактериоза могут быть объяснены транслокацией кишечных бактерий и продуктов их жизнедеятельности во внутреннюю среду с последующим развитием эндогенной интоксикации. Известно, что при язвенном колите отмечается снижение колонизационной резистентности слизистой оболочки, приводящее к появлению в кишке потенциально патогенных микроорганизмов и их транслокации во внутренние органы с развитием гнойно-воспалительных процессов и септицемии; усиливается обмен генов антибиотикорезистентности и патогенности между бактериальными популяциями (Franc J.F., 1998, Wilson K.H., 2002, Sartor R.B., 2003).

Учитывая важную роль дисбактериоза кишечника в патогенезе ЯК, нами исследована эффективность терапии, направленной на нормализацию кишечной микрофлоры, которая включала в период обострения заболевания назначение антибактериальных препаратов в течение 10 дней с последующим приемом пробитика пробифор месячными курсами ежеквартально в течение года (пациенты первой группы). В группах сравнения (пациенты второй и третьей группы) терапия пробиотиками не проводилась, но пациентам второй группы в период обострения назначался десятидневный курс антибактериальными средствами.

Через год от начала терапии при исследовании состава толстокишечной микрофлоры оказалось, что нормальное содержание бифидобактерий имело место – у 90,5%, 61,9% и 36,6%, лактобактерий – у 88,1%, 59,5% и 26,8% пациентов первой, второй и третьей групп, соответственно (табл.7).

Таблица 7. Состав кишечной микрофлоры у исследуемых пациентов первой, второй и третьей групп через 1 год от начала лечения



Условно-патогенная микрофлора у пациентов первой группы была представлена лактозонегативными штаммами E.coli (16,7%), во второй и третьей группе – гемолитическими штаммами E.coli, протеем, цитробактером и клебсиеллой (табл.7).

Степень выраженности дисбактериоза кишечника через год от начала терапии в исследуемых группах пациентов представлена в таблице 8.

Таблица 8. Степень выраженности дисбиотических нарушений у пациентов первой, второй и третьей групп через 1 год от начала лечения



Как следует из данных, представленных в таблице 8, частота нормализации кишечной микрофлоры, зависела от используемых терапевтических схем. Так, к окончанию наблюдения во всех группах увеличилось количество пациентов с нормальным составом кишечных бактерий и снижением степени выраженности кишечного дисбактериоза. Однако, у пациентов первой группы, получавших антибактериальные препараты с последующим назначением на протяжении года пробиотика пробифор, терапевтический эффект оказался наиболее выраженным. Так, нормализация состава кишечных бактерий и дисбактериоз I степени наблюдались соответственно у 45,2% и 50% пациентов первой, у 16,7% и 54,7% – второй и у 0 и 4,9% – третьей группы. У большинства пациентов третьей группы, которым не проводилась терапия, направленная на коррекцию микрофлоры кишечника к окончанию наблюдения сохранялись выраженные дисбиотические нарушения.

Уровень эндогенной интоксикации через месяц и год от начала лечения снизился во всех исследуемых группах независимо от типа проводимой терапии. Однако, показатели ЭКА, ОКА, РСА в первой группе оказались значительно выше, чем во второй и третьей, а во второй - существенно выше, чем в третьей. Следовательно, последовательное включение в базисную терапию язвенного колита кишечных антисептиков и пробиотиков (препарата пробифор) способствовало существенному снижению уровня эндогенной интоксикации (рис. 2).


Рис. 2. Показатели эффективной (ЭКА) и общей (ОКА) концентрации, а также резерва связывания альбумина (РСА) у исследуемых пациентов в процессе лечения.


При оценке эффективности проводимой терапии к окончанию исследования оказалось, что частота ремиссии заболевания в первой группе составила 78,6%, во второй – 57,2%, в третьей – 46,3%. Рецидив язвенного колита в третьей группе наблюдался в четыре раза чаще, чем в первой и в 1,3 раза чаще, чем во второй группах (рис. 3).


Рис 3. Эффективность проводимой терапии к окончанию исследования в группах пациентов


В итоге, через год от начала терапии у значительной части пациентов первой группы в отличие от групп сравнения отмечена нормализация состава кишечных бактерий, повышение уровня ЭКА, свидетельствующего о снижении эндотоксикоза и у 78,6% из них в течение года сохранялась ремиссия заболевания. В тоже время эффективность терапии во второй группе больных, получавших в период рецидива помимо базисной терапии антибиотики без последующего назначения пробифора, оказалась существенно выше в сравнении с третьей группой, находящейся на стандартном базисном лечении.

Полученные нами результаты свидетельствуют, что прием антибактериальных препаратов хотя и способствует элиминации условно - патогенной микрофлоры и снижению эндотоксикоза, однако без последующего приема пробиотиков результат терапии остается недостаточно эффективным. Известно, что антибиотики изменяют активность тканевых ферментов, многие из них, подавляя хемотаксис и продукцию антител, угнетают иммунную реактивность, и в отличие от пробиотиков они не участвуют в модуляции иммунного ответа и стимуляции противоинфекционной защиты (Шенкман Б. З., 1991).

Изучению механизмов действия и использованию пробиотиков, препаратов содержащих живые штаммы нормальных кишечных бактерий, в нормализации состава микрофлоры кишечника, в том числе и у пациентов ЯК, посвящена обширная литература (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 2006; Парфенов А.И. с соавт., 2009; Bibiloni R. et al., 2005; Fuller R., 2005). Было установлено, что важным механизмом действия пробиотиков является антагонистический эффект в отношении патогенных и условно – патогенных штаммов кишечной микрофлоры, обусловленный действием метаболитов нормальных бактерий, основными из которых являются короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота. Короткоцепочечные жирные кислоты являются основным источником питания эпителия кишки, способствуя его регенерации и росту, а также нормализации функций СО кишечника; улучшают всасывание электролитов и воды; участвуют в адаптации толстой кишки к его содержимому; влияют на моторику желудочно-кишечного тракта, а именно, снижают тонус желудка и замедляют эвакуацию, препятствуют забросу толстокишечного содержимого в тонкую кишку, в высоких концентрациях ингибируют моторику толстой кишки. Молочная кислота подавляет рост и колонизацию СО патологической микрофлорой, препятствуя ее адгезии к кишечному эпителию, способствует восстановлению нормального состава кишечных бактерий. Пробиотики участвуют в стабилизации эпителиального барьера, предотвращая транслокацию бактерий во внутреннюю среду, снижая уровень эндогенной интоксикации.

Важная роль в механизме действия пробиотиков отводится стимуляции иммунного ответа слизистых оболочек желудочно–кишечного тракта и других органов. Данные литературы свидетельствуют, что обогащение кишечной микрофлоры пробиотиками может усилить иммунные реакции и, в первую очередь, продукцию секреторного иммуноглобулина А, что предотвращает колонизацию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта патогенными и условно–патогенными бактериями [Rambaund J.S. et all., 2006].

Результаты собственных исследований подтвердили, что использование у пациентов с язвенным колитом пробиотиков является патогенетически обоснованным и оптимальная схема терапии, направленная на нормализацию кишечной микрофлоры у данных пациентов должна включать короткие курсы кишечных антисептиков с последующим приемом пробиотиков в течение длительных сроков. При проведении комплексной терапии, включающей коррекцию нарушений микробиоценоза кишечника, отмечено существенное повышение эффективности лечения ЯК. Полученные данные подтверждают роль нарушений кишечной микрофлоры в патогенезе заболевания и целесообразность использования пробиотиков в противорецидивной и поддерживающей терапии ЯК.

ВЫВОДЫ

1. Выявление у всех пациентов с тотальным и у 92% с левосторонним поражением толстой кишки нарушений нормального состава кишечной микрофлоры, наличие прямой зависимости между выраженностью дисбиотических нарушений и степенью активности воспалительного процесса свидетельствуют о существенной роли дисбактериоза кишечника в патогенезе язвенного колита.

2. Низкий уровень эффективной концентрации альбумина, свидетельствующий о наличии синдрома эндогенной интоксикации, был выявлен у всех пациентов с язвенным колитом и имел прямую корреляционную связь с объёмом поражения толстой кишки.

3. У всех пациентов с язвенным колитом выявлена прямая зависимость между уровнем эндогенной интоксикации и степенью выраженности нарушений толстокишечной микрофлоры: эффективная концентрация альбумина у пациентов с дисбактериозом III степени оказалась достоверно ниже, чем при дисбактериозе II и I степени.

4. Включение пробиотика пробифор в комплексную терапию рецидива язвенного колита способствовало более быстрому наступлению клинической и эндоскопической ремиссии, нормализации состава толстокишечных бактерий и снижению уровня эндогенной интоксикации.

5. Использование в профилактической терапии язвенного колита пробиотика пробифор в сочетании с месалазином способствовало поддержанию нормального состава кишечной микрофлоры и сохранению клинико–эндоскопической ремиссии у 78,6% пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую частоту выявляемости дисбактериоза кишечника у пациентов с левосторонней и тотальной формами язвенного колита в рутинной практике целесообразно проводить лечебные мероприятия, направленные на нормализацию кишечной микрофлоры без предварительного проведения микробиологического исследования кала.

2. Оптимальной схемой терапии дисбактериоза кишечника у пациентов с язвенным колитом является назначения кишечных антисептиков с последующим приёмом пробиотика пробифор.

3. Для профилактики рецидива язвенного колита в комплексную терапию данным пациентам следует наряду с препаратами 5-аминосалициловой кислоты включать пробиотик пробифор по следующей схеме: 10 доз 3 раза в день в течение месяца, ежеквартально, а также в случае появления жидкого стула «по требованию».

4. С целью раннего выявления обострения, а также контроля над эффективностью терапии, возможно использование определения эффективной концентрации альбумина крови.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Колганова А.В., Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. и др. Эффективность препарата пробифор в восстановлении кишечной микрофлоры у больных язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. 16, № 5. Приложение 28. – С. 54.

2. Колганова А.В., Яковенко Э.П., Гиоева И.З. и др. Влияние пробиотической терапии на уровень эндогенной интоксикации у пациентов с язвенным колитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2006. – Т. 16, № 5. Приложение 28. – С. 55.

3. Колганова А.В., Яковенко Э.П., Иванов А.С. и др. Роль пробиотиков в лечении больных ЖКБ после холецистэктомии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2007. – Т. 17, № 5. Приложение 30. – С. 110.

4. Яковенко Э.П., Назарбекова Р.С., Колганова А.В. и др. Фармако-экономическая эффективность терапии больных с левосторонним язвенным колитом с использованием сульфасалазина и месалазина // Тезисы VIII съезда НОГР. – М.: Анахарсис, 2008. – С. 184–185.

5. Агафонова Н.А., Гиоева И.З., Казарина А.В. и др. Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 10, № 2. – С. 41–47.

6. Яковенко Э.П., Иванов А.Н., Колганова А.В. и др. Метаболические заболевания печени как системные проявления дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации кишечной микрофлоры // Русский медицинский журнал. – 2008. – Т. 16, № 6. – С. 396–401.

7. Колганова А.В., Назарбекова Р.С., Иванов А.Н. и др. Влияние пробиотика пробифор на уровень эндогенной интоксикации у пациентов язвенным колитом // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. – 2009. - № 2. Приложение 1. – С. 199.

8. Колганова А.В., Назарбекова Р.С., Иванов А.Н. и др. Эффективность препарата пробифор в комплексной терапии язвенного колита // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. 2009. – № 2. Приложение 1. – С. 200.

9. Колганова А.В., Назарбекова Р.С., Иванов А.Н. и др. Нарушение микрофлоры кишечника у больных язвенным колитом в зависимости от формы заболевания // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. – 2009. – № 2. Приложение 1. – С. 200–201.

10. Казарина А.В., Назарбекова Р.С., Яковенко Э.П. Роль пробиотической терапии в лечении рецидива и поддержании ремиссии язвенного колита // Кремлевская медицина. Клинический вестник. – 2009. – № 2. – С.54–56.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОКА - общая концентрация альбумина
РСА - резерв связывания альбумина
СО - слизистая оболочка
ЭКА - эффективная концентрация альбумина
ЯК - язвенный колит

Назад в раздел