Степанов Ю.М. Рациональная ИПП-терапия: риски и преимущества длительного применения ИПП в обновленных рекомендациях экспертов АГА // Гастроэнтерология. – 2017. - Том 51. - №2.

Авторы: Степанов Ю.М.

Рациональная ИПП-терапия: риски и преимущества длительного применения ингибиторов протонной помпы в обновленных рекомендациях экспертов Американской гастроэнтерологической ассоциации

Степанов Ю.М.

ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина

Резюме

В статье представлены обновленные практические рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) по длительному применению ингибиторов протонной помпы (ИПП). Десять рекомендаций, сформулированные группой авторитетных американских гастроэнтерологов во главе с D.E. Freedberg, основаны на обширном обзоре и анализе качества доказательств абсолютных и относительных рисков и преимуществ ИПП-терапии, приведенных в наиболее значимых современных исследованиях, и призваны помочь клиницистам выбрать наиболее безопасные и эффективные методы лечения пациентов с применением ИПП.

Ключевые слова: ингибиторы протонной помпы; эрадикационная терапия; Helicobacter pylori; желудочно-кишечный тракт

До начала 90-х годов прошлого века основным методом радикального лечения кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) была ваготомия, и только создание антисекреторных препаратов позволило существенно сократить число оперативных вмешательств, проводимых гастроэнтерологическим пациентам. Несомненным прорывом в лечении КЗЗ стало применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) — сегодня они являются неотъемлемой частью эрадикационной терапии Helicobacter pylori, лечения язвенной болезни, функциональной диспепсии, синдрома Золлингера-Эллисона, профилактики язв, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), и ряда других заболеваний, признаны золотым стандартом терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [1, 2]. Репутация высокоэффективных и практически безопасных препаратов привела к экспоненциальному увеличению числа назначений ИПП, в то же время их широкое и порой нерациональное применение, в том числе у лиц пожилого возраста с множественными сопутствующими заболеваниями, способствовало росту числа сообщений о развитии нежелательных побочных эффектов [3]. Чтобы помочь клиницистам выбрать наиболее безопасные и эффективные методы применения ИПП, группа экспертов Американской гастроэнтерологической ассоциации проанализировала наиболее значимые современные исследования, посвященные данной проблеме, и на основе выявленных абсолютных и относительных рисков и преимуществ использования этой группы препаратов сформулировала обновленные практические рекомендации.

Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) в марте 2017 г. опубликовала на страницах журнала «Gastroenterology» обновленные практические рекомендации по длительному применению ИПП при ГЭРБ, пищеводе Барретта (ПБ) и для профилактики кровотечений, связанных с применением НПВП [4]. Десять рекомендаций, представленных группой авторитетных американских гастроэнтерологов D.E. Freedberg, L.S. Kim и Y.-X. Yang, основаны на обширном обзоре и анализе мнений отдельных экспертов и данных соответствующих публикаций, размещенных до июля 2016 года в базах PubMed, EMbase, Кохрановской библиотеке, а также результатов текущих клинических исследований на основе интернет-ресурса ClinicalTrials.gov. Поскольку авторами не обнаружено достоверных доказательств, подтверждающих различия потенциальных побочных эффектов отдельных ИПП-препаратов, выявленные риски были обобщены для всего класса ИПП.

Достоверность доказательств, представленных в проанализированных работах, оценивалась с помощью модифицированного метода GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation), который предполагает выделение 4 уровней качества доказательств: высокого, среднего, низкого и очень низкого, при этом доказательства, основанные на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ), относятся к высокому уровню, а доказательства, основанные на результатах обсервационных исследований, — к низкому уровню достоверности [5].

При изучении потенциального риска осложнений со стороны почек при длительном приеме ИПП авторы обзора приняли во внимание представленные группой ученых из Университета Южной Каролины (США) данные анализа работ, опубликованных в электронных базах (MEDLINE, EMBASE, GOOGLE, LILACS, COCHRANE) до 2006 г., включая появившиеся еще в 1992 г. отдельные сообщения о случаях острого интерстициального нефрита (ОИН) и острого повреждения почек (ОПП), связанных с приемом ИПП. Выявлено 60 случаев ОИН (60 % женщин, средний возраст 78 лет), связанных с назначением ИПП, средняя продолжительность приема ИПП до постановки диагноза ОИН составила 13 недель, изменения в большинстве случаев носили обратимый характер: смертельных исходов не было зафиксировано, но один пациент нуждался в постоянном диализе [6]. Был сделан вывод о том, что ОИН является редким и трудно предсказуемым осложнением приема ИПП, но не получено статистических доказательств для установления взаимосвязи этих событий в связи с низкой частотой развития ОИН. 

Среди множества исследований на эту тему D.E. Freedberg и соавт. особо выделили две работы, опубликованные в 2016 г., в которых было продемонстрировано повышение риска формирования у пациентов хронической болезни почек (ХБП) при применении ИПП, не связанное с предшествующим острым повреждением почек. В одной из них ученые из США и Австралии под руководством В. Lazarus [7] изучали частоту возникновения ХБП на фоне приема ИПП в когорте из более 10 тыс. пациентов с нормальной начальной скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) и в более обширной когорте из почти четверти миллиона пациентов с СКФ ниже 60 мл/мин/1,73 м². Следует пояснить, что диагностика ХБП у пациентов с СКФ < 60 мл/мин/1,73 м² без других признаков повреждения почек основана на соответствии этого показателя снижению функции почек на 50 % [8]. Статистический анализ, исключивший влияние демографических, социально-экономических, клинических показателей и временной составляющей, позволил установить связь приема ИПП с 50% повышением риска ХБП в меньшей когорте пациентов и 17% увеличением — в большей когорте. Однако при этом было отмечено, что исходно у пациентов, принимавших ИПП, чаще выявлялись ожирение, гипертензия и они получали больший объем сопутствующей терапии [7], что, возможно, в дальнейшем повлияло на частоту развившихся осложнений со стороны почек.

В другой работе Y. Xie и соавт. с целью анализа риска развития ХБП и ее прогрессирования до стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) (снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) на фоне приема антисекреторных препаратов в течение 5 лет наблюдали за первичной когортой пациентов с нормальным начальным уровнем СКФ, впервые начавших прием ИПП (173 321 пациент) и блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов (20 270 пациентов) [9]. Было установлено, что применение ИПП связано с более высоким, чем при назначении H₂-блокаторов, риском развития ХБП и ее прогрессирования до стадии ХПН. И хотя длительность приема ИПП коррелировала с частотой почечных осложнений, выявленное значительное снижение их риска после 720 дней приема ИПП-препаратов может, по мнению авторов обзора, свидетельствовать о повышении со временем защищенности пациентов от развития ХБП [4].

Отдавая должное значению представленных данных, Freedberg и соавт. отмечают ограничения, присущие этим ретроспективным исследованиям, которые не дают полной уверенности в том, что причиной выявленной патологии почек являются исключительно ИПП. Ученые предполагают возможность существования неучтенных исходных различий между группами пациентов, принимающих и не принимающих ИПП, способных искажать полученные результаты (например, различия в степени тяжести диабета — важного фактора коморбидности).

Подобные недостатки, с точки зрения авторов обзора, также присущи работам, посвященным изучению частоты развития деменции при использовании ИПП. Возможный патофизиологический механизм воздействия этих препаратов приписывают блокированию H+-АТФаз вакуолярного типа в лизосомах мозговых микроглиальных клеток, приводящему к уменьшению деградации β-амилоида — основного составляющего амилоидных бляшек при болезни Альцгеймера [10]. Обсуждая вероятность этого осложнения, авторы сосредоточили внимание на недавно проведенных клинических исследованиях, в одном из которых, включавшем 3327 внегоспитальных немецких пациентов в возрасте старше 75 лет, изучение динамики данных нейропсихиатрического обследования позволило выявить зависимость от приема ИПП увеличения на 38 % риска развития деменции, аналогичные результаты получены и для Альцгеймер-ассоциированной деменции [11]. Более масштабную работу проделали Gomm и соавт., обратившись к страховой базе данных, охватывающей более половины немецкого населения старше 75 лет [12]. Они обнаружили увеличение на 44 % риска развития деменции у лиц, регулярно принимающих ИПП, и на 16 % — у тех, кто лишь периодически использовал эти препараты, по сравнению с не принимающими их лицами. Учитывая то, что пациенты пожилого возраста, которым назначались ИПП, имели значительно большее число сопутствующих заболеваний, более высокие показатели частоты инсульта, депрессии и полипрагмазии, эксперты AGA считают, что хотя исследование и было скорректировано с учетом этих детерминант, воздействие, приписываемое ИПП, может быть связано с рядом других неучтенных факторов.

Еще в середине 80-х годов прошлого века появились первые экспериментальные работы, посвященные потенциальному механизму влияния ИПП на костную ткань. Так, в исследовании J. Tuukkanen и H.K. Väänänen (1986) была продемонстрирована способность ИПП нарушать индуцированное PGE2 и паратгормоном высвобождение кальция из плоских костей, в другом эксперименте выявлено ингибирование протонных помп вакуолей остеокластов [13]. В настоящее время среди потенциальных механизмов ИПП-индуцированного остеопороза также рассматривают: мальабсорбцию кальция, связанную с нарушением перехода солей кальция в растворимую форму на фоне медикаментозной ахлоргидрии, нарушение абсорбции витамина B₁₂, гиперплазию паращитовидных желез, индуцированную гипергастринемией. Опубликовано множество работ, посвященных потенциальной способности ИПП увеличивать риск переломов костей, но не все из них, как подчеркивают авторы обзора AGA, подтверждают наличие подобной зависимости. По их мнению, большинство исследований в этом направлении отличает ограниченность, связанная с наличием неучтенных или затрудняющих интерпретацию факторов [14], а результаты, касающиеся влияния дозы и продолжительности приема ИПП на риск переломов, противоречивы, как и данные о влиянии ИПП-терапии на минеральную плотность кости (МПК), основанные на результатах двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДРА). Так, в исследовании итальянских ученых из Пармского университета, изучавших влияние ИПП на объемную МПК (оМПК), измеренную посредством периферической количественной компьютерной томографии (ККТ), была выявлена ассоциация приема этих препаратов со снижением трабекулярной МПК, однако при этом не обнаружено доказательств их воздействия на кортикальную МПК [15]. В противоположность этим результатам другое когортное исследование с использованием ККТ не подтвердило способности ИПП оказывать влияние на оМПК бедренной кости [16]. На основании анализа данных этих и ряда других исследований Freedberg и соавт. сделали вывод об отсутствии в настоящее время достоверных доказательств, аргументирующих необходимость рутинного мониторинга минеральной плотности костной ткани у пациентов, принимающих ИПП.

Предположение об уменьшении антиагрегантного эффекта клопидогреля вследствие снижения скорости его метаболической активации при совместном применении с ИПП основано на общем механизме биотрансформации этих препаратов с участием изофермента CYP2C19 — одного из ферментов системы цитохрома P-450. Согласно результатам опубликованного в 2010 г. международного рандомизированного исследования COGENT (Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial), прием пациентами комбинированного препарата, содержащего ИПП и клопидогрель, не повышал частоту сердечно-сосудистых событий в сравнении с клопидогрелем (4,9 vs 5,7 % соответственно), в том числе — инфаркта миокарда (1,2 vs 1,5 %) [17]. Следует отметить, что, несмотря на применение двойной антитромбоцитарной терапии (все пациенты, участвовавшие в исследовании, получали аспирин в дозе 75–325 мг/сут), при приеме комбинированного препарата ИПП + клопидогрель наблюдалось значительное снижение риска гастроинтестинальных осложнений, включая кровотечения из верхних отделов ЖКТ [17].

Авторы обзора AGA рассмотрели и другие предполагаемые причины повышения риска инфаркта миокарда (ИМ) на фоне приема ИПП, в том числе повышение резистентности сосудов вследствие непосредственной блокады сосудистой синтетазы оксида азота. Так, в одной из экспериментальных работ обнаружено снижение уровня оксида азота и эндотелийзависимой вазодилатации, вызванное влиянием ИПП на эндогенный ингибитор синтетазы оксида азота — ADMA [18], а у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и исходно низким риском развития ИМ выявлено повышение его частоты на 9–16 % после длительного постоянного приема ИПП (в среднем в течение 4 лет) вне зависимости от использования клопидогреля [19]. Тем не менее, по утверждению Freedberg и соавт., наиболее значимыми для оценки кардиоваскулярных рисков остаются итоги исследования COGENT, свидетельствующие об отсутствии повышения риска ИМ даже в группе пациентов с высокой предрасположенностью к развитию этой патологии, а расхождение результатов исследований может объясняться резидуальными различиями между группами пациентов, принимавших и не принимавших ИПП.

Как известно, основой терапевтических эффектов ИПП является необратимая блокада Na+/K+-АТФазы париетальных клеток желудка и торможение секреции соляной кислоты. Развивающаяся гипохлоргидрия может приводить к нарушению антисептических свойств желудочного сока, повышать микробную контаминацию ЖКТ и способствовать развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР). Результаты исследований, подтверждающих эти теоретические предпосылки, с применением различных методов диагностики СИБР значительно разнятся между собой. В более ранних работах, проанализированных авторами обзора, выявлено более чем 20-кратное повышение относительного риска СИБР: в одной из них повышение бактериального роста в тонком кишечнике сопровождалось клинической симптоматикой [20], а в другой было бессимптомным [21]. Систематический обзор с последующим метаанализом, осуществленный в 2013 г. сотрудниками медицинской школы Гарвардского университета, позволил установить, что при использовании для диагностики СИБР аспиратов стенки тонкого кишечника относительный риск, связанный с приемом ИПП, повышается в 8 раз, тогда как дыхательные водородные тесты (Н2-тесты) указывают лишь на его двукратное повышение [22].

По свидетельству Freedberg и соавт., в ретроспективных исследованиях «случай — контроль» было выявлено примерно трехкратное повышение относительного риска развития инфекций, вызванных Salmonella или Campylobacter, после применения ИПП [23]. В ретроспективном когортном исследовании с использованием анонимных данных самоконтроля здоровья пациентов в период до и после курса ИПП-терапии обнаружено повышение частоты сальмонеллеза на 20 % и кампилобактер-ассоциированной инфекции на 46 % в сравнении с начальным уровнем и с пациентами, не получавшими ИПП [24]. В связи с некорректным отбором лиц, не принимавших ИПП до начала исследования (в частности, прерывистый прием ИПП), авторы скептически оценивают результаты этой работы, тем более что все другие изыскания в этом направлении привели к противоположным выводам. 

Имеется предположение, что повышение микробной контаминации под действием ИПП способно приводить к транслокации бактерий сквозь стенку кишечника с последующим возникновением спонтанного бактериального перитонита. Эта проблема особенно актуальна при наличии у пациента асцита, ассоциированного с циррозом печени, в связи с большей экспозицией нозокомиальных инфекций во время повторных госпитализаций и частым применением препаратов группы ИПП. Полученные в ходе систематического обзора с метаанализом результаты, продемонстрировавшие двукратное увеличение относительного риска спонтанного бактериального перитонита, связанного с приемом ИПП [25], а также данные проспективного исследования на основе активного телефонного мониторинга пациентов, получающих эти препараты, по утверждению экспертов AGA, не предоставили убедительных доказательств связи спонтанного бактериального перитонита с предшествующим воздействием ИПП.

Связанная с нисходящим влиянием ИПП на биоценоз толстого кишечника инфекция, вызываемая Clostridium difficile, чаще развивается у пациентов с иммуносупрессией или после курсов антибактериальной терапии у лиц преклонного возраста, вместе с тем имеются свидетельства увеличения количества штаммов этих бактерий в кале здоровых добровольцев после 4–8 недель приема высоких доз ИПП [26]. И хотя обсервационные исследования показали увеличение приблизительно на 50 % относительного риска клостридиальной инфекции, ассоциированного с приемом ИПП [27], Freedberg и соавт. подчеркивают, что редкость этой патологии предопределяет недостаточную достоверность подобных результатов. Тем не менее авторы обзора рекомендуют при назначении ИПП, помимо традиционных факторов риска инфекций, вызываемых Clostridium difficile (прием антибиотиков) [28], учитывать также и риски в конкретных группах населения — например у детей [29].

Помимо нисходящего эффекта, ИПП также приписывают способность увеличивать риск развития пневмонии посредством восходящего воздействия на орофарингеальный микробиом [30]. В приводимых авторами обзора в качестве примера обсервационных исследованиях прием ИПП был связан с повышенным риском развития внебольничной пневмонии [31]. Корреляция была отмечена преимущественно у тех, кто недавно начал ИПП-терапию, и не наблюдалась при длительном применении ИПП [32, 33]. Это, по мнению авторов, указывает на то, что ИПП являются маркерами неучтенных событий (например, госпитализации), или может быть обусловлено их назначением для раннего симптоматического лечения недиагностированной пневмонии. Кроме того, рандомизированное контролируемое исследование OBERON [34] и постмаркетинговый анализ 24 непродолжительных РКИ [35] позволили установить, что заболеваемость пневмонией у лиц, принимавших ИПП, не отличалась от таковой в группе плацебо. Аналогичные результаты были получены при назначении ИПП для профилактики стрессовых язв у пациентов отделений интенсивной терапии, находящихся на искусственной вентиляции легких [36].

Кислотность желудочного сока имеет большое значение для всасывания микроэлементов (кальция, железа, магния) и витаминов. Выводы ряда работ, упоминаемых Freedberg и соавт., подтверждают мнение о том, что полное подавление выработки соляной кислоты при назначении пациентам ИПП может препятствовать абсорбции кальция [37], впрочем, это наблюдение не относится к водорастворимым солям кальция [38] или к кальцию, содержащемуся в молоке или сыре [39]. Было показано, что в условиях ахлоргидрии мальабсорбция нерастворимого в воде кальция при употреблении одновременно со слегка подкисленной пищей может быть полностью обратима [38].

Потенциальной ассоциации приема ИПП со снижением запасов железа в организме и развитием железодефицита посвящено несколько исследований: в одном из них не выявлено взаимосвязи этих нарушений с применением ИПП на протяжении 6 лет пациентами с синдромом Золлингера-Эллисона [40], в другом прием ИПП на фоне наследственного гемохроматоза ассоциировался со значительным снижением абсорбции негемового железа при непродолжительном приеме препарата и с не менее значительным уменьшением потребности во флеботомии при его длительном употреблении [41].

Что касается описанных в литературе случаев выраженной гипомагниемии, связанной с длительной ИПП-терапией [42], то, с точки зрения авторов, их относительная редкость на фоне широкого использования ИПП во всем мире позволяет объяснять их индивидуальной непереносимостью этих препаратов. Тем не менее в нескольких обсервационных исследованиях зарегистрирована умеренная положительная ассоциация между приемом пациентами ИПП и развитием гипомагниемии [43].

Связь между длительным применением ИПП и дефицитом витамина B12 с 2–4-кратным увеличением риска возникновения витаминной недостаточности выявлена во многих [44], но, как подчеркивают авторы, далеко не во всех исследованиях [45].

Подавляя образование в желудке соляной кислоты, ИПП могут вызывать компенсаторное повышение уровня сывороточного гастрина, который стимулирует рост некоторых типов эпителиальных клеток (желудка, слизистой оболочки толстой кишки, поджелудочной железы). Потенциально гипергастринемия и повышение колонизации желудка бактериями Helicobacter pylori, возникающие под действием ИПП, могут выступать в качестве факторов, предрасполагающих к развитию гастроинтестинальных злокачественных новообразований, однако, как утверждают авторы обзора, исследования на людях не подтвердили связи между приемом ИПП и раком желудка или его нейроэндокринными опухолями (НЭО). Более вероятно, что назначение ИПП является не причиной, а маркером свойственного большинству КЗЗ повышенного риска злокачественных новообразований. Этим, как считают авторы обзора, может объясняться выявленное английскими учеными в популяционном когортном исследовании 5-кратное повышение частоты рака желудка у пациентов с ГЭРБ и другими КЗЗ [46]. Проведенный H. Song и соавт. систематический обзор Кохрановской базы с анализом объединенного массива данных РКИ не выявил достоверных подтверждений способности ИПП вызывать или ускорять прогрессирование атрофии слизистой тела желудка или кишечной метаплазии [47]. Двенадцатилетнее наблюдение за 812 пациентами, рандомизированными в группы ИПП и антирефлюксной терапии, с последующими серийными биопсиями слизистой, осуществленное в исследованиях SOPRAN и LOTUS, не обнаружило различий между группами по развитию предраковых изменений или НЭО желудка [48]. Несмотря на малое количество случаев гастроинтестинальных новообразований, зарегистрированных в этих исследованиях, по мнению Freedberg и соавт., их результаты свидетельствуют о незначительном абсолютном риске развития этой патологии при приеме ИПП.

Ассоциация повышенного уровня сывороточного гастрина с 4-кратным относительным увеличением риска колоректальной карциномы, выявленная в среднем через 13,5 года после забора образцов сыворотки крови [49], не нашла своего подтверждения в последующих популяционных ретроспективных исследованиях, посвященных потенциальному риску развития этого вида новообразований на фоне применения ИПП [50]. Раковые заболевания толстого кишечника отличает медленный рост, тем не менее Robertson и соавт. не выявили связи между увеличением числа случаев этой патологии как при краткосрочном (менее 7 лет), так и при долгосрочном (более 7 лет) приеме ИПП [50].

Авторы обзора AGA также оценили преимущества использования ИПП при ГЭРБ, для лечения пищевода Барретта и профилактики кровотечений, связанных с приемом НПВП. Хорошо известно, что краткосрочный прием ИПП весьма эффективен при лечении ГЭРБ, поскольку способен купировать воспаление дистального отдела пищевода, вызванное воздействием кислоты желудочного сока. При осложненной ГЭРБ длительная поддерживающая терапия с использованием ИПП оказалась более действенной, чем прием Н2-блокаторов, для предотвращения рецидивов эзофагита (80 и 49 % соответственно) [51] и стриктур пищевода (46 и 30 % соответственно) [52], однако, как указывают авторы, при неосложненной ГЭРБ необходимость длительного ежедневного приема ИПП является менее определенной [53]. Двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное Lind и соавт., показало, что через шесть месяцев после достижения ремиссии неосложненной ГЭРБ под действием короткого курса ИПП продолжение приема этих препаратов «по требованию» было эффективным для контроля симптомов заболевания у 83 % пациентов по сравнению с 56 % среди получавших плацебо [54]. Это и ряд других РКИ, как суммируют Freedberg и соавт., подтверждают, что большинство пациентов с неосложненной ГЭРБ могут обходиться без длительных курсов ИПП или длительно продолжать прием ИПП «по требованию» [55].

ИПП-терапия, по утверждению авторов обзора, не только высокоэффективна для купирования основных симптомов ГЭРБ и ПБ, но и может оказывать химиопрофилактическое действие, поскольку известно, что симптоматический рефлюкс является фактором риска развития аденокарциномы пищевода (АКП) [56]. При отсутствии симптомов ГЭРБ у пациентов с пищеводом Барретта ИПП назначают главным образом для снижения риска прогрессирования АКП [57]. И хотя эпидемиологические исследования в целом подтверждают подобную практику, по мнению Freedberg и соавт., в настоящее время отсутствуют рандомизированные данные, подтверждающие способность ИПП предотвращать развитие аденокарциномы пищевода на фоне ПБ.

Подавление выработки соляной кислоты под влиянием ИПП лежит в основе протективного действия этих препаратов на слизистую ЖКТ при приеме НПВП. О способности ИПП уменьшать образование НПВП-ассоциированных язв и предотвращать связанные с ними кровотечения свидетельствуют многочисленные РКИ, продемонстрировавшие после 6–12 месяцев ИПП-терапии снижение на 10–15 % (в сравнении с плацебо) абсолютного риска образования язв и частоты язвенных кровотечений у пациентов из группы высокого риска [58–60].

Подводя итоги проанализированных исследований, посвященных рискам и преимуществам длительного приема ИПП, авторы обзора AGA приходят к следующим выводам:

• несмотря на большое количество потенциальных побочных эффектов, ассоциируемых с терапией ИПП, качество доказательств, лежащих в основе этих ассоциаций, является низким и очень низким;
• абсолютное повышение риска для отдельных пациентов является умеренным, в особенности при однократном ежедневном приеме этих препаратов;
• длительный прием ИПП рекомендован пациентам со следующей патологией:
• осложненная форма ГЭРБ,
• ГЭРБ без осложнений при наличии объективных признаков повышения секреции соляной кислоты,
• пищевод Барретта с симптомами ГЭРБ,
• профилактика при высокой степени риска НПВП-ассоциированных кровотечений.

Для пациентов, которые не попадают в эти категории, как поясняют авторы обзора, отсутствие убедительных доказательств означает, что соотношение «риск — преимущество» является менее очевидным.

Уменьшить потенциальные риски длительной ИПП-терапии, по мнению Freedberg и соавт., возможно с помощью минимизации приема этих препаратов или с помощью определенных биодобавок (пробиотики, препараты кальция и железа, витамины) [4]. К примеру, у большинства пациентов с неосложненным течением ГЭРБ частота приема ИПП может быть уменьшена с двух до одного раза в день [61]. Постепенное снижение дозы ИПП позволило Inadomi и соавт. успешно перевести треть пациентов с неосложненной ГЭРБ на прием Н₂-блокаторов, а у 16 % — полностью отменить антисекреторные препараты [62]. При невозможности полной отмены ИПП у пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ достаточно результативной может оказаться терапия «по требованию» [55]. Поскольку такая стратегия часто оказывается успешной, авторы рекомендуют периодически пересматривать дозовый режим у пациентов, длительно получающих ИПП, с целью определения минимальной дозы, эффективной для контроля симптомов заболевания.

Часто пациентам с осложненной формой ГЭРБ не удается снизить дозу препарата [63], и они вынуждены пожизненно принимать ИПП. В таких ситуациях авторы советуют подтвердить кислотозависимую природу заболевания (например, с помощью амбулаторного мониторинга данных pH-метрии или импедансометрии пищевода) с целью выявления пациентов, у которых выраженность симптомов не соответствуют степени объективных проявлений кислотного рефлюкса: у этих пациентов следует приложить все усилия для уменьшения дозы или полного прекращения приема ИПП [64].

С учетом обнаруженной крайне низкой частоты инфекций, ассоциированных с приемом ИПП, и отсутствием литературных данных о возможности пробиотиков предотвращать их развитие авторы приходят к заключению о нецелесообразности дополнения этими препаратами ИПП-терапии [65]. Поскольку добавки, содержащие кальций и витамин D, достоверно не снижают риск переломов костей [66], Freedberg и соавт. не рекомендуют их постоянное применение на фоне длительного приема ИПП. Кроме того, они высказываются против рутинного определения МПК или рутинного мониторинга обеспеченности витаминами и минералами у пациентов, длительно принимающих ИПП, не исключая при этом возможной необходимости коррекции недостаточного потребления этих микронутриентов в соответствии с рекомендованными суточными нормами [67].

Избегать назначения ИПП, когда их прием не показан, и уменьшать дозу препаратов до минимальной в случаях, когда применение ИПП необходимо, — вот что, по мнению авторов, является лучшей современной стратегией минимизации потенциальных рисков длительного приема ИПП.

Эксперты AGA резюмируют:

• исходные различия между теми, кто принимал и не принимал ИПП, затрудняют ретроспективное изучение потенциальных побочных эффектов этих препаратов;
• несмотря на большое количество работ, посвященных этой проблеме, общее качество представленных доказательств побочных эффектов ИПП варьирует от низкого до очень низкого;
• при взвешенном подходе к назначению ИПП их преимущества превышают потенциальные риски;
• при нерациональном назначении ИПП отсутствие потенциальных преимуществ превращает незначительные риски в значимые;
• в настоящее время накоплено недостаточно доказательств для рекомендации конкретных стратегий минимизации побочного действия ИПП.

Список литературы

1. Tkachenko EI, Uspenskii YP, Pakhomova IG, Baryshnikova NV. Gastroesophageal reflux disease: a new solution to an old problem. Novosti Meditsiny i Farmatsii. 2010;5(311).
2. Yuan JQ, Tsoi KK, Yang M, et al. Systematic review with network meta-analysis: comparative effectiveness and safety of strategies for preventing NSAID-associated gastrointestinal toxicity. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(12):1262-75. doi: 10.1111/apt.13642.
3. Scarpignato C, Gatta L, Zullo A, et al. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases – A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016;14(1):179. doi:10.1186/s12916-016-0718-z.
4. Freedberg DE, Kim LS, Yang YX. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association. Gastroenterology. 2017 Mar;152(4):706-715. doi: 10.1053/j.gastro.2017.01.031.
5. http: //www .gradeworkinggroup. org
6. Sierra F, Suarez M, Rey M, Vela MF. Systematic review: Proton pump inhibitor-associated acute interstitial nephritis. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:545-53. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03407.x.
7. Lazarus B, Chen Y, Wilson FP, et  al. Proton Pump Inhibitor Use and the Risk of Chronic Kidney Disease. JAMA Intern Med 2016;176(2):238-46. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.7193.
8. Ivanov DD. Chronic kidney disease. Novosti Meditsiny i Farmatsii. 2010;7(320).
9. Xie Y, Bowe B, Li T, et al. Proton Pump Inhibitors and Risk of Incident CKD and Progression to ESRD. J Am Soc Nephrol. 2016 Oct;27(10):3153-63. doi: 10.1681/ASN.2015121377.
10. Akter S, Hassan MR, Shahriar M, Akter N, Md. G. Abbas G, et al. Cognitive impact after short-term exposure to different proton pump inhibitors: assessment using CANTAB software. Alzheimers Res Ther. 2015; 7: 79. doi: 10.1186/s13195–015–0164–8.
11. Haenisch B, von Holt K, Wiese B, et al. Risk of dementia in elderly patients with the use of proton pump inhibitors. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;265:419-28.
12. Gomm W, von Holt K, Thome F, et al. Association of Proton Pump Inhibitors With Risk of Dementia: A Pharmacoepidemiological Claims Data Analysis. JAMA Neurol 2016; 73:410-6. doi: 10.1001/jamaneurol.2015.4791.
13. Tuukkanen J, Väänänen HK. Omeprazole, a specific inhibitor of H+К+-ATPase, inhibits bone resorption in vitro. Calcif Tissue Int. 1986;38(2):123-5. PMID: 3006888.
14. Targownik LE, Leslie WD, Davison KS, et al. The relationship between proton pump inhibitor use and longitudinal change in bone mineral density: a population-based study [corrected] from the Canadian Multicentre Osteoporosis Study (CaMos). Am J Gastroenterol. 2012;107:1361-9. doi: 10.1038/ajg.2012.200.
15. Maggio M, Lauretani F, Ceda GP, et al. Use of proton pump inhibitors is associated with lower trabecular bone density in older individuals. Bone. 2013;57:437-42. doi: 10.1016/j.bone.2013.09.014.
16. Targownik L, Luo Y, Goertzen A, et al. Long-Term Proton Pump Inhibitor Use Is Not Associated With Changes in Bone Strength and Structure. Am J Gastroenterol. 2017;112:95-101. doi:10.1038/ajg.2016.481.
17. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363:1909-17. doi: 10.1056/NEJMoa1007964.
18. Ghebremariam YT, LePendu P, Lee JC, et al. Unexpected effect of proton pump inhibitors: elevation of the cardiovascular risk factor asymmetric dimethylarginine. Circulation. 2013;128:845-53. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003602.
19. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, et al. Proton Pump  Inhibitor Usage and the Risk of Myocardial Infarction in the General Population. PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653. doi: 10.1371/journal.pone.0124653. eCollection 2015.
20. Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH. Drug-induced hypochlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the elderly. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:99-104. PMID: 9692707.
21. Lewis SJ, Franco S, Young G, et al. Altered bowel function and duodenal bacterial overgrowth in patients treated with omeprazole. Aliment Pharmacol Ther. 1996;10:557-61. PMID: 8853759.
22. Lo WK, Chan WW. Proton pump inhibitor use and the risk of small intestinal bacterial overgrowth: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 May;11(5):483-90. doi: 10.1016/j.cgh.2012.12.011.
23. Bavishi C, Dupont HL. Systematic review: the use of proton pump inhibitors and increased susceptibility to enteric infection. Aliment Pharmacol Ther. 2011 Dec;34(11-12):1269-81. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04874.x.
24. Brophy S, Jones KH, Rahman MA, et al. Incidence of Campylobacter and Salmonella infections following first prescription for PPI: a cohort study using routine data. Am J Gastroenterol. 2013 Jul;108(7):1094-100. doi: 10.1038/ajg.2013.30.
25. Xu HB, Wang HD, Li CH, et al. Proton pump inhibitor use and risk of spontaneous bacterial peritonitis in  cirrhotic patients: a systematic review and  meta-analysis. Genet Mol Res. 2015 Jul 6;14(3):7490-501. doi: 10.4238/2015.July.3.25.
26. Freedberg DE, Toussaint NC, Chen SP, et al. Proton Pump Inhibitors Alter Specific Taxa in the Human Gastrointestinal Microbiome: A Crossover Trial. Gastroenterology. 2015 Oct;149(4):883-5.e9. doi: 10.1053/j.gastro.2015.06.043.
27. Furuya-Kanamori L, Stone JC, Clark J, et al. Comorbidities, exposure to medications, and the risk of community-acquired Clostridium difficile infection: a systematic review and meta-analysis. Infect Control Hosp Epidemiol. 2015 Feb;36(2):132-41. doi: 10.1017/ice.2014.39.
28. Dubberke ER, Reske KA, Yan Y, et al. Clostridium difficile–associated disease in a setting of endemicity: identification of novel risk factors. Clin Infect Dis. 2007 Dec 15;45(12):1543-9. doi: 10.1086/523582.
29. Freedberg DE, Lamouse-Smith ES, Lightdale JR, et al. Use of Acid Suppression Medication is Associated With Risk for C. difficile Infection in Infants and Children: A Population-based Study. Clin Infect Dis. 2015 Sep 15;61(6):912-7. doi: 10.1093/cid/civ432.
30. Rosen R, Hu L, Amirault J, et al. 16S community profiling identifies proton pump inhibitor related differences in gastric, lung, and oropharyngeal microflora. J Pediatr. 2015 Apr;166(4):917-23. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.12.067.
31. Lambert AA, Lam JO, Paik JJ, et al. Risk of community- acquired pneumonia with outpatient proton-pump inhibitor therapy: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015 Jun 4;10(6):e0128004. doi: 10.1371/journal.pone.0128004. eCollection 2015.
32. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid- suppressive drugs. JAMA. 2004 Oct 27;292(16):1955-60. DOI: 10.1001/jama.292.16.1955.
33. Sarkar M, Hennessy S, Yang YX. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Intern Med. 2008;149:391-8. PMID: 18794558.
34. Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON). Heart. 2011 May;97(10):797-802. doi: 10.1136/hrt.2010.217547.
35. Estborn L, Joelson S. Frequency and time to onset of community-acquired respiratory tract infections in patients receiving esomeprazole: a retrospective analysis of patient-level data in placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Sep;42(5):607-13. doi: 10.1111/apt.13304.
36. Krag M, Perner A, Wetterslev J, et al. Stress ulcer prophylaxis versus placebo or no prophylaxis in critically ill patients. A systematic review of randomised clinical trials with meta-analysis and trial sequential analysis. Intensive Care Med. 2014 Jan;40(1):11-22. doi: 10.1007/s00134-013-3125-3.
37. O’Connell MB, Madden DM, Murray AM, et al. Effects of proton pump inhibitors on calcium carbonate absorption in women: a randomized crossover trial. Am J Med. 2005;118:778-81. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.02.007.
38. Ivanovich P, Fellows H, Rich C. The absorption of calcium carbonate. Ann Intern Med. 1967;66:917-23. PMID: 6025232.
39. Serfaty-Lacrosniere C, Wood RJ, Voytko D, et al. Hypochlorhydria from short-term omeprazole treatment does not inhibit intestinal absorption of calcium, phosphorus, magnesium or zinc from food in humans J Am Coll Nutr. 1995 Aug;14(4):364-8.
40. Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, et al. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. Aliment Pharmacol Ther. 1998 Jan;12(1):83-98.
41. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ, et al. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut. 2007;56:1291-5. doi: 10.1136/gut.2006.108613.
42. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med. 2006;355:1834-6. DOI: 10.1056/NEJMc066308.
43. Cheungpasitporn W, Thongprayoon C, Kittanamongkolchai W, et al. Proton pump inhibitors linked to hypomagnesemia: a systematic  review and meta-analysis of observational studies. Ren Fail. 2015 Aug;37(7):1237-41. doi: 10.3109/0886022X.2015.1057800.
44. Lam JR, Schneider JL, Zhao W, et al. Proton pump inhibitor and histamine 2 receptor antagonist use and vitamin B12 deficiency. JAMA. 2013 Dec 11;310(22):2435-42. doi: 10.1001/jama.2013.280490.
45. den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Long- term use of proton pump inhibitors and vitamin B12 status in elderly individuals. Aliment Pharmacol Ther. 2008 Mar 15;27(6):491-7. doi: 10.1111/j.1365-2036.2008.03601.x.
46. Garcia Rodriguez LA, Lagergren J, Lindblad M. Gastric acid suppression and risk of oesophageal and gastric adenocarcinoma: a nested case control study in the UK. Gut. 2006;55:1538-44. doi: 10.1136/gut.2005.086579.
47. Song H, Zhu J, Lu D. Long-term proton pump inhibitor (PPI) use and the development of gastric premalignant lesions.  Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 2;(12):CD010623. doi: 10.1002/14651858.CD010623.pub2.
48. Attwood SE, Ell C, Galmiche JP, et al. Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015 Jun;41(11):1162-74. doi: 10.1111/apt.13194.
49. Thorburn CM, Friedman GD, Dickinson CJ, et al. Gastrin and colorectal cancer:  a prospective study. Gastroenterology. 1998;115: 275-80.
50. Robertson DJ, Larsson H, Friis S, et al. Proton pump inhibitor use and risk of colorectal cancer: a population-based, case-control study. Gastroenterology. 2007;133:755-60. doi: 10.1053/j.gastro.2007.06.014.
51. Vigneri S, Termini R, Leandro G, et al. A comparison of five maintenance therapies for reflux esophagitis. N Engl J Med. 1995;333:1106-10. doi: 10.1056/NEJM199510263331703.
52. Smith PM, Kerr GD, Cockel R, et al. A comparison of omeprazole and ranitidine in the prevention of recurrence of benign esophageal stricture. Restore Investigator Group. Gastroenterology. 1994;107:1312-8. PMID: 7926495.
53. Krol N, Wensing M, Haaijer-Ruskamp F, et al. Patient- directed strategy to reduce prescribing for patients with dyspepsia in general practice: a randomized trial. Aliment Pharmacol Ther. 2004;19: 917-22. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2004.01928.x.
54. Lind T, Havelund T, Lundell L, et al. On demand therapy with omeprazole for the long-term management of patients with heartburn without oesophagitis–a placebo- controlled randomized trial. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13:907-14. PMID: 10383525.
55. Pace F, Tonini M, Pallotta S, et al. Systematic review: maintenance treatment of gastro-oesophageal reflux disease with proton pump inhibitors taken ’on-demand’. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:195-204. doi: 10.1111/j.1365-2036.2007.03381.x.
56. Sarr MG, Hamilton SR, Marrone GC, et al. Barrett’s esophagus: its prevalence and association with adenocarcinoma in patients with symptoms of gastroesophageal reflux. Am J Surg. 1985;149:187-93. PMID: 3966636.
57. Chey WD, Inadomi JM, Booher AM, et al. Primary-care physicians’ perceptions and practices on the management of GERD: results of a national survey. Am J Gastroenterol. 2005;100:1237-42. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41364.x
58. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepanski L, et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group. N Engl J Med. 1998;338:727-34. doi: 10.1056/NEJM199803123381105.
59. Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2006;101:701-10. doi: 10.1111/j.1572-0241.2006.00499.x.
60. Chan FK, Wong VW, Suen BY, et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1621-6. doi: 1016/S0140-6736(07)60749-1.
61. Fass R, Inadomi J, Han C, et al. Maintenance of heartburn relief after step-down from twice-daily proton pump inhibitor to once-daily dexlansoprazole modified release. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Mar;10(3):247-53. doi: 10.1016/j.cgh.2011.11.021.
62. Inadomi JM, Jamal R, Murata GH, et al. Step-down management of  gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2001;121:1095-100. PMID: 11677201.
63. Sjöstedt S, Befrits R, Sylvan A, et al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22:183-91. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02553.x.
64. Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-pH monitoring. Gut. 2006 Oct;55(10):1398-402. DOI: 10.1136/gut.2005.087668.
65. Goldenberg JZ, Ma SS, Saxton JD, et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD006095. doi: 10.1002/14651858.CD006095.pub3.
66. Jackson RD, LaCroix AZ, Gass M, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med. 2006 Feb 16;354(7):669-83. doi: 10.1056/NEJMoa055218.
67. Bailey RL, Dodd KW, Goldman JA, et al. Estimation of total usual calcium and vitamin D intakes in the United States. J Nutr. 2010 Apr;140(4):817-22. doi: 10.3945/jn.109.118539.  

Назад в раздел