Бакулин И.Г., Тихонов С.В., Бакулина Н.В., Журавлева М.С., Бордин Д.С., Васильев Р.В. Неэффективность терапии ГЭРБ: факторы риска и резервы терапии. Opinion Leader. №38. 2020. Междисциплинарный подход: ревматология, гастроэнтерология. С.31-38.

Авторы: Бакулин И.Г. / Тихонов С.В. / Бакулина (Захарова) Н.В. / Журавлева (Балагаева) М.С. / Бордин Д.С. / Васильев Р.В.

Неэффективность терапии ГЭРБ: факторы риска и резервы терапии

И. Г. Бакулин¹, С. В. Тихонов¹, Н. В. Бакулина¹, М. С. Журавлева¹,
Д. С. Бордин^2,3, Р. В. Васильев⁴

¹ ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
² ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова, Москва
³ ФПДО ГБОУ ВПО Тверской ГМУ, Тверь
⁴ Сеть многопрофильных клиник «ОСНОВА», Санкт-Петербург


Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — заболевание, оказывающее значимое негативное влияние на качество и продолжительность жизни. В многочисленных исследованиях была продемонстрирована недостаточная эффективность стандартной кислотосупрессивной терапии. В рамках научно-образовательного проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависимых аболеваний» было проведено обсервационное исследование пациентов с ГЭРБ, позволившее выявить факторы риска неэффективного лечения.

Цель исследования: установить предикторы неэффективности терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) у пациентов с ГЭРБ.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эрозивный эзофагит, неэрозивная рефлюксная болезнь, изжога, ингибиторы протонной помпы, ожирение


Ингибиторы протонной помпы (ИПП) признаны препаратами первой линии лечения не только гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), но и других кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) [1, 2]. С начала их применения в 1990-х годах многочисленные исследования и метаанализы доказали высокую эффективность блокаторов H⁺/K⁺ АТФазы париетальных клеток в подавлении желудочной кислотопродукции [3]. Тем не менее, у части пациентов с ГЭРБ терапия ИПП может оказаться недостаточно эффективной. По данным Cicala M. и соавторов (2013), у 20–50% пациентов с ГЭРБ симптомы заболевания и/или эндоскопические признаки повреждения слизистой оболочки (СО) пищевода сохраняются после 8-недельной терапии ИПП [4]. Согласно результатам метаанализа Boghossian T. A. и соавторов (2017), использование ИПП в режиме «по требованию» при ГЭРБ способствовало появлению симптомов заболевания (относительный риск (RR) — 1,71; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,31–2,21) в сравнении с продолжительной терапией ИПП, в связи с чем пациентам рекомендована длительная поддерживающая антисекреторная терапия [5]. Однако даже на фоне поддерживающей терапии у 50–90% пациентов в зависимости от активности цитохрома CYP2C19 симптомы ГЭРБ рецидивируют [6].

Рефрактерная ГЭРБ определяется как сохранение типичных симптомов ГЭРБ на фоне стабильной терапии ИПП в двойной дозе (2 раза в день) в течение не менее 12 недель.

Рефрактерное течение встречается чаще при неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ) (40–50% пациентов), чем при эрозивном эзофагите (ЭЭ) (6–15%) и пищеводе Барретта (6–10%), что, вероятно, обусловлено разными механизмами развития данных фенотипов заболевания [7]. Сохранение клинической симптоматики ГЭРБ при неэффективности терапии ИПП снижает качество жизни пациентов [8]. Рефрактерное течение ЭЭ ассоциировано с высоким риском развития осложнений — стриктур пищевода, пищевода Барретта, дисплазии эпителия пищевода и аденокарциномы пищевода. Кроме того, рефрактерная ГЭРБ приводит к дополнительным затратам медицинских ресурсов (визитам к врачу, диагностическим процедурам) и материальным расходам. В связи с вышеизложенным, рефрактерность к ИПП является актуальной проблемой гастроэнтерологии. Установление причины неэффективности ИПП с последующей коррекцией проводимой терапии — необходимое условие улучшения прогноза и повышения качества жизни пациентов.

Возможные причины рефрактерности к терапии ИПП перечислены в таблице 1.

Таблица 1.
Причины рефрактерности к терапии ИПП при ГЭРБ

№	Причины рефрактерности
1	Другие заболевания: Функциональные заболевания пищевода Overlap-синдром с функциональной диспепсией Эозинофильный эзофагит Системная склеродермия Ахалазия кардии Рак пищевода Инфекционный эзофагит Лекарственно индуцированный эзофагит
2	Низкая приверженность к терапии ИПП
3	Коморбидная патология
4	Неадекватный режим дозирования ИПП
5	Слабокислый или щелочной рефлюкс (дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс)
6	Ночной кислотный прорыв
7	Постпрандиальный кислотный карман
8	Низкая биодоступность препарата
9	Быстрый метаболизм ИПП
10	Особенности питания пациента

Наиболее частая причина рефрактерности — существование другого заболевания пищевода. Согласно Лионскому консенсусу (2018), надежные доказательства наличия патологического рефлюкса: эндоскопическая картина ЭЭ тяжелой степени (С–D по Лос-Анджелесской классификации) / длинный (более 3 см) сегмент пищевода Барретта / пептические стриктуры в пищеводе и/или длительное закисление пищевода (процент времени с рН<4 в пищеводе на 5 см выше нижнего пищеводного сфинктера, acid exposure time (AET) более 6% по данным рН-метрии/рН-импедансометрии) [9]. Необходимо помнить, что нормальная эндоскопическая картина или эзофагит степени А–В указывает на высокую вероятность альтернативного заболевания и необходимость дообследования.

В качестве диагностических инструментов для дифференциальной диагностики заболеваний пищевода используются рН-метрия, рН-импедансометрия, манометрия, ЭГДС и гистологическое исследование биоптатов СО, контрастное рентгенологическое исследование пищевода и желудка, определение билирубина в дистальном отделе пищевода (Bilitec).

Важный независимый фактор риска развития и рефрактерного течения ГЭРБ — наличие коморбидной патологии, в частности ожирения. Mazzoleni F. с соавторами (2019) в рандомизированном клиническом исследовании больных с функциональной диспепсией HEROES-GERD (n=404) показали, что ЭЭ при избыточной массе тела встречается достоверно чаще (p=0,015) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела, а именно у 13,6% и 6,0% пациентов соответственно [10]. Согласно опубликованным данным, избыточная масса тела, ожирение и окружность талии (ОТ) выше нормальных значений ассоциированы с высоким риском развития ЭЭ [11]. Центральное ожирение является ключевым звеном метаболического синдрома и ассоциировано как с болезнями системы кровообращения, так и с ГЭРБ. Повышенное давление в брюшной полости из-за накопления висцерального жира способствует повышению давления в желудке, увеличению количества расслаблений кардиального жома и рефлюксу кислого желудочного содержимого в пищевод. Кроме того, висцеральная жировая ткань у человека продуцирует некоторые провоспалительные цитокины, секреция которых приводит к снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера [12].

Помимо ожирения, наиболее частыми коморбидными заболеваниями при ГЭРБ являются: артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет II типа, депрессия, артриты, остеопороз, бронхиальная астма, запоры, аллергический ринит [13]. Данные заболевания требуют длительной медикаментозной терапии различными группами препаратов (статины, иАПФ, бета-блокаторы, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и др.), которые могут способствовать сохранению или прогрессированию симптомов ГЭРБ.

Развивающийся в ряде случаев лекарственно индуцированный эзофагит характеризуется повреждением СО пищевода в результате прямого токсического действия лекарственного препарата. Согласно эпидемиологическим данным, в США заболеваемость лекарственно индуцированным эзофагитом — 10 000 случаев в год. Группу риска составляют женщины, пожилые пациенты, принимающие желатиновые капсулы. Любой лекарственный препарат при недостаточном употреблении жидкости, гипосаливации, синдроме Шегрена и некоторых других состояниях может обладать прямым повреждающим действием на СО пищевода. Наиболее частая локализация данного варианта эзофагита — зона между проксимальной и средней третью пищевода, где наблюдается наименьшая амплитуда перистальтической волны и дуга аорты прилежит к пищеводу. Эндоскопическая картина характеризуется схожими с ГЭРБ изменениями: гиперемией СО, эрозиями, язвами и в некоторых случаях — кровотечением и образованием стриктур.

Лекарственные препараты, наиболее часто вызывающие эзофагит, представлены в таблице 2.

Таблица 2.
Лекарственные препараты, наиболее часто вызывающие эзофагит

№	Лекарственные препараты (группа и представители)
1	Антибактериальные препараты: тетрациклины (доксициклин), пенициллины (амоксициллин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), метронидазол, рифаксимин
2	НПВП: диклофенак, аспирин, парацетамол
3	Бисфосфонаты: алендронат, ибандронат
4	Витамин С (аскорбиновая кислота)
5	Натрия хлорид
6	Железа сульфат
7	Антикоагулянты: варфарин
8	Цитостатические препараты: даунорубицин, метотрексат, цитарабин, винкристин и др.

В целом лекарственно индуцированный эзофагит является редкой патологией и характеризуется благоприятным прогнозом при отмене препарата.

Помимо лекарственно индуцированного эзофагита, сопутствующая терапия для лечения коморбидной патологии может обуславливать сохранение или ухудшение симптомов ГЭРБ и эндоскопической картины.

У 15–25% пациентов, принимающих НПВП, в т. ч. селективные блокаторы ЦОГ-2, возникают симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ. Несколькими исследованиями установлено, что прием НПВП, а также аспирина — независимый фактор развития симптомов ГЭРБ (OR=1,5–2,11). Так, симптомы ГЭРБ встречались значительно чаще среди пациентов, принимавших НПВП, по сравнению с не принимавшими препараты данной группы (27% vs. 19% соответственно; р≤0,001), даже на фоне терапии ИПП [14]. Частота ЭЭ у пациентов, длительно принимающих НПВП по поводу ревматологических заболеваний, составляет 21% [15]. По данным масштабного обсервационного исследования в Японии (13 млн пациентов), относительный риск развития ГЭРБ составил 1,54, 1,41, 1,89, 1,67, и 1,91 для НПВП, селективных ингибиторов ЦОГ-2, аспирина в низких дозах, антитромбоцитарных препаратов и антикогулянтов соответственно (р<0,001) [16]. Установлено, что наиболее высокая вероятность развития ЭЭ на фоне длительного приема НПВП наблюдается у пожилых пациентов (старше 65 лет) женского пола с коморбидной сердечно-сосудистой патологией.

Механизм влияния НПВП на развитие симптомов ГЭРБ и повреждение СО пищевода окончательно не установлен. Имеющиеся литературные данные противоречивы. С одной стороны, предполагается, что прием НПВП способствует увеличению продолжительности рефлюкса кислого желудочного содержимого. По мнению других ученых, НПВП не влияют на сократимость нижнего пищеводного сфинктера и двигательную активность пищевода [14]. Существует также гипотеза, согласно которой НПВП подавляют синтез простагландинов, в т. ч. PGE2, участвующих в патогенезе воспаления (гиперплазии базального эпителия, воспалительно-клеточной инфильтрации) и нарушения моторики при эзофагите. В связи с этим НПВП могут применяться для лечения тяжелого эзофагита. Установлено также, что применение аспирина или НПВП ассоциировано со снижением риска развития пищевода Барретта (OR=0,53; 95% ДИ=0,31–0,90 и OR=0,40; 95% ДИ=0,19–0,81 соответственно) и аденокарциномы пищевода (OR=0,57; 95% ДИ=0,36–0,93 и OR=0,58; 95% ДИ=0,31–1,08 соответственно) [17, 18].

Помимо НПВП, различные фармакологические агенты могут способствовать снижению тонуса нижнего пищеводного сфинктера, влиять на моторику пищевода и/или чувствительность пищевода к рефлюксу. Такими лекарственными препаратами являются: нитраты, антихолинергические средства, β-адреномиметики, производные ксантина, блокаторы кальциевых каналов, бензодиазепины. Прием сопутствующих лекарственных препаратов может быть причиной рефрактерного течения ГЭРБ, снижения качества жизни пациентов и стать поводом для снижения дозы или отмены необходимых препаратов [19].

В рамках научно-образовательного проекта «Реальная клиническая практика лечения кислотозависимых заболеваний» было проведено обсервационное исследование пациентов с ГЭРБ, позволяющее установить предикторы неэффективности терапии ИПП, в том числе оценить роль коморбидной патологии и сопутствующей терапии в сохранении симптомов ГЭРБ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В наблюдательном исследовании участвовали 1433 пациента с ГЭРБ из Москвы, Московской области и Санкт-Петербурга. Среди обследованных: мужчин — 595 (42%), женщин — 838 (58%). Средний возраст пациентов составил 48±16 лет.

Диагноз ГЭРБ устанавливался на основании типичной клинической картины заболевания (жалобы на изжогу и/или регургитацию 2 и более раз в неделю) и эндоскопических данных. НЭРБ диагностировалась у 618 (48,1%) пациентов, у 614 (47,8%) — эрозивный эзофагит (ЭЭ), у 42 (4,1%) пациентов выявлялись осложнения ГЭРБ — стриктуры и язвы пищевода, пищевод Барретта.

Дизайн исследования включал 3 визита, общая продолжительность наблюдения за пациентами составляла 8 недель. Во время приемов осуществлялся сбор анамнеза, жалоб с использованием опросника GERD-Q, физикальное обследование, ЭГДС с тестом на H. pylori, проводилась оценка приверженности к терапии.

Визит 2 проводился через 4, визит 3 — через 8 недель кислотосупрессивной терапии. На данных визитах оценивалась выраженность симптоматики ГЭРБ при помощи опросника GERD-Q, проводился эндоскопический контроль у пациентов с ЭЭ, мониторировались нежелательные лекарственные реакции (НЛР) и приверженность к терапии.

Для оценки приверженности использовался тест Мориски–Грина, включающий в себя 4 вопроса (4-item Morisky Medication Adherence Scale — MMAS-4), определяющие, пропускает ли пациент прием лекарственных препаратов, если чувствует себя хорошо или плохо; забывает ли он принимать лекарства; внимательно ли относится к рекомендованному времени приема препарата.

Все данные регистрировались в разработанной электронной истории болезни и обрабатывались с использованием стандартного пакета программ «SPSS» методами параметрической и непараметрической статистики. Критический уровень значимости (р) нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

В качестве факторов, потенциально влияющих на эффективность терапии ИПП, были проанализированы: возраст, пол, индекс массы тела (ИМТ) и ОТ, курение, степень тяжести ЭЭ на момент начала терапии, Н. pylori-статус, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), выбор и длительность терапии ИПП, НЛР, приверженность пациентов к лечению.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Рис. 1. Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от предшествующего приема ИПП и их неэффективности

Рис. 2. Распределение пациентов с ГЭРБ в зависимости от сопутствующей терапии

Среди пациентов, принимавших ИПП до включения в исследование, предшествующая терапия оказалась недостаточно эффективна у 559 (66%) пациентов с НЭРБ и у 288 (34%) пациентов с ЭЭ (рис. 1).

Среди сопутствующих патологических состояний и заболеваний у обследованных пациентов лидировали избыточная масса тела (n=617, 42,8%), ожирение (n=287, 24,4%) и заболевания сердечно-сосудистой системы (n=221, 15,5%).

На момент начала участия в исследовании 328 (23%) пациентов получали постоянную лекарственную терапию по поводу сопутствующих заболеваний: 167 (51%) — НПВП или аспирин в малых дозах; антагонисты кальциевых каналов и статины занимали второе и третье место по частоте назначения. Антагонисты кальциевых каналов принимал 51 (16%) пациент, статины — 45 (14%) (рис. 2).

У пациентов, получающих сопутствующую терапию по поводу коморбидных заболеваний, на момент включения в исследование выявлены как ЭЭ, так и НЭРБ. Изменения СО пищевода отсутствовали у 16 (4,9%) больных. Среди 130 пациентов, получающих НПВП и аспирин в малых дозах, лишь у 4 (3,4%) отсутствовали эндоскопические изменения СО пищевода.

В то время как среди пациентов без сопутствующей терапии эндоскопические признаки ГЭРБ отсутствовали в 9,8% (n=98) случаев. В качестве ИПП у 1333 (96%) больных с ГЭРБ был выбран препарат с международным непатентованным наименованием рабепразол. Кроме того, большинству — 997 (70%) — пациентов была назначена адьювантная терапия: антациды, альгинаты, урсодезоксихолевая кислота (УДХК), прокинетики. Следует отметить, что при более выраженных изменениях СО пищевода (ЭЭ стадии С, D) частота назначения дополнительной терапии оказалась выше, чем при менее выраженных (стадии А, В). Ожидание развития неэффективности при назначении стандартной кислотосупрессивной терапии со стороны лечащих врачей различались в зависимости от выбора ИПП (табл. 3). Так, в 50% назначений доктора предполагали неэффективность терапии пантопразолом, тогда как для рабепразола данный показатель составил 12%. В среднем доктора ожидали неэффективности кислотосупрессивной терапии в 13% назначений.

Возможные причины рефрактерности к терапии ИПП перечислены в таблице 1.

Таблица 3.
Ожидание неэффективности терапии при назначении различных ИПП

ИПП	Ожидаемая неэффективность терапии
Пантопразол	50%
Омепразол	43%
Эзомепразол	20%
Дексалансопразол	19%
Рабепразол	12%
В среднем	13%

Эффективность терапии ИПП оценивали на основании динамики результатов опросника GERD-Q и эндоскопических данных на визитах 2 и 3.

По мнению лечащих врачей, после четырехнедельной терапии ИПП 974 (72%) пациента достигли клинической ремиссии ГЭРБ. На 2-м визите 315 (22%) пациентам выполнялась ЭГДС, по данным которой у 164 (52%) из них была достигнута эндоскопическая ремиссия. Наименьший процент заживления СО ожидаемо наблюдался среди пациентов с ЭЭ стадии D (рис. 3).

Рис. 3.  Распределение пациентов по достижению эндоскопической ремиссии через 4 недели терапии ИПП в зависимости от степени тяжести ЭЭ (Лос-анджелесская эндоскопическая классификация, 1995)

Рис. 4.  Распределение пациентов по достижению эндоскопической ремиссии через 8 недель терапии ИПП в зависимости от степени тяжести ЭЭ (Лос- Анджелесская эндоскопическая классификация, 1995)

Рис. 5. Распределение пациентов по достижению эндоскопической ремиссии через 8 недель терапии в зависимости от применяемого ИПП

Эффективность 4-недельной терапии ИПП определялась выбором ИПП и приверженностью к проводимой терапии. Наибольший процент достижения ремиссии заболевания наблюдался в группе пациентов, принимающих рабепразол, и составил 73%, наименьший — в группе омепразола (57%). В группе пациентов, принимавших ИПП за 0–30 минут до еды, эффективность 4-недельной терапии отмечалась у 74% пациентов, тогда как в группе принимавших ИПП более чем за 60 минут до еды данный показатель составил 38%.

Приверженность терапии, оцениваемая при помощи теста Мориски–Грина, также оказывала значимое влияние на эффективность лечения. В группе пациентов, получивших 4 балла, эффективность терапии отмечалась у 76% пациентов, тогда как для группы, набравшей 0 баллов, данный показатель находился на уровне 50%.

При статистическом анализе данных не было обнаружено достоверного влияния величины ИМТ, ОТ, инфицированности Н. pylori, наличия ГПОД, выраженности клинической симптоматики на первом визите, развития нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на эффективность 4-недельной терапии ИПП.

Пациентам, достигшим клинической и эндоскопической ремиссии, на 2-м визите была назначена поддерживающая антисекреторная терапия. Пациентам с сохраняющейся симптоматикой и/или ЭЭ была продолжена терапия ИПП в прежнем объеме.

Клиническая эффективность 8-недельной терапии ИПП также отличалась в зависимости от выбранного фармакологического агента. Наибольший процент низкой вероятности ГЭРБ, по результатам тестирования опросником GERD-Q, отмечался в группе пациентов, получающих терапию рабепразолом (81,2%), наименьший — в группе получающих терапию омепразолом (28,6%).

На визите 3 ЭГДС была выполнена 514 (36%) пациентам, среди которых лишь у 14 (2,7%) сохранялись эрозивные изменения. Эрозивные изменения в пищеводе на 3-м визите достоверно чаще регистрировались у пациентов с ЭЭ стадии D на момент включения в исследование (рис. 4).

Достижение клинической и эндоскопической ремиссии заболевания определялось применяемым ИПП. Наибольший процент достижения ремиссии на фоне 8-недельной терапии наблюдался у пациентов, принимающих рабепразол или эзомепразол (рис. 5).

Приверженность к проводимой терапии оказывала достоверное влияние на ее эффективность. При низкой приверженности терапии (0 баллов по результатам теста Мориски–Грина) ремиссия заболевания отмечалась лишь в 33% случаев, при высокой приверженности терапии (4 балла) ремиссия была достигнута в 95% случаев.

С помощью H-критерия Краскела–Уоллиса выявлено значимое влияние ИМТ, ОТ и статуса курения на результаты опросника GERD-Q на визите 3. Результаты опросника GERD были достоверно выше в группе больных с ожирением, абдоминальным ожирением и у курящих пациентов. Таким образом, ожирение и курение являются предикторами недостаточной клинической эффективности 8-недельной терапии ИПП.

На фоне терапии у 32 (2,4%) пациентов наблюдались НЛР, которые в 85,1% случаев протекали в легкой форме и не потребовали отмены ИПП. Среди НЛР регистрировались диарея, констипация, боль в животе, головная боль, головокружение, общее недомогание, горечь во рту, тошнота. НЛР не повлияли на эффективность проводимой терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенного исследования была выявлена недостаточная эффективность кислотосупрессивной терапии ГЭРБ.

Предшествующая терапия ИПП была неэффективна у 66% пациентов с НЭРБ и у 34% пациентов с ЭЭ. Большая неэффективность кислотосупрессивной терапии НЭРБ может быть обусловлена патогенетическими особенностями данной формы ГЭРБ, в частности некислотозависимыми механизмами. В кросс-секционном исследовании Ji Min Choi et al., включившем в себя более 19 000 пациентов, было продемонстрировано, что расстройства тревожного и депрессивного спектра достоверно чаще встречаются у пациентов с НЭРБ, чем у больных с бессимптомным ЭЭ, что может обуславливать меньшую эффективность терапии ИПП [20]. Среди сопутствующих патологических состояний и заболеваний лидировали компоненты метаболического синдрома — избыточная масса тела (n=617, 42,8%), ожирение (n=287, 24,4%), заболевания сердечно-сосудистой системы (n=221, 15,5%), способствующие возникновению и сохранению симптоматики ГЭРБ.

Постоянную лекарственную терапию по поводу сопутствующих заболеваний получали 23% пациентов с ГЭРБ. Первое и второе место по частоте применения занимали лекарственные препараты, способные оказывать негативное влияние на течение ГЭРБ. НПВП и антагонисты кальциевых каналов провоцируют развитие ГЭРБ, в частности ЭЭ, за счет доказанного негативного влияния на СО пищевода, а также снижения тонуса нижнего пищеводного сфинктера и моторики пищевода. НПВП, являясь ингибиторами ЦОГ, способны уменьшать концентрацию тканевых простагландинов в СО пищеварительного тракта, вызывая дисбаланс факторов агрессии и защиты слизистой [21]. По мнению других авторов, НПВП, провоцируя моторные нарушения в гастроэзофагеальной зоне, увеличивают продолжительность рефлюкса кислого желудочного содержимого в пищевод [14]. Как миотропные спазмолитики, антагонисты кальциевых каналов снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера и увеличивают долю времени присутствия кислого и некислого болюса в пищеводе в течение суток [13].

Эффективность проводимого 4- и 8-недельного лечения определялась выбором ИПП, а также приверженностью к терапии. Рабепразол и эзомепразол, обладающие фармакокинетическими и фармакодинамическими преимуществами, продемонстрировали максимальную клиническую и эндоскопическую эффективность. В предшествующих исследованиях было показано, что препараты последних поколений обеспечивают более выраженную и продолжительную кислотосупрессию, по данным суточной внутрижелудочной рН-метрии, что обуславливает их большую эффективность [22].

Эффективность проводимого лечения также определялась приверженностью к терапии и особенностями применения ИПП. Она зависела от времени приема препарата относительно приема пищи: в случае применения ИПП в интервале 0–30 минут до еды эффективность терапии была примерно в 2 раза выше, чем в случае более позднего применения (60 и более минут после приема пищи). Данный факт объясняется особенностями фармакокинетики и фармакодинамики данных препаратов. ИПП, поступая в ЖКТ в кислотоустойчивой оболочке, минуют желудок, всасываются через кишечную слизистую, проходят через печень и с током крови поступают к париетальным клеткам. H⁺/K⁺ АТФазы (протонные помпы) в тощаковом состоянии находятся преимущественно в клеточной цитоплазме. Их миграция на апикальную мембрану осуществляется после еды за счет стимуляции париетальных клеток гастрином, гистамином и ацетилхолином. ИПП взаимодействуют только с протонными помпами, выведенными на мембрану париетальных клеток. Данный факт делает прием ИПП за 30 минут до приема пищи наиболее эффективным. Обращение внимания пациента на эту особенность способно оказать значительное позитивное влияние на эффективность кислотосупрессивной терапии.

Эффективность 8-недельной терапии, в отличие от 4-недельной, зависела также от различных факторов со стороны пациента — ОТ, ИМТ, курения. Эффективность проводимой терапии была ниже у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, в особенности абдоминальным, и у курящих. При ГЭРБ висцеральный жир, локализующийся преимущественно в брюшной полости, приводит к повышению интрагастрального давления, возникновению моторных нарушений в гастроэзофагеальной зоне, потенцирует воспалительные процессы в СО пищевода. В исследовании Corley D.A. et al. было показано, что именно висцеральное ожирение ассоциировано с более тяжелыми формами ГЭРБ, в частности с пищеводом Барретта [23]. Возраст, пол, Н. рylori-статус, наличие ГПОД и развитие НЛР не оказывали значимого влияния на эффективность ИПП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Учитывая наблюдательный характер исследования и его 8-недельную продолжительность, полученные значения не могут трактоваться как рефрактерная к терапии ГЭРБ, поскольку под рефрактерностью понимают сохранение типичных симптомов ГЭРБ на фоне стабильной терапии ИПП в двойной дозе (2 раза в день) в течение не менее 12 недель [7].

В проведенном исследовании у 39,8% пациентов с НЭРБ и у 20,5% пациентов с ЭЭ была продемонстрирована недостаточная эффективность кислотосупрессивной терапии. Отсутствие эффекта от проводимого лечения требует дообследования больных с целью исключения других заболеваний пищевода, а также интенсификации терапии.

Значимыми предикторами неэффективности терапии ИПП при ГЭРБ оказались курение, избыточный вес и ожирение, степень тяжести ЭЭ, выбор фармакологического агента, продолжительность лечения ИПП, приверженность пациентов к терапии. Большинство выявленных в исследовании факторов риска неэффективности терапии ИПП являются модифицируемыми, что позволяет сформулировать меры повышения эффективности терапии ИПП.

Недостаточная эффективность терапии ИПП у пациентов с ГЭРБ потенциально может быть преодолена за счет модификации образа жизни больных (отказ от курения, коррекция веса); повышения приверженности пациентов к терапии (в частности обязательного приема препаратов до приема пищи); использования более эффективных ИПП (рабепразол (Разо), эзомепразол); уменьшения дозировок или отказа от терапии препаратами, неблагоприятно влияющими на течение ГЭРБ (НПВП, анатгонисты кальциевых каналов и т. п.). Минимальная продолжительность индукционной кислотосупрессивной терапии у пациентов с ЭЭ стадии С, D должна составлять не менее 8 недель. В случае неэффективности стандартной кислотосупрессивной терапии у больных с ГЭРБ следует применять ИПП в двойной дозе на протяжении 12 недель.

Литература

1. Диагностика и лечение язвенной болезни у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества) / В.Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020. 30 (1). С. 49–70.
2. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В.Т. Ивашкин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017. 27 (4). С. 75–95.
3. Бакулин И.Г., Оганезова И.А., Бакулина Н.В. [и др.] Амбулаторная гастроэнтерология: руководство для врачей / Под ред. профессора И.Г. Бакулина. М., 2020. 300 с.
4. Cicala M., Emerenziani S., Guarino M.P., Ribolsi M. Proton pump inhibitor resistance, the real challenge in gastroesophageal reflux disease // World J Gastroenterol. 2013. 19 (39). P. 6529–6535. DOI: 10.3748/wjg.v19.i39.6529.
5. Boghossian T.A., Rashid F., Thompson W. et al. Deprescribing versus continuation of chronic proton pump inhibitor use in adults // Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art.No.: CD011969. DOI: 10.1002/14651858.CD011969.pub2.
6. Furuta T. et al. CYP2C19 genotype is associated with symptomatic recurrence of GERD during maintenance therapy with low-dose lansoprazole // Eur J Clin Pharmacol. 2009. 65 (7). P. 693–698. DOI: 10.1007/s00228-009-0628-5.
7. Mermelstein J., Mermelstein A.C., Chait M.M. Proton pump inhibitorrefractory gastroesophageal reflux disease: challenges and solutions // Clinical and Experimantal gastroenterology. 2018. 11. P. 119–134. DOI: 10.2147/CEG.S121056.
8. de Sousa Cury M. et al. Evaluation of the health-related quality of life in gastroesophageal reflux disease patients before and after treatment with pantoprazole // Diseases of the Esophagus. 2006. 19. P. 289–293. DOI: 10.1111/j.1442-2050.2006.00581.x.
9. Gyawali C.P. et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus // Gut. 2018. 67. P. 1351–1362. DOI: 10.1136/ gutjnl-2017-314722.
10. Mazzoleni F. et al. Potential roles of Helicobacter pylori treatment, body mass index and waist circumference in the causation of erosive esophagitis: a randomized clinical trial (HEROES-GERD) // International Journal of Obesity. 2019 Jun 13. DOI: 10.1038/s41366-019-0391-3.
11. Бакулин И.Г. и др. Фенотипы ГЭРБ в реальной клинической практике // Consilium Medicum. 2019. Т. 21 (8). С. 15–22.
12. Бакулин И.Г. и др. Клиническое и медико-социальное значение НАЖБП через призму коморбидности // Терапия. 2019. Т. 5. №6 (32). С. 76–86.
13. Moraes-Filho J.P.P. et al. Comorbidities are frequent in patients with gastroesophageal reflux disease in a tertiary health care hospital // Clin São Paulo Braz. 2009. 64. P. 785–790. DOI: 10.1590/S1807- 59322009000800013.
14. Ruszniewski P., Soufflet C., Barthelemy P. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use as a risk factor for gastro-oesophageal reflux disease: an observational study // Alimentary pharmacology and therapeutics. 28. P. 1134–1139. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2008.03821.x.
15. Avidan B. et al. Risk factors of oesophagitis in arthritic patients // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2001. 13. P. 1095–1099. DOI: 10.1097/00042737- 200109000-00017.
16. Sugisaki N. et al. A case-control study of the risk of upper gastrointestinal mucosal injuries in patients prescribed concurrent NSAIDs and antithrombotic drugs based on data from the Japanese national claims database of 13 million accumulated patients // Journal of Gastroenterology. 2018. 53 (12). P. 1253–1260. DOI: 10.1007/ s00535-018-1483-x.
17. Wang F., Lv Z.S., Fu Y.K. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and esophageal inflammation — Barrett's esophagus — adenocarcinoma sequence: a metaanalysis // Diseases of the esophagus. 2011. 24 (5). P. 318–324. DOI: 10.1111/j.1442- 2050.2010.01153.x.
18. Schneider J.L., Zhao W.K., Corley D.A. Aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drug use and the risk of Barrett’s esophagus // Digestive diseases and sciences. 2015. 60 (2). P. 436–443. DOI: 10.1007/s10620-014-3349-2.
19. Wolfe F., Kong S.X., Watson D.J. Gastrointestinal symptoms and health related quality of life in patients with arthritis // Journal of Rheumatology. 2000. 27. P. 1373–1378.
20. Choi J.M. et al. Association Between Anxiety and Depression and Gastroesophageal Reflux Disease: Results From a Large Cross-sectional Study // Journal of neurogastroenterology and motility. 2018. 24 (4):593–602. DOI: 10.5056/jnm18069.
21. Mason J.C. NSAIDs and the oesophagus // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1999. 11 (4). P. 369–373. DOI: 10.1097/00042737-199904000-00002
22. Симаненков В.И. и др. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования «ИНСТА-ПЕРСПЕКТИВА» // Лечащий врач. 2014. 8. С. 8–14.
23. Corley D.A. et al. Abdominal obesity and body mass index as risk factors for Barrett's esophagus // Gastroenterology. 2007. 133 (1). P. 34–41, quiz 311. DOI: 10.1053/j.gastro.2007.04.046.

Назад в раздел