Крапивная О.В. Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с СРК. Автореферат дисс. д.м.н., 14.01.04 – внутренние болезни. ДГМУ, Хабаровск, 2017.

Авторы: Крапивная О.В.

Открыть автореферат в новом окне (формат pdf - 568 КБ)

На правах рукописи

Диагностика и дифференцированная терапия отдельных форм сочетанной патологии пищеварительного тракта у пациентов с синдромом раздраженного кишечника

Крапивная Оксана Владимировна

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

14.01.04 – внутренние болезни

Хабаровск - 2017

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России (ректор - д.м.н., доцент, член-корреспондент РАН К.В. Жмеренецкий), на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск-1 ОАО «РЖД» (директор А.Н. Ермошин)

Научный консультант:

• Алексеенко Сергей Алексеевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой госпитальной терапии ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России.

Официальные оппоненты:

Ведущая организация: ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «____» __________ 2018 г. в «____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.026.01, при ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, по адресу 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России (г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).

Автореферат разослан «____» __________ 20___ г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д208.026.01, доктор медицинских наук, профессор Сенькевич Ольга Александровна.

Общая характеристика работы

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

СРК является наиболее распространенным желудочно-кишечным заболеванием, которое негативно влияет на качество жизни пациентов и сопровождается высокими затратами здравоохранения (Bellini M.T. et al, 2015). Частота СРК в популяции в среднем составляет 11,2% (Lovell R.M. et al, 2012). По данным различных исследований две трети больных СРК страдают сочетанными заболеваниями ЖКТ (Ballou S. et al, 2015; Lackner J.M. et al, 2013; Vakil N. et al, 2016). При этом частота и тяжесть симптомов СРК, кратность обращаемости за медицинской помощью, количество дней временной нетрудоспособности достоверно увеличиваются при повышении числа сочетанных гастроинтестинальных заболеваний у больных СРК (Jarbøl D.E. et al, 2017; Vakil N. et al, 2016). Метаанализ 2012 года показал, что у больных СРК вероятность развития ГЭРБ в 4 раза выше, чем у лиц без СРК (Lovell R.M. et al, 2012). По данным метаанализа 2010 года у пациентов с диспепсией, в отличие от здоровых лиц, риск развития СРК повышен в 8 раз (Ford A.C. et al, 2010). Результаты двух метаанализов показали, что у больных СРК в 4 раза чаще, чем у здоровых лиц, определяется СИБР (Shah E.D. et al, 2010; Ford A.C. et al, 2009). По данным ряда исследований СРК-З в 30-40% случаев сочетается с функциональным запором (Wong R.K. et al, 2010) или функциональными расстройствами дефекации (Prott G. et al, 2010). Установлено, что к гастроэнтерологам и врачам общей практики достоверно чаще обращаются коморбидные больные СРК (Vakil N. et al, 2016). Однако в современных рекомендациях, в том числе Римских критериях IV, вопрос о ведении коморбидных больных СРК не решен (Lacy B.E. et al, 2016). Определение тактики ведения больного СРК, страдающего сочетанной патологией ЖКТ, основывается, как правило, на личном опыте врача.

Единое представление о причинах и механизмах развития сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК отсутствует (Undseth R. et al, 2016). Одни авторы полагают, что этому способствуют общие патофизиологические механизмы, например, феномен висцеральной гиперчувствительности (Шептулин А.А. и соавт., 2010; Fujiwara Y. et al, 2014). Другие авторы связывают развитие сочетанной гастроинтестинальной патологии с высоким уровнем психологического дистресса, тревоги и соматизации (Nam S.Y. et al, 2013; Sperber A.D. et al, 2010). Существует гипотеза, согласно которой функциональные заболевания верхних и нижних этажей ЖКТ представляют собой один синдром с разными клиническими проявлениями (Gwee K.A., 2006).

Несмотря на большое количество исследований, лечение СРК остается серьезной проблемой, прежде всего, вследствие недостаточной эффективности рекомендованных схем терапии (Морозова М. А. и соавт., 2017; Distrutti E. et al, 2016). По данным литературы 40% больных СРК не удовлетворены проводимым лечением (Furnari M. et al, 2015; Drossman D.A. et al, 2009). Вопрос о назначении эффективного лечения пациентам СРК, страдающим сочетанной гастроинтестинальной патологией, остается открытым.

Таким образом, широкая распространённость сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК, противоречивость данных о механизмах развития коморбидных гастроинтестинальных заболеваний, отсутствие обоснованного диагностического алгоритма, недостаточная эффективность стандартных схем терапии явились основанием для выполнения данного исследования.

Цель исследования заключалась в повышении качества диагностики и эффективности терапии отдельных форм сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК: функциональных расстройств дефекации, ГЭРБ и СИБР.

Задачи исследования

Научная новизна исследования заключается в разработке лечебно-диагностических подходов к сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Установлено, что причиной рефрактерного запора у больных СРК является сочетанная ДД или дисфункция НАС. Показано, что БФТ является эффективным методом лечения больных СРК с рефрактерным запором независимо от варианта сочетанной функциональной аноректальной патологии. Определены достоверные предикторы эффективности БФТ у больных СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации, наиболее значимыми из которых являются быстрый ответ на лечение, высокий дефекационный индекс, количество сеансов БФТ≥5. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий в краткие сроки назначить лечение больным СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации.

Выявлено, что сочетание СРК-З с ПДС ассоциировано с недостаточной эффективностью терапии рабепразолом у больных ГЭРБ. Впервые показано, что назначение комбинации спазмолитика пинаверия бромида и прокинетика итоприда гидрохлорида достоверно повышает эффективность терапии и улучшает качество жизни больных СРК-З в сочетании с ПДС. Установлено, что значимым предиктором недостаточной эффективности терапии рабепразолом у больных ГЭРБ является СИБР. Разработан алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК.

Новым является выявление достоверной ассоциации между уровнем ФК и активностью неспецифического терминального илеита у больных СРК в сочетании с СИБР, что позволяет рассматривать повышенный уровень ФК (>100 мкг/г) в качестве предиктора воспаления СО ТОПК и использовать его повторное определение для оценки эффективности лечения больных СРК в сочетании с СИБР. Показано, что применение длительной многокомпонентной терапии, направленной на разные звенья патогенеза, достоверно эффективнее стандартного подхода в отношении уменьшения выраженности клинической симптоматики, повышения частоты эрадикации СИБР, нормализации уровня ФК, снижения частоты рецидивов при лечении больных СРК в сочетании с СИБР (пат. 2613125).

Практическая значимость работы заключается в разработке и внедрении в клиническую практику алгоритмов обследования и схем дифференцированной терапии сочетанной патологии ЖКТ у больных СРК. Обоснована целесообразность применения современных методов функциональной диагностики (аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, 2-х суточного внутрипищеводного мониторинга рН, манометрии пищевода, ВДТ с нагрузкой лактулозой) у больных СРК с целью идентификации варианта сочетанной патологии ЖКТ, определения механизмов развития и подбора эффективной индивидуальной терапии. Расширены показания к проведению БФТ у больных СРК-З, к которым относится как доказанная сочетанная ДД (Римские критерии IV), так и дисфункция НАС. Разработан способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001), позволяющий сократить количество проводимых диагностических исследований при СРК-З в сочетании с функциональным расстройством дефекации. Предложен алгоритм ведения больных с перекрестом ГЭРБ, ФД и СРК, предусматривающий в случае недостаточной эффективности терапии ИПП проведение интрагастрального мониторинга рН, назначение комбинированной терапии СРК-З в сочетании с ПДС и эрадикацию СИБР с последующей оценкой эффективности проводимых мероприятий. Обоснована целесообразность определения уровня ФК до начала лечения и через 3 мес. терапии с целью идентификации подгруппы больных СРК с воспалением СО ТОПК и контроля эффективности проводимой терапии. Установлено, что одной из причин воспаления СО ТОПК у больных СРК является СИБР. Разработан способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125), заключающийся в назначении в течение 3-х мес. мебеверина и лактулозы в комбинации с 3 курсами последовательной терапии рифаксимином и пробиотиками. Показаны положительные клинический, противовоспалительный и противорецидивный эффекты длительной комбинированной терапии СРК в сочетании с СИБР.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

Личный вклад автора: планирование исследования, определение методов его выполнения, отбор и курация пациентов, оценка клинических проявлений СРК и сочетанных заболеваний с помощью специальных шкал, исследование уровня качества жизни, выполнение ВДТ, аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона, манометрии пищевода, внутрипищеводного и интрагастрального мониторинга рН с последующим анализом полученных результатов, проведение БФТ, создание базы данных, статистическая обработка результатов исследования, написание диссертации.

Внедрение результатов работы

Алгоритмы диагностики и лечения больных СРК с сочетанной патологией ЖКТ внедрены в лечебно-диагностическую работу ЛПУ Дальневосточной железной дороги (ДВЖД), а также в программы обучения врачей на сертификационных циклах «Вопросы гастроэнтерологии» ФГБОУ ВО ДВГМУ Минздрава России. Разработаны и внедрены в клиническую практику терапевтов и гастроэнтерологов ЛПУ ДВЖД способ лечения СРК-З в сочетании с СИБР (пат. 2613125) и способ исследования причин рефрактерного запора у больных СРК (пат. 2620001).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов научной работы определяется достаточным числом наблюдений, использованием современных методов исследования и статистического анализа. Материалы диссертационного исследования доложены на конференции, посвященной 80-летию ДВГМУ (Хабаровск, май 2010 г.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Болонья, Италия, сент. 2012 г.), Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апр. 2013 г.), IV Всероссийской научно-практической конференции "Пищевод 2013" (Москва, сент. 2013 г.), XIX-XXII Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, окт. 2013-2016 гг.), Международном конгрессе по нейрогастроэнтерологии и моторике (Стамбул, Турция, июнь 2015 г.), 14 Международном конгрессе по новым лекарствам и технологиям (Сеул, Ю.Корея, июнь 2016 г.), XIII Тихоокеанском медицинском конгрессе (Владивосток, сент. 2016 г.).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Результаты исследования соответствуют формуле научной специальности 14.01.04 - «внутренние болезни» и пунктам 2, 3, 5 области исследования специальности «внутренние болезни».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 27 научных работ, в том числе 16 статьей в рецензируемых научных изданиях, 9 материалов конференций (из них 4 - международного уровня), получено 2 патента на изобретение.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 369 страницах машинописного текста, включает введение, 6 глав, из них 3 главы собственных исследований, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 634 источника литературы (65 отечественных, 569 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 110 таблицами, 53 рисунками.

Материал и методы исследования

Методом сплошной выборки в исследование включено 731 больных СРК (Римские критерии III) (517 женщин, средний возраст 36,5±0,3 лет) и 116 здоровых добровольцев без симптомов поражения ЖКТ (74 женщины, средний возраст 36,4±0,8 лет). Исследование выполнено в 3 этапа. Название этапов, количество участников, методы исследования, терапевтические подходы показаны в табл. 1.

Таблица 1. Дизайн исследования

Этапы исследования	Основная группа	Контроль	Методы исследования	Терапевтическиеподходы
I. Диагностика и терапия сочетанной функциональной аноректальной патологии у больных СРК-З	Больные СРК-З ± сочетанная аноректальная патология, n=122	Здоровые лица, n=23	Оценка симптомов, SF-36, аноректальная манометрия с тестом выталкивания баллона, время оральноцекального транзита	Биофидбэктерапия или стандартная терапия
II. Диагностика и терапия сочетанной патологии пищевода у больных СРК	Больные СРК±сочетанная патология пищевода, n=731	Больные ГЭРБ, n=139	Оценка симптомов, SF-36, ЭГДС, рН-метрия, Нр-статус, эзофагоманометрия, аноректальная манометрия, орально-цекальный транзит	Рабепразол, пинаверия бромид±итоприда гидрохлорид, эрадикация Нр-инфекции
III. Диагностика и терапия больных СРК в сочетании с СИБР	Больные СРК±СИБР, n=642	Здоровые лица, n=93	Оценка симптомов, SF-36, аноректальная манометрия, ВДТ, ФК, колоноилеоскопия с биопсией из ТОПК	Мебеверин ±лактулоза +рифаксимин +пробиотики - 3 мес. или стандартная терапия

Клиническую симптоматику СРК и сочетанных заболеваний изучили с помощью специальных шкал. Для оценки выраженности абдоминальной боли, вздутия живота, боли и тяжести в эпигастрии использовали ВАШ длиной 100 мм (Miller L.E., 2014). Форму стула определили с помощью Бристольской шкалы (Longstreth G.F. et al, 2006). Для оценки степени тяжести СРК использовали опросник IBS-SS (Francis C.Y. et al, 1997). Степень тяжести и общий бал запора изучили с помощью шкалы CSS (Palsson O.S. et al, 2008). Для оценки симптомов ГЭРБ использовали опросник GerdQ (Jones R. et al, 2009). Качество жизни изучили с помощью опросника SF-36 (Ware J.E. et al, 2000). Двигательную функцию пищевода и сенсомоторную аноректальную функцию изучили с помощью стационарной манометрии на аппаратном устройстве PC Polygraf (Synectics Medical, Швеция). У всех пациентов рассчитали дефекационный индекс (отношение ректального давления во время натуживания к остаточному давлению в области НАС) (Rao S.S., 2008). Диагностику СИБР и оценку времени оральноцекального транзита провели с помощью ВДТ с лактулозой на аппаратном устройстве «Gastro+Gastrolyzer, Bedfont Scientific Ltd, Kent, UK». Диагностическим критерием СИБР считали двухступенчатое повышение уровня Н2 в выдыхаемом воздухе или увеличение уровня Н2≥12 ppm в течение первых 30-60 минут (Полуэктова Е.А. и соавт., 2014). Двухсуточный внутрипищеводный и интрагастральный мониторинг рН выполнили с помощью аппарата «Digitrapper Mk III, Synectics Medical». Всем пациентам провели ЭГДС с определением степени повреждения СО пищевода по Лос-анджелесской классификации (Lundell L.R. et al, 1999). Для оценки воспалительных изменений в ТОПК выполнили колоноилеоскопию с осмотром ТОПК и прицельным забором материала из этого отдела с последующим гистологическим исследованием. Для определения инфицированности H. pylori провели быстрый уреазный тест и исследование кала на антиген H. pylori. Количественное определение ФК выполнили иммуноферментным анализом (ELISA) с помощью стандартных наборов. БФТ с трансанальной стимуляцией провели с помощью портативного аппаратного устройства BF-107 (Vitacon, Норвегия) в течение 40-50 мин. с частотой 1 р/нед N 4-7. Динамику клинических симптомов, уровня качества жизни, показателей внутрипищеводной и аноректальной манометрии, уровня ФК, показателей ВДТ изучили до и через 1-3 мес. после окончания терапии. Через 6-18 мес. после завершения терапии повторно оценили клинические симптомы СРК.

Статистический анализ выполнен с помощью пакета программ Microsoft Office 2010 (Excel), Biostat-2000. Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка (Х±mx), при ассиметричном распределении показателей - в виде медианы с расчетом 25 и 75 квартилей (Ме (25;75)). Категориальные переменные показаны в %. Достоверность различий количественных переменных определена по кри-терию t Стьюдента, при наличии двух зависимых групп – по методу Вилкоксона, более двух независимых групп - по критерию Крускалла-Уоллиса. В случае повторных измерений использован парный критерий Стьюдента. Для непараметрических признаков применен критерий χ2. При анализе зависимостей использован коэффициент корреляции Пирсона (r) или ранговой корреляции Спирмена (rs). Различия считали достоверными при р<0,05. При множественных сравнениях использован метод Бонферрони. Суммарная площадь под кривой ВДТ определена методом трапеций. Для вычисления ОШ проведено построение таблицы сопряженности с расчетом 95% ДИ.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

По данным литературы треть больных СРК-З не удовлетворена проводимой терапией (Müller-Lissner S. et al, 2013). Возможной причиной низкой эффективности фармакотерапии у больных СРК-З является сочетанная функциональная аноректальная патология, дифференцировать которую на основании клинических данных достаточно сложно (Bellini M. et al, 2015). Обследовано 122 больных СРК-З (102 женщин, средний возраст 36,5±1,8 лет) и 23 здоровых добровольца (22 женщины, средний возраст 37,5±2,2 лет). Группы были сопоставимы по полу, возрасту и ИМТ (р>0,05). По данным аноректальной манометрии с тестом выталкивания баллона у 35 (28,7%) больных СРК-З выявлена сочетанная ДД 1 типа (Rao S.S., 2008). У больных СРК-З+ДД в отличие от СРК-З и здоровых лиц отмечено замедление оральноцекального транзита (табл. 2). У всех больных СРК-З и СРК-З+ДД диагностированы нарушения ректальной сенсорной функции в виде низкого уровня максимально переносимого объема и сниженной податливости к растяжению баллоном (табл. 3).

Таблица 2. Оральноцекальный транзит у больных 2 групп, здоровых лиц

Показатель, Х±mx	Здоровые		СРК-З		СРК-З+ДД		р
N группы	1		2		3		р1/2=0,839 р1/3=0,015   р2/3=0,002
Время орально-цекального транзита, мин.	126,2±4,2		125,1±3,3		145,0±5,2

Таблица 3. Ректальная сенсорная функция у больных 2-х групп, здоровых лиц

Показатель, Х±mx	Здоровые		СРК-З		СРК-З+ДД		р
N группы	1		2		3
Максимально переносимый объем, мл	280,5±22,3		209,6±8,4		199,2±9,5		р1/2,1/3<0,0001 р2/3=0,477
Податливость к растяжению, мл/мм рт. ст.	13,0±2,0		5,0±0,1		6,1±0,3		р1/2, 1/3, 2/3 <0,0001

Сочетанная ДД способствовала формированию более тяжелых запоров у больных СРК-З. Общий балл запора у пациентов СРК-З+ДД был достоверно выше, чем у больных СРК-З (4,3±0,2 и 3,5±0,2, соответственно, р=0,020), частота стула – значимо ниже (1,2±0,2 и 2,8±0,2 р/нед, р<0,0001). Тяжесть запора по шкале CSS у пациентов СРК-З+ДД составила 12,4±1,2 балла в сравнении с 8,6±0,7 баллами у больных СРК-З (р=0,005). Пациенты СРК-З+ДД в 6 раз чаще, чем больные СРК-З, использовали мануальные манипуляции во время дефекации (в 25,7 и 4,6% случаев, р=0,002). Выраженность абдоминальной боли, частота и тяжесть метеоризма достоверно не различались между группами (р>0,05). Качество жизни у больных СРК-З+ДД было ниже, чем у больных СРК-З, но различия не достоверны (p>0,05). Значимыми предикторами ДД у больных СРК-З явились тяжесть запора >11 баллов (ОШ 9,68, 95%ДИ 3,95-23,73 р<0,0001), применение мануальных манипуляций во время дефекации (ОШ 7,18, 95% ДИ 2,04-25,26, р=0,002), анамнез СРК-З ≥10 лет (ОШ 4,77, 95% ДИ 2,06-11,06, р<0,0001).

В течение 2,8±0,1 мес. больные 2-х групп получали комбинированную фармакотерапию, включавшую мебеверин 0,4 г/сут. или пинаверия бромид 0,2 г/сут., и лактулозу в индивидуально подобранной дозе. Средняя доза лактулозы в группе СРК-З+ДД составила 49,4±5,7 мл, в группе СРК-З -25,3±4,3 мл, р=0,003. Пациентам с отсутствием стула в течение 48 ч. дополнительно назначали свечи с глицерином. Если стул отсутствовал в течение 72 ч., рекомендовали выполнить очистительную клизму, а при отсутствии стула 96 ч. назначали бисакодил 0,01 г per os. Больные СРК-З+ДД достоверно чаще использовали свечи с глицерином, клизмы и бисакодил, чем пациенты с СРК-З (р<0,0001). После лечения у 60% больных обеих групп отмечено уменьшение частоты и выраженности метеоризма, абдоминальной боли (р>0,05). У 69% больных СРК-З увеличилась частота стула с 3,6±0,1 до 5,8±0,1 р/нед (р<0,0001), улучшилась форма стула, снизился общий балл и тяжесть запора (р<0,0001), что привело к повышению качества жизни. У больных СРК-З с полож�