Баева Т.А., Парцваниа-Виноградова Е.В., Кузнецова Е.И., Головкина Н.Л., Гуленченко Ю.С. Оптимизация терапии хеликобактерной инфекции в свете рекомендаций Маастрихт // Consilium Medicum. 2017. T. 19. №8. С. 3–6.

Оптимизация терапии хеликобактерной инфекции в свете рекомендаций Маастрихт

Т.А. Баева¹, Е.В. Парцваниа-Виноградова², Е.И. Кузнецова², Н.Л. Головкина¹, Ю.С. Гуленченко¹

В рутинной клинической практике как терапевта, так и гастроэнтеролога большую часть составляют пациенты, нуждающиеся в проведении антихеликобактерной терапии. В выборе схемы лечения определенного больного врач руководствуется как международными, так и отечественными рекомендациями. Однако учащение выявления резистентных штаммов Helicobacter pylori к входящим в рекомендованные схемы антихеликобактерной терапии антибиотикам вынуждает исследователей решать вопросы о ее оптимизации. Результатом обсуждения проблем оптимизации современных схем антихеликобактерной терапии явились материалы консенсуса Маастрихт V, разработанные ведущими специалистами по диагностике и лечению хеликобактерной инфекции. В настоящей статье рассматриваются положения консенсуса Маастрихт V, а также варианты лечебной тактики в зависимости от региональной резистентности Н. pylori.

Ключевые слова: эрадикация Helicobacter pylori, эффективность эрадикационной терапии, критерии выбора схем эрадикационной терапии, Маастрихт.

Сведения об авторах

Optimizing therapy of Helicobacter pylori infection in the light of the recommendations of the Maastricht

T.A. Baeva¹, E.V. Partsvania-Vinogradova², E.I. Kuznetsova², N.L. Golovkina¹, Yu.S. Gulenchenko¹

Abstract

In clinical practice of gastroenterologist the large part of patients, requiring therapy of Helicobacter pylori. In the scheme of treatment a certain patient the doctor is guided by both international and russian recommendations. However, the frequent detection of drug-resistant strains of H. pylori to within the recommended schema therapy of H. pylori to antibiotics, forcing researchers to address questions about its optimization. The result of the discussion of the optimization problems of modern schemes of H. pylori therapy was the material of the consensus Maastricht V, developed by leading experts in the diagnosis and treatment of H. pylori infection. This article examines the provisions of the consensus Maastricht V, as well as options of therapeutic tactics depending on regional resistance of H. pylori.

Key words: eradication of Helicobacter pylori, efficacy of eradication therapy, criteria for the choice of schemes eradication therapy, Maastricht. For citation: Baeva ТА., Partsvania-Vinogradova E.V., Kuznetsova E.I. et al. Optimizing therapy of Helicobacter pylori infection in the light of the recommendations of the Maastricht. Consilium Medicum. 2017; 19 (8): 65-68. DOI: 10.26442/2075-1753^19.8.65-68

Ежедневная практика врача изобилует пациентами, нуждающимися в проведении антихеликобактерной терапии (АХТ). Определенные трудности могут представлять больные с неоднократными неуспешными попытками проведения АХТ в анамнезе. В этой группе пациентов особенно важен анализ комплаентности самого пациента, а также адекватности назначавшихся ранее эрадикационных схем. К известным на сегодняшний день факторам, снижающим эффективность эрадикационной терапии (ЭТ), относятся избыточная масса тела, сахарный диабет, курение, повторные курсы антибиотикотерапии в анамнезе в течение последнего года. Как правило, пациенты стараются скрыть нерегулярность приема препаратов, назначавшихся в схемах ЭТ. При повторных попытках назначения ЭТ важным является доверительное отношение пациентов. В этой связи врач не обвиняет больного в забывчивости, а проводит разъяснительную беседу о том, что хеликобактер является достаточно устойчивым микроорганизмом, в силу чего в ЭТ-схемах применяется комбинация нескольких антибактериальных схем. Предложенные стандартные схемы - результат масштабных мультицентровых исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины, в результате отбираются наиболее эффективные схемы, которые ложатся в основу как международных, так и национальных рекомендаций. Подобные разъяснительные беседы значительно повышают комплаентность пациентов, которые понимают недопустимость нерегулярного приема препаратов либо самостоятельного изменения предложенной схемы терапии. Лечащему врачу необходимо убедиться в достигнутом взаимопонимании и настроенности больного на проводимое лечение [1,2].

С инфекцией Helicobacter pylori ассоциирован широкий круг заболеваний: функциональная диспепсия, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарциномы желудка [1-3]. Помимо этого выявление и своевременное лечение инфекции Н. pylori показаны пациентам, у которых планируется длительный прием ингибиторов протонной помпы - ИПП (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синдром Золлингера-Эллисона).

Показатели химической активации и время наступления эффекта [29]

Отдельную группу составляют пациенты, получающие длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами и антиагрегантами, нуждающиеся в назначении длительной поддерживающей терапии ИПП [1-4].

Для диагностики хеликобактерной инфекции разработаны как прямые (инвазивные), так и косвенные (неинвазивные) методы, каждый из которых обладает своими преимуществами и недостатками. Однако в данной статье мы хотели бы акцентировать внимание на принципах лечения ввиду нарастания в ряде регионов резистентных штаммов Н. pylori к некоторым компонентам АХТ [5].

Прежде чем перейти к обсуждению разных схем лечения, стоит отметить, что в основу терапии и профилактики заболеваний положен принцип эрадикации Н. pylori, собственно, поэтому схемы лечения получили название ЭТ. Успешная ЭТ подразумевает уничтожение как кокковых, так и вегетативных форм в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки [6, 7].

В арсенале современного врача имеют место несколько разных по составу и продолжительности курса схем (ЭТ), однако во всех модификациях присутствуют антибактериальные средства и ИПП. Как уже было сказано, за последние несколько лет участились случаи резистентных штаммов Н. pylori к некоторым видам антибиотиков, используемым в классических схемах ЭТ [8]. Главным образом отмечается снижение чувствительности бактерий к метронидозолу и кларитромицину, в некоторых случаях к обоим препаратам одновременно. Соответственно, при резистентности Н. pylori к кларитромицину теряет свою эффективность тройная и последовательная схемы ЭТ, однако при уровне резистентности менее 15% тройная терапия может рассматриваться в качестве терапии 1-й линии. В иных случаях целесообразно применение классической квадротерапии или квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия) [3]. При снижении чувствительности к метронидозолу неэффективна последовательная схема. В случае резистентности к обоим антибиотикам нецелесообразен выбор последовательной, гибридной схем и квадротерапии без препаратов висмута, но показано назначение классической квадротерапии [3]. Согласно этим данным последние консенсусные рекомендации предлагают основывать выбор той или иной схемы ЭТ в зависимости от уровня резистентности микроорганизма в каждом конкретном регионе [2, 3, 9].

Если после проведения курса схем 1-й линии не была достигнута клинико-эндоскопическая ремиссия, следует переходить к терапии 2-й линии. Выбор клинициста должен происходить по следующему алгоритму: при отсутствии эффективности классической тройной терапии следует перейти к классической квадротерапии с препаратами висмута или тройной/квадротерапии с включением фторхинолонов. В случае неэффективности классической квадротерапии с препаратами висмута стоит прибегнуть к фтор-хинолонсодержащей тройной/квадротерапии. При неэффективности квадротерапии без препаратов висмута («одновременная» терапия) можно эмпирически рассматривать квадротерапию с препаратами висмута или фтор-хинолонсодержащую тройную/квадротерапию как схемы 2-й линии [3].

Исходя из указанных данных, можно сделать вывод, что на сегодняшний день краеугольным камнем является разработка новой оптимальной схемы лечения. Под оптимальной мы понимаем как эффективную, так и безопасную лечебную тактику по эрадикации Н. pylori. Известны разные разработки по решению этой проблемы. Ряд исследователей предлагают увеличить длительность курса ЭТ с целью повышения эффективности терапии [10]. Однако если в 2005 г. в консенсусе Маастрихт III отмечена целесообразность пролонгации курса с 7 до 10-14 дней в связи с повышением эффективности на 9-12%, то на сегодняшний момент данное заключение устарело, так как эффективность терапии отмечена лишь в 3-5%. Не стоит также забывать, что с увеличением курса ЭТ повышается риск развития побочных явлений и увеличивается стоимость курса лечения, что в совокупности негативно отражается на приверженности пациента терапии [11, 12]. С другой стороны, в положении консенсуса Маастрихт V (2015 г.) отмечено, что увеличение длительности ЭТ, как классической тройной, так и квадротерапии, возможно в том случае, если нет данных о достаточной эффективности более коротких курсов лечения [3, 9].

Еще одним предложением по оптимизации схем ЭТ является увеличение доз ИПП, что имеет серьезные основания, так как в основном Н. pylori находится в нерепликативном состоянии, когда уровень рН в желудке низкий (3-6 ед.). И лишь при повышении уровня рН в желудке более 6 ед. бактерия переходит в репликативное состояние и, соответственно, становится чувствительной к амоксициллину и кларитромицину [13]. Подтверждение позитивного влияния удвоения доз ИПП представлено в метаанализе, где продемонстрировано повышение эффективности эрадикации Н. pylori на 8% [14, 15]. В метаанализе, включившем 35 исследований, было продемонстрировано преимущество использования эзомепразола и рабепразола перед ИПП I поколения в схемах ЭТ на 4,7 и 4,1% соответственно (отношение шансов 1,32, 95% доверительный интервал 1,01-1,73; отношение шансов 1,21, 95% доверительный интервал 1,02-1,42 соответственно), что связано с их более выраженным антисекреторным эффектом [16]. Помимо этого, повышение эффективности объясняется минимальной зависимостью данных ИПП от активности CYP2C19 [17, 18]. Как известно, скорость метаболизма ИПП определяется полиморфизмом гена, кодирующего изоформу CYP2C19, в силу чего у тех пациентов, которые обладают фенотипом «быстрых» метаболизаторов, процессы метаболизма ИПП протекают быстрее, в связи с этим эффективность терапии снижается и, напротив, у пациентов с фенотипом «промежуточных» и «медленных» метаболизаторов эффективность антисекреторной терапии выше [18]. Данные теоретические выкладки наглядно были продемонстрированы в метаанализе S.Padol [19], где у пациентов с фенотипами «быстрых» метаболизаторов была отмечена более низкая эффективность ЭТ (70,9%) по сравнению с «медленными» (88,9%) и «промежуточными» (82,7%) метаболизаторами. Согласно результатам ряда метаанализов наличие полиморфизма CYP2C19 оказывает выраженное влияние на частоту успешной эрадикации при использовании тройной терапии с омепразолом, лансопразолом и пантопразолом, но не для схем с рабепразолом (Рабелок), в чем выражается его явное преимущество как более мощного препарата в плане антисекреторного эффекта [16, 20]. Эти данные свидетельствуют о наименьшем влиянии полиморфизма CYP2C19 на метаболизм рабепразола (Рабелок) при включении его в схемы 1 и 2-й линии ЭТ. О более выраженном кислотосупрессивном действии рабепразола говорят результаты метаанализа J.Kirchheiner и соавт., включившего в себя 57 сравнительных исследований, основанных на изучении среднего интрагастрального рН при использовании различных ИПП. Так, относительная эффективность четырех ИПП по сравнению с омепразолом составила 0,23; 0,90; 1,60; 1,82 для пантопразола, лансопразола, эзомепразола и рабепразола соответственно [21].

При выборе ИПП немаловажен вопрос скорости действия препарата. При рассмотрении различий интенсивности основного фармакодинамического эффекта разных ИПП уделяют внимание значениям рКа их пиридиновых колец (см. таблицу). рКа - константа диссоциации, в данном случае определяется значениями рН, при которых протонируется 1/2 молекул препарата. Чем выше значение рКа, тем быстрее препарат накапливается в секреторных канальцах париетальных клеток и быстрее активируется. Как видно из таблицы, рабепразол имеет наибольшую рКа и начинает действовать быстрее [29].

Отдельно стоит обсудить вопрос о лечении Н. pylori-ассоциированной формы язвенной болезни, осложненной кровотечением, и роли эффективных ИПП в этом аспекте. Как показывает мировая практика, успех терапии язвенных кровотечений заключается в сочетании эндоскопического гемостаза с адекватной медикаментозной терапией с использованием ИПП [22-24]. В настоящее время общеизвестно, что применение высоких доз ИПП после эндоскопического гемостаза уменьшает риск повторных кровотечений и улучшает клиническое течение у пациентов с язвенной болезнью [22, 23]. Адъювантное использование высоких доз ИПП при эндоскопической остановке кровотечений было одобрено и рекомендовано несколькими консенсусами и подтверждено рядом метаанализов, в которых показано достоверное снижение риска рецидива кровотечения и смертности от желудочно-кишечных кровотечений при использовании ИПП [25-28]. Действительно, для остановки кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта важным условием является уровень внутрижелудочного рН>6, так как только при таком уровне происходит агрегация тромбоцитов и уменьшается риск рецидива кровотечения [22, 23]. В этом контексте использование парентеральной формы рабепразола (Рабелок) является эффективной лечебной тактикой, так как данный препарат обладает предсказуемой эффективностью, не зависящей от полиморфизма CYP2C19. Кроме того, в рамках оптимальной терапии язвенных кровотечений желательно не только достижение рН>6, но и поддержание его на постоянном уровне в течение длительного периода времени, что может быть обеспечено только при непрерывном введении ИПП (внутривенном, дозирование через инфузомат) [28].

Эффективность лечения парентеральной формой рабепразола при язвенных кровотечениях с высоким риском рецидива после эндоскопического гемостаза была показана в исследовании на пациентах с острыми язвенными гастродуоденальными кровотечениями. У большей части больных (80%) проводился профилактический эндогомеостаз. В течение 3 сут до момента исчезновения высокого риска кровотечения вводили Рабелок по 20 мг каждые 6 ч болюсно, внутривенно. Затем в течение 10 дней однократно в дозе 20 мг внутривенно. Только 4 пациентам потребовались дополнительный эндогемостаз и продолженный курс парентерального введения препарата Рабелок по 20 мг каждые 6 ч еще в течение 3 сут. У всех обследованных удалось избежать рецидива кровотечения. У 81% больных были ликвидированы эндоскопические признаки высокого риска кровотечения уже к 4-м суткам. За 2-недельный срок лечения было достигнуто уменьшение размеров язвы желудка на 54%, язвы двенадцатиперстной кишки на 47%, в 24% случаев отмечено полное рубцевание язвенных дефектов [30].

Возвращаясь к вопросам ЭТ, стоит отметить, что в связи с невозможностью на данном этапе внедрения в рутинную практику генетического тестирования всех пациентов перед началом ЭТ, у больных, не ответивших на ранее использованные схемы ЭТ, целесообразно проведение суточной внутрижелудочной рН-метрии на фоне приема предполагаемого для включения в схему ЭТ ИПП. Эти соображения обусловлены данными о большем распространении «быстрых» метаболизаторов в коренной популяции европейских стран [1, 7, 29-31].

В заключение хочется отметить, что достижение успеха ЭТ зависит от целого ряда факторов: комплаентности пациента, информированности врача о современных схемах ЭТ, включенных как в международные, так и национальные рекомендации. В большой степени на выбор схемы ЭТ оказывают влияние региональные данные о резистентности к антибактериальным препаратам, входящим в нее. Согласно последним данным чрезвычайно важную роль в успешности ЭТ играет назначаемый ИПП. В этой связи целесообразно в рамках ЭТ применять ИПП с предсказуемым антисекреторным действием, позволяющим повысить эффективность антихеликобактерного лечения.

Литература/References