Лямина С.В., Кладовикова О.В. ГЭРБ: современные тенденции в диагностике и лечении // Consilium Medicum. Гастроэнтерология. Хирургия. Интенсивная терапия. - 2018. - №02. С. 33–38.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: современные тенденции в диагностике и лечении

С.В. Лямина*, О.В. Кладовикова

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) сегодня продолжает оставаться в центре внимания врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов, уверенно занимая лидирующие позиции по распространенности среди гастроэнтерологических заболеваний. Актуальность точной диагностики и эффективной терапии ГЭРБ на современном этапе сомнений не вызывает. В обзоре приведены данные о наиболее достоверных способах диагностики заболевания, позволяющих определить рациональные существующие подходы к терапии пациентов и профилактике развития таких осложнений ГЭРБ, как эрозивный эзофагит, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, пищевод Барретта, аденокарцинома желудка, ингибиторы протонной помпы, диагностика, лечение.


Review

Gastro-esophageal reflux disease: current trends in diagnosis and treatment

S.V. Lyamina*, O.V. Kladovikova

A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow,ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1 *svlvs@mаil.ru

Abstract

Gastro-esophageal reflux disease (GERD) is now of increasing interest among general practitioners and gastroenterologists because of its very high prevalence. Nowadays a relevance of GERD accurate diagnosis and effective treatment is beyond doubt. The review provides the most reliable ways for the disease diagnosis which allow to select rationale approaches to treatment of patient as well as to prevention of GERD complications, such as erosive esophagitis, Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma.

Key words: gastro-esophageal reflux disease, Barrett's esophagus, gastric adenocarcinoma, proton pump inhibitors, diagnosis, treatment.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) продолжает оставаться в центре внимания врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов, уверенно занимая лидирующие позиции по распространенности среди гастроэнтерологических заболеваний. Распространенность ГЭРБ в мире колеблется от 8 до 33% [1, 2], охватывая лиц обоего пола и всех возрастных групп [2]. Актуальность на современном этапе точной диагностики и эффективной терапии ГЭРБ не вызывает сомнений. Наличие ночной симптоматики, появление атипичных внепищеводных проявлений заболевания, а также существенный риск развития осложнений – кровотечений из язв и эрозий, развития пептических стриктур, метаплазии клеток слизистой оболочки пищевода, развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода – способны существенно снижать качество жизни больных. Кроме того, у определенной части пациентов отмечены рефрактерность к антисекреторным препаратам и низкая приверженность лечению [3]. Современная парадигма диагностики ГЭРБ определяется изменениями слизистой оболочки пищевода или наличием диспепсических симптомов, вызываемых гастроэзофагеальным рефлюксом [4]. Сегодня эмпирическая диагностика ГЭРБ и определение тактики ведения пациентов наиболее часто основываются прежде всего на анализе клинической картины заболевания и оценке врачом таких характерных симптомов ГЭРБ, как изжога и/или отрыжка, регургитация. Предполагаемый диагноз подтверждается положительным ответом на стандартную терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) [5]. Для определения дальнейшей тактики ведения пациентов с ГЭРБ при отсутствии убедительных признаков клинической либо эндоскопической ремиссии в течение 4–8 нед проведения терапии ИПП в стандартных дозах (при рефрактерном течении заболевания), а также при диагностической неопределенности и наличии атипичной симптоматики, развитии осложнений (пищевод Барретта, стриктуры пищевода) необходимы более детальное обследование пациента и проведение дополнительных методов, включающих эзофагогастродуоденоскопию с биопсией пищевода и гистологическим исследованием биоптатов, внутрипищеводную суточную рН-метрию и рН-импедансометрию, пищеводную манометрию высокого разрешения.

В течение длительного времени развитие ГЭРБ связывали с влиянием соляной кислоты, попадающей в пищевод вследствие анатомо-физиологических нарушений в области эзофагогастрального перехода и изменений перистальтики. Несомненно, на клинику ГЭРБ оказывает влияние и целый ряд других факторов, связанных с нарушением моторики пищевода, включая количество эпизодов рефлюкса, высоту заброса рефлюктата в пищевод, показатели его рН, а также индивидуальные характеристики пациента (гиперчувствительность пищевода, особенности восприятия). В последние годы в патогенезе ГЭРБ активно рассматриваются клеточно-молекулярные механизмы формирования воспалительных изменений слизистой оболочки пищевода, включая умеренную инфильтрацию клетками иммунной системы, и изменение локального иммунитета. Современное понимание клеточных и молекулярных механизмов патогенеза ГЭРБ-ассоциированного воспаления слизистой оболочки пищевода предполагает сложные и многофакторные иммуноопосредованные эффекты повторного воздействия рефлюксов желудочного содержимого с различной величиной рН [6]. До недавнего времени сдвиг показателей суточной рН-метрии в кислую сторону четко ассоциировался с наличием рефлюкс-эзофагита.

Тем не менее, оказалось, что связь кислотного воздействия и проявления симптомов у пациентов не всегда является достоверной. В настоящее время имеющийся спектр исследований позволяет выделять отдельные фенотипы ГЭРБ и определять оптимальные направления терапии на основании дополнительных методов исследования и оценки импеданса слизистой оболочки пищевода, манометрии, гистопатологических методов и психометрии.

Расширение представлений о механизмах формирования и прогрессирования ГЭРБ ставит определенные задачи выделения наиболее достоверных способов диагностики заболевания, что в последующем позволит определить наиболее рациональные подходы к терапии пациентов и профилактике развития таких осложнений ГЭРБ, как эрозивный эзофагит, пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода.
Какие же методы диагностики ГЭРБ сегодня рассматриваются как одни из наиболее достоверных?

Анализ клинических проявлений, анкетирование

Согласно имеющимся данным [7, 8], значение клинических проявлений для диагностики ГЭРБ играет значимую роль. Наиболее характерными для ГЭРБ симптомами выступают диспептические явления (изжога, отрыжка), изменяющиеся на фоне лечения, нежели также «отвечающие» на терапию атипичные симптомы (например, хронический кашель, ларингит, боль в грудной клетке). Диагностическая ценность учета симптомов клиницистами характеризуется чувствительностью 70% и специфичностью 67% по сравнению с объективными доказательствами наличия ГЭРБ с учетом данных рН-метрии или эндоскопии пищевода. Сопоставимые результаты были получены также для опросников (таких как анкеты RDQ и GERDQ), используемых в диагностике ГЭРБ. Таким образом, несмотря на активное повсеместное использование анализа клинической симптоматики заболевания при постановке диагноза и в определении тактики ведения пациента, клиническая картина не имеет высокой чувствительности и специфичности для объективизации ГЭРБ [1].

Использование тестов с ИПП

Около 69% пациентов с эрозивной формой заболевания, 49% пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью и 35% пациентов с отсутствием изменений слизистой пищевода и нормальной эндоскопической картиной отмечают облегчение симптомов на фоне применения ИПП, что связано с изменением кислотообразования [9]. Чувствительность и специфичность тестов с применением ИПП в качестве диагностических составляет 71 и 44% соответственно, по сравнению с данными рН-метрии или эндоскопии пищевода. При атипичных симптомах ГЭРБ показатели ответа на применение ИПП намного ниже, чем при наличии типичных проявлений заболевания, что уменьшает возможности этого подхода к диагностике [8, 10]. Кроме того, одним из основных ограничений использования тестов с ИПП является существенная вариабельность симптомов при наличии гиперчувствительности пищевода. Показана взаимосвязь результатов ответа на терапию с дозировкой препарата и продолжительностью теста. Таким образом, наличие положительного результата тестов с ИПП не может выступать в качестве однозначного критерия достоверности диагноза ГЭРБ в связи с тем, что данный диагностический подход характеризуется достаточно низкой специфичностью и высоким плацебо-ответом и может приводить к гипердиагностике заболевания и злоупотреблению ИПП [11, 12].

Эндоскопическое исследование и биопсия слизистой оболочки пищевода

Для подтверждения диагноза ГЭРБ и выявления возможных осложнений либо других альтернативных диагнозов, а также при отсутствии ответа на проводимую терапию ИПП показано проведение эндоскопического исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). ГЭРБ считается подтвержденной при выявлении признаков эзофагита класса С или D (согласно Лос-Анджелесской классификации), пищевода Барретта или стриктур пищевода. Также у 30% пациентов, отмечающих изжогу, при отсутствии эффекта от лечения и у 10% пациентов на фоне постоянного приема ИПП выявляются признаки эрозивного эзофагита, которые в большинстве случаев рассматриваются как изменения класса А (по Лос-Анджелесской классификации), что сегодня рассматривают как неспецифические изменения слизистой оболочки пищевода, выявляемые у 5,0–7,5% лиц из группы контроля, не имеющих никакой симптоматики [13–15]. Эндоскопическое подтверждение эзофагита класса B уже выступает достаточным критерием для начала медикаментозной терапии ГЭРБ. Планирование же антирефлюксного хирургического вмешательства требует обязательных дополнительных доказательств диагноза ГЭРБ с учетом данных pH-метрии. У 5–15% пациентов с хроническим течением ГЭРБ выявляются изменения слизистой пищевода с развитием пищевода Барретта, однако гистологическое подтверждение получает лишь 50% выявленных случаев [16–18]. Гистологические данные характеризуются значительной вариабельностью и не могут расцениваться как абсолютный критерий окончательного диагноза ГЭРБ. Таким образом, результаты эндоскопического исследования пищевода являются клинически значимыми и специфичными в диагностике ГЭРБ, но тем не менее характеризуются достаточно низкой чувствительностью.

Мониторинг рефлюксов в амбулаторных условиях

Основным методом мониторинга рефлюксов является суточная pH-метрия. В ходе мониторинга регистрируют частоту рефлюксных эпизодов и время воздействия желудочного рефлюксата на слизистую оболочку пищевода. Данный метод исследования может быть использован для подтверждения диагноза у пациентов с отсутствием изменений при эндоскопическом обследовании пищевода, при атипичной симптоматике либо при необходимости выбора метода хирургического лечения. Для определения ассоциации эпизодов рефлюкса с симптомами, имеющимися у пациента, используют простые соотношения и статистические тесты. Так, увеличение времени записи изменений рН на поверхности слизистой оболочки пищевода до 48 или 96 ч с помощью беспроводной системы pH-мониторинга свидетельствует о воспроизводимости рефлюкса и повышает достоверность диагноза [19–21]. Применение данного метода оправдано при непереносимости трансназального катетера пациентами либо получении отрицательного результата при его установке, несмотря на высокую вероятность диагноза ГЭРБ. Однако повсеместное применение данного метода существенно ограничивает высокая стоимость процедуры [1, 22].

Другим вариантом контроля рефлюксов, позволяющим выявлять весь спектр рефлюксов независимо от их кислотности с определением направления рефлюктата, является мониторинг pH-импеданса – признанный сегодня «золотой стандарт» диагностики [23, 24]. В данном методе кроме pH-электрода события рефлюкса характеризуются также несколькими импедансными электродами.

Наиболее воспроизводимым и значимым среди показателей рН-мониторинга является продолжительность времени воздействия кислого рефлюктата на слизистую оболочку пищевода. Этот показатель широко используется для оценки эффективности результата при проведении медикаментозной и хирургической терапии пациентов с ГЭРБ. В настоящее время предполагается, что закисление слизистой оболочки пищевода продолжительностью менее 4% времени суток является физиологическим; продолжительность более 6% уже рассматривается как патологическая. Уточняющим для данного показателя является такой параметр суточного мониторинга pH-импеданса, как количество эпизодов рефлюкса различного характера – кислотного, слабокислого или слабощелочного [25, 26].

Определение индекса симптома и ассоциация рефлюкса с клиническими проявлениями

Результаты pH-мониторинга и мониторинга рH-импеданса позволяют установить временную связь между клиническими симптомами ГЭРБ и эпизодами рефлюкса [27]. Временной интервал, используемый для анализа ассоциации рефлюкс–симптом, составляет 2 мин [28, 29]. Под индексом симптома (ИС) понимают процент симптомов, возникших после эпизодов рефлюкса [30]. Например, для изжоги ИС составляет 50% [31]. Однако тот факт, что при вычислении ИС не учитывается количество эпизодов рефлюкса, делает возможным случайные ассоциации.

Новые диагностические показатели

В настоящее время с целью распознавания заболевания, выявления функциональной изжоги и фенотипирования ГЭРБ активно рассматриваются такие показатели мониторинга pH-импеданса, как пострефлюксная перистальтическая волна и базовый рН-импеданс [32, 33]. Оба показателя могут повышать диагностическое значение тестирования импеданса и рН. Анализ пострефлюксной перистальтической волны, отражающей первичную перистальтику пищевода, стимулированную эпизодами рефлюкса, позволяет разграничивать патологическую кислотность и эрозивный эзофагит, функциональную изжогу и контроль с чувствительностью 99–100% и специфичностью 92% [34, 35]. Базовые значения рН-импеданса коррелируют с выраженностью воспалительного процесса и позволяют с лучшей специфичностью (95% против 64%) дифференцировать эрозивную и неэрозивную ГЭРБ от эозинофильного эзофагита. Кроме того, изменения показателей сопротивления имеют положительную прогностическую ценность (96% против 40%) по сравнению с рН-мониторингом [36–38].

Манометрия пищевода высокого разрешения

Этот метод может быть использован для оценки перистальтики и выявления основных двигательных расстройств до выполнения антирефлюксного хирургического вмешательства или в случае рефрактерной к терапии ГЭРБ и отсутствии ослабления симптомов на фоне ИПП-терапии. Выполнение манометрии пищевода высокого разрешения (МПВР) в постпрандиальном периоде позволяет выявить эпизоды рефлюкса, являющиеся постпрандиальными, что играет существенное значение в установлении патофизиологических механизмов развития ГЭРБ, а также может быть использовано для оценки эффективности приема лекарственных препаратов. Однако отсутствие нормативных данных постпрандиальной МПВР, трудности со стандартизацией пищи для тестов и определением времени продолжительности периода записи существенно ограничивают применение данной методики [39].

Современные подходы к терапии пациентов с ГЭРБ

Учитывая, что в настоящее время ГЭРБ рассматривается как мультифакториальное заболевание, в патогенезе которого необходимо учитывать целый ряд анатомических, функциональных и средовых факторов, при выборе тактики лечения также необходимо учитывать и возможные факторы риска повреждения слизистой пищевода, и особенности патогенеза заболевания, особенно при наличии целого комплекса причин и механизмов развития ГЭРБ у каждого конкретного пациента.

На протяжении последних трех десятилетий в качестве основы терапии ГЭРБ рассматривались ИПП. Однако в последнее десятилетие, с одной стороны, появляется все больше информации о возможных побочных эффектах при длительном применении ИПП, а с другой – о рефрактерном течении ГЭРБ, что наблюдается в среднем у 30% населения [40]. Также в последние годы отмечено снижение количества хирургических фундопликаций при ГЭРБ при существенном росте внимания к немедикаментозным терапевтическим методам лечения [41].

Сегодня тактика ведения пациентов с ГЭРБ предусматривает возможности немедикаментозного, медикаментозного, хирургического и внутрипищеводного лечения (см. таблицу).

Таблица. Применяемые методы терапии ГЭРБ

Рекомендации по изменению образа жизни остаются краеугольным камнем любого терапевтического вмешательства у пациентов с ГЭРБ. Этим рекомендациям нередко не уделяют должного внимания ни врачи, ни пациенты. По данным систематического обзора клинических исследований, в которых изучалось влияние модификации образа жизни на ГЭРБ путем изменения симптомов заболевания, показателей рН и снижения базального давления пищеводного сфинктера, отмечалось существенное улучшение как клинических, так и физиологических параметров пациентов с ГЭРБ [41, 42].

У пациентов, которые продолжают испытывать симптомы ГЭРБ, несмотря на модификацию образа жизни, оправдано применение медикаментозных средств терапии заболевания. В настоящее время в качестве наиболее эффективных средств медикаментозной терапии ГЭРБ остаются препараты группы ИПП [41]. Результаты ряда широкомасштабных исследований показали, что лечение ИПП по эффективности превосходит применение H2-блокаторов гистаминовых рецепторов для облегчения симптомов как у пациентов с эрозивными формами ГЭРБ, так и при неэрозивной рефлюксной болезни [41]. По данным проведенных исследований не выявлено статистически значимых различий в частоте развития нежелательных явлений между применением ИПП и H2-блокаторами гистаминовых рецепторов или применением ИПП и плацебо. Терапия ИПП показала более хорошие результаты в сравнении с комбинацией применения H2-блокаторов гистаминовых рецепторов и прокинетиками при лечении пациентов с эрозивными формами ГЭРБ (относительный риск – ОР 0,51, 95% доверительный интервал – ДИ 0,44–0,59). При этом прокинетики не превосходили по эффективности плацебо в лечении эрозивной ГЭРБ (ОР 0,71, 95% ДИ 0,46–1,10). Полученные результаты позволяют расценивать препараты группы ИПП как достаточно эффективные для контроля симптомов заболевания, терапии пациентов с эрозивной рефлюксной болезнью и в предотвращении рецидивов симптомов заболевания и воспаления пищевода [41, 43]. Представленные данные свидетельствуют о возможности облегчения симптомов заболевания при применении ИПП приблизительно у 57–80% пациентов с эрозивным эзофагитом и около 50% пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ [41].

В терапии пациентов с рефрактерной ГЭРБ особое внимание следует уделить оптимизации терапии ИПП с необходимой модификацией образа жизни, улучшением приверженности лечению, корректировке схем приема и режима дозирования препаратов. В случае наличия у пациентов рефрактерной к терапии изжоги – отсутствии улучшения симптоматики при применении двойных доз ИПП в течение 8 нед [44] сегодня предлагается определенный алгоритм терапии (см. рисунок) [41].

Рис. Схема лечения пациентов с изжогой, не отмечающих эффектоа от применения ИПП 1 раз в сутки

Подходы к хирургическому лечению ГЭРБ

При определении показаний и целесообразности к хирургическому лечению ГЭРБ в настоящее время пациентам рекомендовано обязательное определение значений рН в случае нормальной эндоскопической картины и при отсутствии предшествующих данных оценки рН пищевода. Кроме того, обязательным для всех пациентов является предоперационное проведение МПВР с целью исключения ахалазии или других двигательных расстройств пищевода. Показано, что наиболее хорошие результаты хирургического лечения достижимы для пациентов с типичными симптомами заболевания (изжога) и хорошим контролем симптомов при применении ИПП, в сравнении с пациентами с наличием атипичных или внепищеводных проявлений ГЭРБ [41]. Хирургическая фундопликация показана лицам с отсутствием приверженности лечению, повышенной тревожностью, пациентам с развитием нежелательных реакций при применении медикаментозных средств терапии, а также тем, кто в силу различных условий не способен регулярно и длительно следовать рекомендациям по лечению заболевания. Также к показаниям хирургической коррекции ГЭРБ сегодня относят изменения результатов рН-тестов при использовании максимальных доз ИПП, выраженные симптомы регургитации, грыжу пищеводного отдела диафрагмы (>5 см) и наличие симптомов ГЭРБ, ассоциированных с некислотным рефлюксом при применении максимальных доз ИПП [45–47].

В последнее время уже существующие методы хирургического лечения ГЭРБ дополнены системой управления рефлюкса LinxTM. Предлагаемое устройство имеет вид кольца и состоит из титановых шариков с магнитным сердечником, соединенным с титановыми проволоками. Это кольцо при лапароскопической процедуре может быть расположено вокруг нижнего конца пищевода. Такая установка позволяет увеличить диаметр нижнего пищеводного сфинктера и предотвратить тем самым развитие гастроэзофагеального рефлюкса. Первоначальный опыт применения данного устройства у небольшого числа тщательно отобранных для исследования пациентов (n=100) показал снижение воздействия кислого рефлюкса на 50% и более чем через 1 год у 64% пациентов (95% ДИ 54–73), также отмечены сокращение использования ИПП и общее улучшение качества жизни более чем у 90% пациентов, при этом наиболее частым побочным эффектом было развитие дисфагии (68% пациентов) [48].

Внутрипищеводные методы коррекции ГЭРБ

В последние десятилетия проводятся активные разработки для внедрения методов внутрипищеводного лечения ГЭРБ. Эндоскопические методы, несомненно, менее инвазивны и более безопасны по сравнению с хирургическими средствами коррекции. В настоящее время методы внутрипищеводной коррекции можно разделить на 4 типа: фиксация, аблация, инъекция, удаление слизистой оболочки и наложение швов. Сегодня на рынке доступны две методики внутрипищеводной коррекции – Stretta и EsophyXR [49–52].

Предлагаемые подходы внутрипищеводных методов коррекции ГЭРБ представляют несомненный интерес для пациентов, позволяя обеспечить эффективный контроль за симптомами заболевания, и выступают хорошей альтернативой медикаментозному и хирургическому лечению.

Перспективы диагностики и направления терапии ГЭРБ

Сегодня активно внедряются новые методы диагностики, позволяющие достоверно диагностировать ГЭРБ, оценить устойчивость и клиренс слизистой оболочки пищевода, охарактеризовать антирефлюксный барьер. Применение современных диагностических методик позволяет облегчить выделение отдельных фенотипов ГЭРБ и подбор индивидуального лечения для пациентов, учитывая особенности развития и течения заболевания, выработать стратегию ведения пациента, направленную как на предотвращение патологических рефлюксов в пищевод, так и на устранение их последствий.

Сведения об авторах

• Лямина Светлана Владимировна – д-р мед. наук, доц. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии, проф. каф. патологической физиологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: svlvs@mаil.ru
• Кладовикова Ольга Валерьевна – аспирант каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»

Список исп. литературы

1. Gyawali CP, Kahrilas PJ, Savarino E et al. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus. Gut 2018; 67: 1351–62.
2. El-Serag HB, Sweet S, Winchester CC et al. Update on the epidemiology of gastrooesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2014; 63: 871–80.
3. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27 (4): 75–95. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-4-75-95 / Ivashkin V.T., Maev I.V., Trukhmanov A.S. i dr. Klinicheskie rekomendatsii Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezni. Ros. zhurn. gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2017; 27 (4): 75–95. DOI: 10.22416/1382-4376-2017-27-4-75-95 [in Russian]
4. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P et al. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900–20.
5. Katz PO, Gerson LB, Vela MF. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 308–28.
6. Tack J, Pandolfino JE. Pathophysiology of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2018; 154: 277–88.
7. Kahrilas PJ, Boeckxstaens G, Smout AJ. Management of the patient with incomplete response to PPI therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2013; 27: 401–14.
8. Dent J, Vakil N, Jones R et al. Accuracy of the diagnosis of GORD by questionnaire, physicians and a trial of proton pump inhibitor treatment: the Diamond Study. Gut 2010; 59: 714–21.
9. Bytzer P, Jones R, Vakil N et al. Limited ability of the proton-pump inhibitor test to identify patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1360–6.
10. Sifrim D, Zerbib F. Diagnosis and management of patients with reflux symptoms refractory to proton pump inhibitors. Gut 2012; 61: 1340–54.
11. Roman S, Keefer L, Imam H et al. Majority of symptoms in esophageal reflux PPI non-responders are not related to reflux. Neurogastroenterol Motil 2015; 27: 1667–74.
12. Weijenborg PW, Smout AJ, Verseijden C et al. Hypersensitivity to acid is associated with impaired esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease with and without esophagitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2014; 307: G323–9.
13. Akdamar K, Ertan A, Agrawal NM et al. Upper gastrointestinal endoscopy in normal asymptomatic volunteers. Gastrointest Endosc 1986; 32: 78–80.
14. Takashima T, Iwakiri R, Sakata Y et al. Endoscopic reflux esophagitis and Helicobacter pylori infection in young healthy Japanese volunteers. Digestion 2012; 86: 55–8.
15. Zagari RM, Fuccio L, Wallander MA et al. Gastro-oesophageal reflux symptoms, oesophagitis and Barrett’s oesophagus in the general population: the Loiano-Monghidoro study. Gut 2008; 57: 1354–9.
16. Rex DK, Cummings OW, Shaw M et al. Screening for Barrett’s esophagus in colonoscopy patients with and without heartburn. Gastroenterology 2003; 125: 1670–7.
17. Sharma P. Review article: prevalence of Barrett’s oesophagus and metaplasia at the gastro-oesophageal junction. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl. 5): 48–54.
18. Johansson J, Håkansson HO, Mellblom L et al. Prevalence of precancerous and other metaplasia in the distal oesophagus and gastro-oesophageal junction. Scand J Gastroenterol 2005; 40: 893–902.
19. Sweis R, Fox M, Anggiansah A et al. Prolonged, wireless pH-studies have a high diagnostic yield in patients with reflux symptoms and negative 24-h catheter-based pH-studies. Neurogastroenterol Motil 2011; 23: 419–26.
20. Prakash C, Clouse RE. Value of extended recording time with wireless pH monitoring in evaluating gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 329–34.
21. Ayazi S, Lipham JC, Portale G et al. Bravo catheter-free pH monitoring: normal values, concordance, optimal diagnostic thresholds, and accuracy. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 60–7.
22. Scarpulla G, Camilleri S, Galante P et al. The impact of prolonged pH measurements on the diagnosis of gastroesophageal reflux disease: 4-day wireless pH studies. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2642–7.
23. Sifrim D, Castell D, Dent J et al. Gastro-oesophageal reflux monitoring: review and consensus report on detection and definitions of acid, non-acid, and gas reflux. Gut 2004; 53: 1024–31.
24. Roman S, Gyawali CP, Savarino E et al. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: update of the Porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: 1–15.
25. Charbel S, Khandwala F, Vaezi MF. The role of esophageal pH monitoring in symptomatic patients on PPI therapy. Am J Gastroenterol 2005; 100: 283–9.
26. Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R et al. Simultaneous intraesophageal impedance and pH measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120: 1599–606.
27. Bredenoord AJ, Weusten BL, Smout AJ. Symptom association analysis in ambulatory astro-oesophageal reflux monitoring. Gut 2005; 54: 1810–7.
28. Lam HG, Breumelhof R, Roelofs JM et al. What is the optimal time window in symptom analysis of 24-hour esophageal pressure and pH data? Dig Dis Sci 1994; 39: 402–9.
29. Herregods TVK, Pauwels A, Tack J et al. Reflux-cough syndrome: assessment of temporal association between reflux episodes and cough bursts. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: e13129.
30. Wiener GJ, Richter JE, Copper JB et al. The symptom index: a clinically important parameter of ambulatory 24-hour esophageal pH monitoring. Am J Gastroenterol 1988; 83: 358–61.
31. Singh S, Richter JE, Bradley LA et al. The symptom index. Differential usefulness in suspected acid-related complaints of heartburn and chest pain. Dig Dis Sci 1993; 38: 1402–8.
32. Martinucci I, de Bortoli N, Savarino E et al. Esophageal baseline impedance levels in patients with pathophysiological characteristics of functional heartburn. Neurogastroenterol Motil 2014; 26: 546–55.
33. Frazzoni M, Bertani H, Manta R et al. Impairment of chemical clearance is relevant to the pathogenesis of refractory reflux oesophagitis. Dig Liver Dis 2014; 46: 596–602.
34. Frazzoni M, Savarino E, de Bortoli N et al. Analyses of the post-reflux swallowinduced peristaltic wave index and nocturnal baseline impedance parameters increase the diagnostic yield of impedance-pH monitoring of patients with reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 40–6.
35. Frazzoni L, Frazzoni M, de Bortoli N et al. Postreflux swallow-induced peristaltic wave index and nocturnal baseline impedance can link PPI-responsive heartburn to reflux better than acid exposure time. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: e13116.
36. Saritas Yuksel E, Higginbotham T, Slaughter JC et al. Use of direct, endoscopicguided measurements of mucosal impedance in diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 1110–6.
37. Katzka DA, Ravi K, Geno DM et al. Endoscopic mucosal impedance measurements correlate with eosinophilia and dilation of intercellular spaces in patients with eosinophilic esophagitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1242–8.
38. Ates F, Yuksel ES, Higginbotham T et al. Mucosal impedance discriminates GERD from non-GERD conditions. Gastroenterology 2015; 148: 334–43.
39. Gyawali CP, Roman S, Bredenoord AJ et al. Classification of esophageal motor findings in gastro-esophageal reflux disease: conclusions from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: e13104.
40. Маев И.В., Баркалова Е.В., Овсепян М.А. и др. Возможности рН-импедансометрии и манометрии высокого разрешения при ведении пациентов с рефрактерной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Терапевтический архив. 2017; 89 (2): 76–83. / Maev I.V., Barkalova E.V., Ovsepyan M.A. i dr. Vozmozhnosti rN-impedansometrii i manometrii vysokogo razresheniia pri vedenii patsientov s refrakternoi gastroezofageal'noi refliuksnoi bolezn'iu. Therapeutic archive. 2017; 89 (2): 76–83. [in Russian]
41. Sandhu DS, Fass R. Current Trends in the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gut and Liver 2018; 12 (1): 7–16.
42. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures ef¬fective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med 2006; 166: 965–71.
43. Khan M, Santana J, Donnellan C et al. Medical treatments in the shortterm management of reflux oesophagitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: CD:003244.
44. Fass R. Therapeutic options for refractory gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol 2012; 27 (Suppl. 3): 3–7.
45. Rickenbacher N, Kötter T, Kochen MM et al. Fundoplication versus medical management of gastroesophageal reflux disease: systematic review and meta-analysis. Surg Endosc 2014; 28: 143–55.
46. Garg SK, Gurusamy KS. Laparoscopic fundoplication surgery versus medical management for gastro-oesophageal reflux disease (GORD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2015; 11: CD003243.
47. Hatlebakk JG, Zerbib F, Bruley des Varannes S et al. Gastroesophageal acid reflux control 5 years after antireflux surgery, compared with long-term esomeprazole therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 678–85.
48. Ganz RA, Peters JH, Horgan S et al. Esophageal sphincter device for gastroesophageal reflux disease. N Engl J Med 2013; 368: 719–27.
49. Trad KS, Barnes WE, Simoni G et al. Transoral incisionless fun¬doplication effective in eliminating GERD symptoms in partial responders to proton pump inhibitor therapy at 6 months: the TEMPO Randomized Clinical Trial. Surg Innov 2015; 22: 26–40.
50. Trad KS, Simoni G, Barnes WE et al. Efficacy of transoral fundo¬plication for treatment of chronic gastroesophageal reflux disease incompletely controlled with high-dose proton-pump inhibitors therapy: a randomized, multicenter, open label, crossover study. BMC Gastroenterol 2014; 14: 174.
51. Richards WO, Scholz S, Khaitan L et al. Initial experience with the stretta procedure for the treatment of gastroesophageal reflux disease. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2001; 11: 267–73.
52. Sandhu DS, Fass R. Current Trends in the Management of Gastroesophageal Reflux Disease. Gut and Liver 2018; 12 (1): 7–16.