Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Альфазокс – инновационное медицинское изделие с доказанным эзофагопротективным потенциалом. Consilium Medicum. Гастроэнтерология | Хирургия | Интенсивная терапия. (Прил.) 2019; 02: 17-23.

Популярно о болезнях ЖКТ Лекарства при болезнях ЖКТ Если лечение не помогает Адреса клиник

Авторы: Бакулина (Захарова) Н.В. / Тихонов С.В. / Лищук Н.Б.


Альфазокс – инновационное медицинское изделие с доказанным эзофагопротективным потенциалом

Н.В. Бакулина, С.В. Тихонов, Н.Б. Лищук

Аннотация. Статья посвящена инновационному медицинскому изделию с доказанным эзофагопротективным потенциалом – Альфазоксу, в состав которого входят гиалуроновая кислота и хондроитина сульфат, нанесенные на биоадгезивный носитель полоксамер 407. Проведенные доклинические и клинические исследования с применением Альфазокса продемонстрировали высокую эффективность и безопасность данного медицинского изделия у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эзофагопротектор, Альфазокс, гиалуроновая кислота, хондроитина сульфат, полоксамер 407.

Для цитирования: Бакулина Н.В., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Альфазокс – инновационное медицинское изделие с доказанным эзофагопротективным потенциалом. Гастроэнтерология. Хирургия. Интенсивная терапия. Consilium Medicum. 2019; 2: 17–23. DOI: 10.26442/26583739.2019.2.190404

Alfasoxx is an innovative nonprescription medication with proven esophagoprotective potential

Natalya V. Bakulina, Sergey V. Tikhonov, Nadezhda B. Lishchuk
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia sergeyvt2702@ gmail.com

Abstract. The article presents the innovative nonprescription medication with proven esophagoprotective potential. Alfasoxx is consist of a mixture of hyaluronic acid and chondroitin sulfate with poloxamer 407, which facilitates the product adhesion on the esophageal mucosa. Conducted preclinical and clinical studies of Alfasoxх demonstrated the high efficacy and safety of this nonprescription medication in patients with gastroesophageal reflux disease.
Key words: gastroesophageal reflux disease, esophagoprotector, Alfasoxx, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, poloxamer 407.

For citation: Bakulina N.V., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Alfasoxx is an innovative nonprescription medication with proven esophagoprotective potential. Gastroenterology. Surgery. Intensive care. Consilium Medicum. 2019; 2: 17–23. DOI: 10.26442/26583739.2019.2.190404

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным гастроэнтерологическим заболеванием, при этом эффективность стандартных подходов к терапии ГЭРБ нельзя признать удовлетворительной, так, различные комбинации ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и альгинатов недостаточно эффективны у 25% больных [1]. ГЭРБ относится к часто рецидивирующим заболеваниям, данное положение подтверждается тем, что более чем у 80% пациентов рефлюкс-эзофагит (РЭ) рецидивирует в течение года, возобновление симптомов рефлюкса встречается у 75% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью (НЭРБ) на фоне прекращения медикаментозной терапии [2].

В 2018 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый эзофагопротектор. Медицинское изделие Альфазокс включает в свой состав гиалуроновую кислоту (ГК), хондроитина сульфат (ХС) и поверхностно-активное вещество полоксамер 407, обладающее выраженными биоадгезивными свойствами. Полоксамер 407 опосредует надежный и длительный контакт комплекса ГК–ХС со слизистой оболочкой (СО) пищевода, способствуя ее защите от воздействия агрессивного желудочного рефлюктата. Альфазокс обеспечивает дополнительную защиту пищевода на преэпителиальном и эпителиальном уровнях, что способствует снижению воспаления и заживлению эрозивных повреждений СО пищевода [3, 4].

Патогенез ГЭРБ

ГЭРБ является гетерогенным заболеванием со сложным патогенезом, в основе которого, согласно классическим представлениям, лежит патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) [5]. Патологические ГЭР могут возникать вследствие:

  1. повышения интраабдоминального давления (ожирение, беременность);
  2. повышения интрагастрального давления (гастростаз, дуоденостаз, переедание);
  3. нахождения содержимого желудка в непосредственной близости от нижнего пищеводного сфинктера (кислотный карман, горизонтальное положение и наклоны туловища);
  4. нарушения работы антирефлюксного механизма (снижение базального тонуса и транзиторные расслабления нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы) [5].
В клинической практике нередкими являются ситуации, когда повреждение дистального отдела пищевода возникает на фоне редких и непродолжительных ГЭР. На рис. 1 представлены данные суточного рН-импедансометрического исследования пациентки 45 лет с РЭ В стадии (по Лос-Анджелесской эндоскопической классификации), рецидивирующим на фоне отмены ИПП. Для уточнения диагноза и причин рецидивов заболевания пациентке выполнили суточную многоканальную рН-импедансометрию пищевода. На рис. 1, в табл. 1, 2 представлены числовые показатели суточной рН-импедансометрии данной пациентки.



Оценка рН-импедансометрии проводилась в соответствии с Лионским консенсусом от 2018 г. – последним согласительным документом, посвященным диагностическим критериям суточной рН-импедансометрии в диагностике ГЭРБ [6]. У пациентки время с рН<4 в пищеводе составило менее 4%, что является нормой (>6% является патологией), также в пределах физиологической нормы было и количество ГЭР в течение суток – менее 40 (>80 ГЭР является патологией). Количество эпизодов ГЭР является дополнительным показателем, который следует использовать, когда время с рН<4 менее 6% [6, 7].

Таким образом, приведенные результаты суточной рН-импедансометрии свидетельствуют об отсутствии выраженных нарушений в области гастроэзофагеальной зоны у пациентки 45 лет с рецидивирующим РЭ. Следовательно, причиной упорной изжоги и повреждения пищевода может быть не только ГЭРБ [8].

В ряде клинических ситуаций не менее важную роль, чем количество и продолжительность ГЭР, играют параметры, связанные с составом рефлюктата и адекватным пищеводным клиренсом [9]. Так, смешанные ГЭР, содержащие в своем составе наряду с соляной кислотой пищеварительные ферменты, в том числе выделяемые поджелудочной железой, и желчные кислоты обладают более выраженным повреждающим потенциалом [10–12]. Под клиренсом подразумевается способность пищевода за счет перистальтической активности удалять агрессивный рефлюктат, а также производить его нейтрализацию буферными свойствами слюны [13, 14]. В настоящее время в клиническую практику активно внедряются новый рН-импеданосметрический маркер ГЭРБ – индекс перистальтических волн, вызванных глотками после ГЭР (post-reflux swallow-induced peristaltic wave – PSPW) [15].

Медикаментозное лечение ГЭРБ

Основными препаратами для лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) являются ИПП, антациды и гастропротекторы [16]. ИПП обладают наиболее выраженным кислотосупрессивным потенциалом, однако и их эффективность у пациентов с КЗЗ не является абсолютной. При лечении наиболее распространенного КЗЗ – ГЭРБ – неполное устранение симптомов наблюдается более чем у 30% больных, получающих ИПП, при НЭРБ показатель неудовлетворительного ответа на терапию может составлять 40% [17].

Недостаточная эффективность кислотосупрессивной терапии может быть обусловлена патогенетической многокомпонентностью ГЭРБ и ее основного симптома – изжоги.

В последнее время большое внимание, в том числе в плане создания инновационных препаратов для лечения ГЭРБ, уделяется исследованию защитных свойств и регенераторного потенциала СО пищевода, которые реализуются на нескольких уровнях. Основные уровни преэпителиальной и эпителиальной защиты пищевода представлены в табл. 3 [18].

Многослойный неороговевающий плоский эпителий пищевода имеет несколько поверхностных клеточных слоев, непосредственно контактирующих с внутрипищеводным содержимым, промежуточный слой эпителиальных клеток, выполняющих в основном транспортную функцию, и одинарный или двойной слой митотически активных базальных клеток, ответственных за герминативную функцию [19].

Основой эпителиального барьера являются апикальные клеточные мембраны и апикальные соединительные комплексы, предотвращающие диффузию компонентов рефлюктата непосредственно в клеточную цитоплазму и межклеточные пространства соответственно. Апикальная клеточная мембрана представляет сложный барьер для ионов водорода за счет своей гидрофобности, при этом ее катионные (натриевые) каналы ингибируются при снижении рН в просвете пищевода. Система межклеточных апикальных соединений представлена десмосомами, плотными и адгезивными контактами, блокирующими продвижение Н+ в межклеточные пространства [19]. Важную роль в процессе защиты и обновления СО пищевода также играет межклеточная гликопротеиновая матрица [20].

Расширенные межклеточные промежутки являются морфологическим признаком ГЭРБ [19]. В ряде работ указывается, что данное изменение может быть генетически обусловлено. Так, снижение экспрессии генов плотных межклеточных соединений, а именно белков плотных контактов (Zonula occludens – ZO) 1 и 2 запирающего комплекса коррелирует с повышенной проницаемостью СО пищевода в экспериментах in vitro и in vivo [21, 22].

Расширение межклеточных пространств является универсальной морфологической находкой у пациентов с НЭРБ и у пациентов с РЭ на начальных этапах повреждения. При развитии данного состояния ионы водорода легче проникают к окончаниям афферентных волокон, что обусловливает возникновение чувства изжоги. Нарастающая ацидификация межклеточного пространства приводит к избыточному поступлению протонов водородов внутрь клеток, вызывая закисление, отек цитозоля, а затем и гибель клеток. На фоне повышения кислотности межклеточной жидкости и повреждения базальной мембраны замедляется процесс миграции жизнеспособных клеток, что постепенно приводит к развитию эрозивного повреждения СО [20]. Многослойный неороговевающий пищеводный эпителий характеризуется меньшим регенераторным потенциалом по сравнению с желудочным и кишечным эпителием. На фоне длительного течения РЭ в пищеводе могут образовываться изъязвления, перфорации, стриктуры, формироваться участки цилиндрического кишечного эпителия – пищевод Барретта, в клетках которого впоследствии может развиваться дисплазия низкой и высокой степени, а затем аденокарцинома [23].

Вышеописанные процессы преэпителиальной и эпителиальной защиты реализуются при адекватном кровоснабжении пищевода, обеспечивающем доставку кислорода и питательных веществ с целью поддержания кислотно-щелочного баланса, доставки электролитов, удаления углекислого газа, репарации и роста клеточных структур [24].

В настоящее время в медицине активно применяются лекарственные средства, обладающие протективным действием на уровне СО желудка и тонкого кишечника: обволакивающие лекарственные средства, содержащие висмут, и группа лекарственных средств с цитопротективным потенциалом – синтетический аналог простагландина Е2 – мизопростол и индуктор синтеза эндогенных простагландинов – ребамипид [25].

Основным недостатком данных лекарственных средств является их недоказанная эффективность при наиболее распространенном гастроэнтерологическом заболевании – ГЭРБ. Отсутствие эзофагопротективного потенциала у лекарственных средств данной группы в том числе может быть обусловлено крайне кратковременным транзиторным контактом большинства лекарственных средств, в том числе и гелеобразных, с СО пищевода.

Инновационным медицинским изделием с доказанным эзофагопротективным потенциалом является медицинское изделие Альфазокс. Данный продукт представляет собой смесь ГК и ХС, нанесенную на биоадгезивный носитель полоксамер 407 [26].

Полоксамеры – это трехблочные сополимеры с центральным блоком из гидрофобного полипропиленоксида, по бокам от которого расположены два гидрофильных полиэтиленоксидных блока [27]. Полоксамер 407 представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, которое действует в качестве буферного вещества, что позволяет увеличивать время высвобождения молекул основного лекарственного средства [28]. Согласно данным Управления по контролю в сфере пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), полоксамер 407 является «неактивным ингредиентом» различных лекарственных препаратов, включая растворы для приема внутрь, суспензии, ингаляционные препараты, лекарственные формы для внутривенного введения, офтальмологические препараты, лекарственные формы для местного применения [29]. Неионный детергент полоксамер 407, подобно другим поверхностно-активным соединениям, может встраиваться в липидные биомембраны, что обусловливает дополнительную пролонгацию действия малых молекул, пептидов, биологически активных веществ [30]. Применяемый в составе препарата Альфазокс полоксамер 407 позволяет значимо увеличивать время воздействия на СО пищевода молекул ГК и ХС [29].

В 1934 г. в журнале «Journal of Biological Chemistry» была опубликована статья Карла Маера и Джона Палмера, в которой упоминался необычный полисахарид, выделенный из стекловидного тела бычьего глаза. Данное вещество было названо ГК от греч. hyalos – стекловидный и англ. uronic acid – уроновая кислота [31]. В последующих работах был изучен метаболизма ГК в организме человека. Стало известно, что в день в организме человека распадается и синтезируется около 5 г ГК, а ее содержание в теле человека составляет примерно 15 г, или 0,007% от массы тела [32].

ГК представляет собой полимер гликозаминогликана, который состоит из повторяющихся дисахаридов β-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина и присутствует во внеклеточном матриксе большинства тканей [33, 34]. ГК, входящая в состав внеклеточного матрикса, ответственна за процессы матричной организации, клеточной сигнализации, регенерации, морфогенеза, регуляции функциональной активности клеток. Функциональная активность ГК зависит от размера ее молекул. Так, небольшие фрагменты ГК обладают провоспалительным, пролиферативным и проангиогенным действием, в то время как крупные полимеры ГК имеют противовоспалительный потенциал [33].

В исследовании на мышах Y. Kim и соавт. продемонстрировали, что биосинтетические фрагменты ГК индуцируют экспрессию ZO-1 в кишечном эпителии дистального отдела толстой кишки у здоровых мышей, а также способствуют улучшению кишечной барьерной функции in vivo [22].

ХС является природным гликозаминогликаном, присутствующим во внеклеточном матриксе и образующимся в результате 1-3-связи D-глюкуроновой кислоты с N-ацетилгалактозамином. ХС способен неспецифически взаимодействовать с различными молекулами внеклеточного матрикса, включая факторы роста, ингибиторы протеаз, цитокины, хемокины и адгезивные молекулы, за счет чего реализуется иммуномодулирующие, противовоспалительное и антиоксидантное действие. Помимо неспецифичных взаимодействий ХС может специфически связываться с биоактивными молекулами, например с пепсином, как в in vitro, так и в in vivо [35].

G. Guelfi и соавт. в своем исследовании ex vivo показала, что встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО мочевого пузыря кроликов способствует восстановлению его барьерной функции и улучшает преэпителиальную защиту [36].

Прежде чем выйти на фармацевтический рынок, Альфазокс прошел доклинические и клинические исследования, которые убедительно показали его эффективность и безопасность в качестве эзофагопротектора [37].

В доклиническом исследовании на мышах исследовался барьерный эффект Альфазокса при моделировании повреждения СО пищевода соляной кислотой и пищеварительными ферментами. В эксперименте ex vivo было показано, что проникновение красителя Эванса синего, свидетельствующего о повышении проницаемости СО пищевода, индуцированного экспозицией соляной кислоты и пепсина, не наблюдалось в случае предварительного орошения СО Альфазоксом. Причем даже после кратковременного отмывания СО пищевода физиологическим раствором не было отмечено прекращения эзофагопротективного действия Альфазокса [26].

Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности лечения эзофагитов и гастритов новым натуральным соединением Альфазокс, проведенное в 2009 г., показало, что его применение является целесообразным для контроля над симптомами рефлюкса и воспаления в СО пищевода и желудка [38]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование были включены 40 пациентов, имеющих симптомы со стороны пищевода и желудка по типу изжоги, боли в эпигастральной области, диспепсии, метеоризма и отрыжки. Исследование имело перекрестный дизайн. Испытуемые получали Альфазокс или плацебо по следующей схеме: по одной столовой ложке (10 мл) каждые 8 ч (между приемами пищи) и по две столовые ложки перед сном в течение 2 нед. Затем после недельного периода «отмывки» пациентов переводили на другой вариант терапии. Эффективность и безопасность терапии оценивалась клинически и эндоскопически. При анализе эффективности терапии были получены статистически значимые различия в пользу Альфазокса в уменьшении гастроэнтерологической клинической симптоматики. Кроме того, Альфозокс уменьшал явления воспаления и улучшал процессы заживления эрозий СО у пациентов с патологией пищевода и/или гастродуоденальной зоны, верифицированные эндоскопически [38].

В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была оценена эффективность Альфазокса у пациентов с НЭРБ [39]. В исследование с перекрестным дизайном были включены 20 пациентов среднего возраста (55±18 лет) с жалобами на изжогу и/или отрыжку кислым, не имеющих эндоскопических признаков повреждения СО пищевода. Терапия осуществлялась Альфазоксом/плацебо на протяжении 14 дней с отмывочным периодом 7 дней и последующим переходом на альтернативную 14-дневную терапию на фоне базисной терапии ИПП. В качестве показателя эффективности оценивалась шкала суммарной оценки интенсивности симптомов (SSSI) [39].

На момент окончания терапии Альфазоксом отмечалось достоверно более выраженное снижение SSSI по сравнению с группой плацебо от 4,5±1,4 до 1,8±2,2 против от 4,0±2,1 до 3,4±1,9 соответственно (p<0,01) независимо от последовательности приема препаратов. На фоне применения медицинского изделия Альфазокс также было получено достоверное уменьшение интенсивности симптомов изжоги и отрыжки кислым, что отражено на рис. 2.

В исследовании B. Palmieri и соавт. полное устранение симптомов изжоги чаще наблюдалось на фоне терапии Альфазоксом: у 52% пациентов по сравнению с 12% в группе плацебо (p=0,01); рис. 3. В данной работе также была продемонстрирована способность Альфазокса быстро купировать симптом изжоги: в группе Альфазокса отмечено значимое уменьшение времени до исчезновения симптомов по сравнению с группой плацебо – медиана 38 мин по сравнению с 65 мин (р<0,01). Частота возникновения нежелательных явлений (НЯ) в группе Альфазокса была сопоставима с частотой НЯ в группе плацебо [39].

У 7 участников исследования было зарегистрировано всего 9 НЯ, которые выражались главным образом в виде нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, нарушение ритма дефекации, неприятные ощущения в животе, тошнота): 4 НЯ – у 3 пациентов, получавших Альфазокс, и 5 НЯ – у 4 пациентов, получавших плацебо, что говорит о высоком профиле безопасности данного лекарственного продукта [39].

Крупное исследование по оценке эффективности и безопасности применения комбинации ГК и ХС в виде лекарственной формы для приема внутрь в течение 15 дней в качестве дополнения к ИПП при лечении пациентов с НЭРБ (154 пациента) было проведено в Италии в 2017 г. в 16 итальянских больницах [37]. В данной работе была продемонстрирована высокая клиническая эффективность терапии Альфазоксом, кроме того, препарат оказывал выраженное достоверное влияние на качество жизни по шкалам общего состояния здоровья и социального функционирования опросника SF-36. В данной работе было продемонстрировано, что на фоне добавления Альфазокса к ИПП эффективность терапии увеличивается в 2 раза. Частота развития побочных эффектов на фоне применения Альфазокса была сопоставима с частотой побочных эффектов при применении плацебо.

Заключение

Гетерогенность ГЭРБ является одной из ключевых причин неэффективности стандартных терапевтических подходов. Несмотря на актуальность данной проблемы, следует признать, что количество новых подходов к терапии резистентной формы ГЭРБ ограничено. Как правило, в клинической практике используется комбинированная терапия, добавление препаратов с другим механизмом действия к стандартной базисной терапии ИПП.

Альфазокс – единственный инновационный продукт, решающий задачу защиты СО пищевода не только от кислых, но и от смешанных ГЭР, обладающих более выраженным повреждающим потенциалом. ГК и ХС в комбинации с полоксамером 407, неионным поверхностно-активным веществом, действующим в качестве буферного вещества, обеспечивает дополнительную защиту, снижение воспаления и заживление эрозивных повреждений СО пищевода.

Доказанная высокая клиническая эффективность и безопасность Альфазокса обусловлены уникальными фармакодинамическими характеристиками данного изделия:

  • образование стойкого защитного покрытия на поверхности СО пищевода и создание механического барьера для кислотно-пептической атаки [37];
  • специфическое ингибирование пепсина ХС [37];
  • уменьшение проницаемости СО пищевода, которое может быть связано с повышением экспрессии протеинов ZO-1 [22];
  • встраивание экзогенных ГК и ХС в состав протеогликана на поверхности эпителия СО с восстановлением его барьерной функции [36];
  • заживление эрозий и язв, опосредованное противовоспалительным и ранозаживляющим действием ГК и ХС [41].


Информация об авторах / Information about the authors

Бакулина Наталья Валерьевна – д-р мед. наук, зав. каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: natalya.bakulina@s zgmu.ru; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0003-4075-4096
Тихонов Сергей Викторович – канд. мед. наук, доц. каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: sergeyvt2702@g mail.com; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0001-5720-3528
Лищук Надежда Биржановна – ассистент каф. терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: lishchuk.nadezhda@m ail.ru; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0002-0703-9763
Natalya V. Bakulina – D. Sci. (Med.), I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: natalya.bakulina@s zgmu.ru; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0003-4075-4096
Sergey V. Tikhonov – Cand. Sci. (Med.),  I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: sergeyvt2702@ gmail.com; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0001-5720-3528
Nadezhda B. Lishchuk – Аssistant, I.I. Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: lishchuk.nadezhda@ mail.ru; ORCID: ht tps://orcid.org/0000-0002-0703-9763

Список исп. литературы

1. Fass R, Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut 2009; 58 (2): 295–309. DOI: 10.1136/gut.2007.145581
2. Talley NJ, Armstrong D, Junghard O et al. Predictors of treatment response in patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24 (2): 371–6.
3. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3272–8.
4. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of esoxx on esophageal mucosal damage: Experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
5. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101 (8): 1900–20.
6. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut 2018; 67 (7): 1351–62. DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314722
7. Лазебник Л.Б., Алексеенко С.А., Лялюкова Е.А. и др. Рекомендации по ведению первичных пациентов с симптомами диспепсии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2018; 5 (153): 4–18.
[Lazebnik L.B., Alekseenko S.A., Lialiukova E.A. i dr. Rekomendatsii po vedeniiu pervichnykh patsientov s simptomami dispepsii. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2018; 5 (153): 4–18 (in Russian).]
8. Оганов Р.Г., Симаненков В.И., Бакулин И.Г. и др. Коморбидная патология в клинической практике. Алгоритмы диагностики и лечения. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019; 18 (1): 5–66. doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66
[Oganov R.G., Simanenkov V.I., Bakulin I.G. i dr. Komorbidnaia patologiia v klinicheskoi praktike. Algoritmy diagnostiki i lecheniia. Kardiovaskuliarnaia terapiia i profilaktika. 2019; 18 (1): 5–66. doi.org/10.15829/1728-8800-2019-1-5-66 (in Russian).]
9. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать? Медицинский алфавит. Практическая гастроэнтерология. 2017; 27: 5–12.
[Simanenkov V.I., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Gastroezofageal'naia refliuksnaia bolezn' i ozhirenie: kto vinovat i chto delat'? Meditsinskii alfavit. Prakticheskaia gastroenterologiia. 2017; 27: 5–12 (in Russian).]
10. Tack J. Review article: role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Therap 2005; 1: 48–54.
11. Boeckxstaens GE, Smout A. Systematic review: Role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacol Ther 2010; 32: 334–43.
12. Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность. РМЖ. 2016; 17: 1119–24.
[Simanenkov V.I., Tikhonov S.V., Lishchuk N.B. Geterogennost' GERB. Mif ili real'nost'. RMZh. 2016; 17: 1119–24 (in Russian).]
13. Fox MR, Kahrilas PJ, Roman S et al. Clinical measurement of gastrointestinal motility and function: who, when and which test? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2018; 15 (9): 568–79.
14. Race C, Chowdry J, Russell JM. Studies of salivary pepsin in patients with gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2019; 49 (9): 1173–80. DOI: 10.1111/apt.15138
15. Frazzoni M, Savarino E, de Bortoli N et al. Analyses of the Post-reflux Swallow-induced Peristaltic Wave Index and Nocturnal Baseline Impedance Parameters Increase the Diagnostic Yield of Impedance-pH Monitoring of Patients With Reflux Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14 (1): 40–6. DOI: 10.1016/j.cgh.2015.06.026
16. Ивашкин В.Т., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П. и др. Декслансопразол для расширения возможностей терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015; 6: 120–3.
[Ivashkin V.T., Abdulkhakov R.A., Alekseeva O.P. i dr. Dekslansoprazol dlia rasshireniia vozmozhnostei terapii gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2015; 6: 120–3 (in Russian).]
17. Hershcovici T, Fass R. Management of gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors. Curr Opin Gastroenterol 2010; 26 (4): 367–78.
18. Orlando RC. The integrity of the esophageal mucosa. Balance between offensive and defensive mechanisms. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24 (6): 873–82.
19. Ravelli A, Villanacci V, Cadei M et al. Dilated intercellular spaces in eosinophilic esophagitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2014; 59 (5): 589–93.
20. Orlando RC. The pathogenesis of gastroesophageal reflux disease: the relationship between epithelial defense, dysmotility, and acid exposure. Am J Gastroenterol 1997; 92: 3S–5S.
21. Mönkemüller K, Wex T et al. Role of tight junction proteins in gastroesophageal reflux disease. BMC Gastroenterol 2012; 12: 128–49.
22. Kim Y, Kessler SP, Obery DR et al. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo. Matrix Biol 2017; 62: 28–39.
23. Bernstein C, Bernstein H, Payne CM et al. Field defects in progression to adenocarcinoma of the colon and esophagus. Electronic J Biotechnol 2008; 260: 1–10.
24. Orlando RС. Gastroesophageal Reflux Disease. New York: Marcel Dekker, 2000.
25. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27 (4): 75–95.
[Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S. i dr. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27 (4): 75–95 (in Russian).]
26. Di Simone MP, Baldi F, Vasina V et al. Barrier effect of Esoxx on esophageal mucosal damage: experimental study on ex-vivo swine model. Clin Exp Gastroenterol 2012; 5: 103–7.
27. Fakhari A, Berkland C. Applications and emerging trends of hyaluronic acid in tissue engineering, as a dermal filler and in osteoarthritis treatment. Acta Biomater 2013; 9 (7): 7081–92.
28. Batchelor HK. Novel bioadhesive formulations in drug delivery. Drug Delivery Companies Report 2004; 3: 16–9.
29. Dumortier G, Grossiord JL, Agnely F, Chaumeil JC. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics. Pharm Res 2006; 23 (12): 2709–28.
30. Fakhari A, Corcoran M, Schwarz A. Thermogelling properties of purified poloxamer 407. Heliyon 2017; 30 (3): 90–9.
31. Meyer K, Palmer J. The polysaccharide of the vitreous humor. J Biol Chem 1934; 107: 629–34.
32. Meyer K. Highly viscous sodium hyaluronate. J Biol Chem 1948; 176 (2): 993–7.
33. Stern R, Asary A. Hyaluronan fragments: an information-rich system. Eur J Cell Biol 2006; 85: 699–715.
34. Vigetti D, Karousou E, Viola M et al. Hyaluronan: Biosynthesis and Signaling. Biochem Biophys Acta 2014; 1840: 2452–9.
35. Volpi N. Antiinflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology 2011; 19: 299–306.
36. Guelfi G, Stefanetti V, Zampini D et al. Gold nanoparticles approach to detect chondroitin sulphate and hyaluronic acid urothelial coating. Scientific Rep 2017; 7: 10355–62.
37. Savarino V, Pace F, Scarpignato C et al. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease – efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid–chondroitin sulphate based bioadhesive formulation. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45 (5): 631–42.
38. Palmieri B, Corbascio D, Capone S, Lodi D. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: symptomatic effect. Trends Med 2009; 9: 219–25.
39. Palmieri B, Merighi A, Corbascio D et al. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 3272–8.
40. Ghazi K, Deng-Pichon U, Warnet J-M, Rat P. Hyaluronan fragments improve wound healing on in vitro cutaneous model through P2X7 purinoreceptor basal activation: role of molecular weight. PLoS ONE 2012; 7 (11): 48–51.

Назад в раздел
Популярно о болезнях ЖКТ читайте в разделе "Пациентам"
Лекарства, применяемые при заболеваниях ЖКТ
Адреса клиник

Яндекс.Метрика
Логотип Исток-Системы

Информация на сайте www.gastroscan.ru предназначена для образовательных и научных целей. Условия использования.