Симаненков В.И., Тихонов С.В., Лищук Н.Б. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать? // Медицинский алфавит. Практическая гастроэнтерология. – 2017. - №27. Том № 3. 5 с.

Авторы: Симаненков В.И. / Тихонов С.В. / Лищук Н.Б.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и ожирение: кто виноват и что делать?

В.И. Симаненков, д.м.н., зав. кафедрой, С.В. Тихонов, к.м.н., ассистент кафедры, Н.Б. Лищук, аспирант кафедры

Кафедра терапии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

Резюме

Статья посвящена результатам собственного исследования, посвященного проблеме коморбидности ГЭРБ и ожирения. Пациентам с ГЭРБ проводились антропометрическое обследование, суточная pH-импедансометрия верхних отделов желудочно-кишечного тракта, фиброгастродуоденоскопия, определялся компонентный состав тела. Индекс массы тела и процентное содержание жировой ткани в организме не имели значимой корреляционной связи с функциональными нарушениями в гастроэзофагеальной зоне в отличие от величины окружности талии и отношения окружности талии к окружности бедер. При увеличении окружности талии и отношения окружности талии к окружности бедер отмечалось достоверное увеличение болюсного времени в пищеводе за счет присутствия слабокислого и щелочного, но не кислого рефлюктата, увеличение количества некислых проксимальных рефлюксов.

Ключевые слова: ГЭРБ, ожирение, абдоминальное ожирение, pH-импедансометрия, некислые (смешанные, щелочные) рефлюксы.

Gastroesophageal reflux disease and obesity: who is to blame and what to do?

V. I. Simanenkov, S. V. Tikhonov, N. B. Lishchuk

North-Western State Medical University n. a. 1.1. Mechnikov, Saint Petersburg, Russia

Summary

The article is about the results of our research of the comorbidity of GERD and obesity. Patients with GERD was performed daily pH-impedancemetry of upper gastrointestinal tract, fibrogastroscopy, anthropometric survey, impedancemetry of body. Body mass index and the percentage of body fat had no significant correlation with functional disturbances in the gastroesophageal area, in contrast to the waist circumference and against the waist circumference / hips circumference. With an increase in waist circumference and waist circumference / hips circumference noted a significant increase in the time of bolus in the esophagus due to the presence of weakly acidic and alkaline bolus, but not acidic.

Key words: GERD, obesity, abdominal obesity, pH Impedance measurement, non-acidic (mixed, alkaline) refluxes.


Введение

Многочисленные исследования, посвященные гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), демонстрируют, что данное заболевание чаще встречается у пациентов с избыточным весом и ожирением. Так, при избыточном весе (индекс массы тела [ИМТ] выше 25 кг/м²) вероятность присутствия симптоматики ГЭРБ увеличиваются в два раза, а при ожирении (ИМТ выше 30 кг/ м²) — в три раза по сравнению с пациентами с нормальным весом. При этом набор веса ассоциирован с увеличением риска появления изжоги и (или) регургитации, а снижение веса с их редукцией [1]. Исследование ProGERD, включившее в себя 6215 пациентов, продемонстрировало, что с нарастанием ИМТ в большей степени увеличивается интенсивность регургитации, чем изжоги, а ИМТ более 30 кг/м² ассоциирован с увеличением шансов присутствия тяжелого рефлюксного эзофагита (РЭ) в 2,51 раза у женщин, при этом у мужчин данная связь не определялась [2].

Работы с применением суточной рН-метрии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) показали, что при ИМТ более 30 кг/м² у пациентов отмечается достоверное увеличение количества кислых гастроэзофагеальных рефлюксов (ГЭР), рефлюксных эпизодов длительностью более 5 минут, абсолютного и процентного времени закисления пищевода в течение суток, причем данные изменения были наиболее выражены в постпрандиальный период [3].

ГЭРБ у пациентов с ожирением характеризуется более тяжелым течением. В работе Ruhl et al. демонстрируется, что больные с сочетанием рефлюксной болезни и ожирения достоверно чаще госпитализируются в стационары по причинам, связанным с ГЭРБ, чем пациенты с нормальным ИМТ [4].

Наличие ожирения ассоциировано с повышением риска развития осложнений ГЭРБ, в частности, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, при этом риск развития пищевода Барретта связан именно с абдоминальным ожирением (окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин), а не с повышенным ИМТ [5, 6].

В немногочисленных работах приводятся данные, что нехирургические методы снижения веса не оказывают значимого влияния на течение ГЭРБ [7]. При этом большинство авторов все-таки указывают на позитивное влияние коррекции веса на клиническую и эндоскопическую картину рефлюксной болезни. В работе Jacobson et al. было продемонстрировано, что снижение веса у женщин на 3 кг/м² ассоциировано с уменьшением частоты и интенсивности изжоги на 40% [1]. В другом исследовании снижение веса на 4 кг приводило к уменьшению интенсивности симптоматики ГЭРБ на 75% [8].

В настоящее время в медицинской литературе доминируют две теории, объясняющие взаимосвязь ГЭРБ и ожирения: механическая и эндокринно-метаболическая.

Механическая теория в основном базируется на факте повышения интраабдоминального и интрагастального давления у пациентов с ожирением, в особенности с его абдоминальной формой. Данные патофизиологические особенности способны оказывать влияние на базальное давление нижнего пищеводного сфинктера (НПС) и его транзиторные расслабления. Увеличение количества транзиторных расслаблений НПС продемонстрировано во многих исследованиях, при этом вопрос об изменении базального давления дискутабелен. Так, в ряде работ было продемонстрировано отсутствие достоверных отличий в уровне базального давления НПС у пациентов с повышенным и нормальным ИМТ [9].

Взаимосвязь изменения моторики НПС и ожирения можно объяснить характером употребляемой пищи. Известно, что употребление в пищу большого количества жиров может приводить к уменьшению давления НПС и увеличению количества его транзиторных расслаблений. Данная взаимосвязь может быть связана с тем, что высококалорийная и жирная пища большее время находится в желудке по сравнению с низкокалорийной углеводной или белковой [10].

Количество транзиторных расслаблений НПС также нарастает на фоне растяжения желудка большими объемами потребляемой пищи и уменьшения продолжительности приема пищи. Так, принятие пищи за период времени менее 5 минут приводит к достоверному увеличению количества транзиторных расслаблений НПС по сравнению с продолжительностью еды более 30 минут [11].

Другим негативным компонентом влияния на течение ГЭРБ является частое присуствие выраженной хиатальной грыжи у пациентов с ожирением, в особенности с его абдоминальным типом [12]. В ряде работ было продемонстрировано, что в процессе вдоха повышение интрагастального давления и нарастание желудочно-пищеводного градиента пропорционально ИМТ. По всей видимости, у пациентов с ожирением во время вдоха происходит хроническое выраженное разобщение зон давления НПС и ножек диафрагмы, что обусловливает возникновение и прогрессирование хиатальной грыжи и возникновение хронических моторных нарушений в гастроэзофагеальной зоне [13, 14].

Таким образом, можно сказать, что ожирение, в особенности абдоминальное, ассоциировано с увеличением количества транзиторных расслаблений НПС, постпрандиальных ГЭР и времени с рН в пищеводе менее 4, что обусловливается присутствием хиатальной грыжи, повышенным интрагастальным давлением, увеличением времени нахождения пищи в желудке и нарастанием желудочно-пищеводного градиента [14].

Эндокринно-метаболическая теория, объясняющая коморбидность ГЭРБ и ожирения, базируется на данных о том, что жировая ткань является самым крупным эндокринным органом в организме, продуцирующим большое количество адипокинов: лептин, амелин, ФНО-а, провоспалительные интрерлейкины. Данные вещества способны поддерживать воспаление в дистальном отделе пищевода, а также влиять на моторно-секреторную активность различных участков ЖКТ [15]. Так, в некоторых работах было продемонстрировано, что париаетальные клетки желудка у пациентов с ожирением более чувствительны к стимулирующему влиянию гастрина и пентагастрина, менее чувствительны к секретину, у таких пациентов отмечается более выраженная кислотопродукция, а также повышеная чувствительность пищевода к кислотным стимулам. Кроме того, у пациентов с ожирением отмечается измененный синтез желчи и секрета поджелудочной железы, уменьшение стимулирующего влияния холецистокинина на секреторную активность поджелудочной железы, моторику желчного пузыря и высвобождение гастрина [16].

Необходимо отметить, что связи, описываемые механической теорией, являются более достоверными и четкими и в большей степени объясняют коморбидность ГЭРБ и ожирения.

В последнее время в медицинской литературе активно обсуждается проблема гетерогенности ГЭРБ [17]. Так крупный мета-анализ продемонстрировал, что ГЭРБ в 37% случаев является некислой по своей природе, а 80 % хронического кашля, ассоциированного с ГЭРБ, также связано с некислыми рефлюксами [18]. В другой работе было продемонстрировано, что у пациентов с ГЭРБ 65 % ГЭР — это кислые, 29 % — слабокислые, а 6 % — щелочные рефлюксы [19, 20].

В настоящей статье представлены результаты собственного клинического исследования, в котором пациентам с ГЭРБ с различным ИМТ проводилась суточная рН-импедансометрия верхних отделов ЖКТ с целью изучения вклада некислых ГЭР в патогенез рефлюксной болезни у пациентов с нормальным весом, различными типами и степенями ожирения.

Материалы и методы

В исследовании приняли участие 84 пациента с ГЭРБ: 40 (47,5 %) мужчин и 44 (52,5 %) женщины 51,86±14,00 года, НЭРБ выявлялась у 46 (55 %), рефлюксный эзофагит у 38 (45 %) пациентов. Всем пациентам выполнялось физикальное обследование, включая определение антропометрических показателей, проводилась фиброгастродуоденоскопия (ФГДС), суточная рН-импедансометрия верхних отделов ЖКТ, определялся компонентный состав организма, проводилось экспериментально-психологическое тестирование при помощи опросников SF-36, Спилбергера-Ханина, Бэка. Суточная рН-импедансометрия проводилась аппаратом «ГастроСкан-ИАМ», компонентный состав организм определялся прибором «Диамант — анализатор импедансный состава тела».

В табл. 1. представлены основные характеристики участников исследования.

Таблица 1. Основные характеристики 84 участников исследования

Показатель	M ± SD	Показатель	M±SD	Показатель	M±SD
Возраст (лет)	51±8,6	Мужчины/женщины	40/44	НЭРБ/РЭ	46/38
ИМТ (кг/м2)	28,2±4,5	Окружность талии (ОТ) в см	89,7±12,3	Окружность бедер (ОБ) в см	102,8±5,6
ОТ/ОБ	0,84	% жировой ткани	25,1±5,0	Опросник Бэка	8,1±6,1
Опросник Спилбергера-Ханина (реактивная тревожность)	37,3±14,6	Опросник Спилбергера-Ханина (личностная тревожность)	43,8±9,6	Все ГЭР	82±26
ГЭР кислые	29±15	ГЭР слабокислые	44±23	ГЭР слабощелочные	8±10
ГЭР проксимальные	39±17,5	ГЭР проксимальные кислые	15±11	ГЭР проксимальные слабокислые	20±14
ГЭР проксимальные щелочные	3,1±4,7	Индекс DeMeester	8,3±6,1	Время клиренса болюса (с)	16±6

Результаты исследования 

В нашем исследовании мы не обнаружили связи избыточного веса и ожирения с частотой и выраженностью изжоги и регургитации, формой ГЭРБ, качеством жизни и личностными особенностями пациентов. Так не было выявлено значимых различий в ИМТ между группами НЭРБ и РЭ, но пациенты с абдоминальным ожирением достоверно чаще встречались в группе РЭ: ОТ/ОБ в группе РЭ составляла 0,89±0,60 против 0,82±0,70 в группе НЭРБ (р < 0,05). При этом в процессе сопоставления антропометрических данных результатов исследования компонентного состава тела со значениями, полученными в процессе проведения суточной рН-импедансометрии, мы не выявили явных связей данных показателей с кислыми ГЭР.

Окружность талии, но не ИМТ, и процентное содержание жира в организме достоверно коррелировали с количеством щелочных ГЭР (коэффициент корреляции [КК] = 0,53), слабокислым (рН = 4-7) болюсным временем в пищеводе в минутах и процентах (КК = 0,52) и общим болюсным временем в пищеводе в минутах и процентах (КК = 0,48 и 0,52 соответственно).

Отношение ОТ к ОБ имело положительную корреляционную связь с количеством высоких проксимальных кислых ГЭР (КК = 0,46), слабокислым болюсным временем в пищеводе в минутах и процентах (КК = 0,44 и 0,43 соответственно), общим болюсным временем в пищеводе в минутах и процентах (КК = 0,51 и 0,52 соответственно).

Как говорилось выше, величина ИМТ не была связана ни с одним из рН-метрических показателей. Степень ожирения имела связь с количеством щелочных рефлюксов (КК = 0,7); щелочным болюсным временем в пищеводе в минутах и процентах (КК = 0,66 и 0,63 соответственно). Процент содержания жировой ткани в организме коррелировал с количеством щелочных рефлюксов (КК = 0,52), имел слабую отрицательную корреляционную связь с общим временем с рН < 4 в пищеводе (КК = -0,45), количеством и продолжительностью кислых рефлюксов длительностью более 5 минут (КК = -0,46); продолжительностью наиболее длительного рефлюкса (КК = -0,47) и индексом DeMeester (КК = -0,52). 

У пациентов с абдоминальным ожирением достоверно чаще встречались внепищеводные проявления ГЭРБ: рефлюкс-ассоциированный кашель, ларингит и фарингит — 32 против 17% (р < 0,05). Также в группе пациентов с абдоминальным ожирением чаще при проведении суточной рН-импедансметрии выявлялся дуоденогастральный рефлюкс (ДГР), имелась сопутствующая патология билиарной зоны, в частности, холецистэктомия в анамнезе по поводу желчнокаменной болезни: 27 против 11%(р<0,05). 

В табл. 2 и на рис. 1 представлены результаты суточной рН-импедансометрии верхних отделов ЖКТ пациентки 62 лет с НЭРБ и хиатальной грыжей, жалобами на тошноту, отрыжку, горечь во рту, ком в горле и сухой кашель по утрам. На протяжении трех лет у пациентки присутствует внепищеводное проявление ГЭРБ по типу эрозирования зубов, хронического ларингита и фарингита. При физикальном и инструменатальном обследовании у пациентки выявлялось ожирение I степени (ИМТ = 30,74 кг/м²) по абдоминальному типу (ОТ =101 см, ОТ/ОБ = 0,87). При проведении суточной рН-импедансометрии у пациентки выявляется преобладание некислых ГЭР. 

Таблица 2. Числовые показатели суточной рН-импедансометрии пациентки 62 лет с абдоминальным ожирением I степени и внепищеводными проявлениями рефлкжсной болезни

Показатель	Норма	Пациент
Общее количество ГЭР	Менее 73	120
Кислые ГЭР	Менее 55	42
Слабокислые ГЭР	Нет нормы	57
Слабощелочные ГЭР	Отсутствуют	21
Общее рефлюксное время, %	Меньше 1,4	2,0
Кислое рефлюксное время, %	Меньше 1,1	1,2
Слабокислое рефлюксное время, %	Нет нормы	0,7
Слабощелочное рефлюксное время, %	0	0,1
Средний клиренс болюса, с	Меньше 44	9
Индекс DeMeester	Меньше 14,7	4,0
Количество проксимальных ГЭР	0	4,3

Рис. 1. Графические результаты суточной рН-импедансометрии пациентки 62 лет с абдоминальным ожирением I степени и внепищеводными проявлениями рефлюксной болезни

На рН-импедансограмме, представленной на рис. 1, видно, что у пациентки не выявляется патологическое количество кислых рефлюксов (второй график снизу демонстрирует рН в пищеводе на протяжении суток), однако на шести импедансометрических пищеводных датчиках (1-6-й датчики сверху) определяется патологическое количество некислых ГЭР.

Обсуждение результатов

По результатам нашего исследования абдоминальный тип ожирения ассоциирован со специфическими особенностями патогенеза ГЭРБ — преобладанием некислых и проксимальных ГЭР. При этом у пациентов без абдоминального ожирения, но с патологически повышенным ИМТ данной закономерности не выявляется. Для объяснения данного факта нами предлагаются несколько гипотез.

1. Абдоминальное ожирение, обусловливающее нарастание давления внутри брюшной полости, приводит к росту не только интрагастрального, но и интрадуоденального давления, что может провоцировать антродуоденальную дискоординацию и возникновение дуоденогастроэзофагеальных смешанных рефлюксов.
2. У пациентов с абдоминальным ожирением имеющаяся жировая инфильтрация печени приводит к изменению функциональной активности гепатоцитов, в том числе синтеза компонентов желчи. Нарушения компонентного состава желчи обусловливают изменение химических и реологических свойств желчи, возникновение функциональных нарушений в желчевыводящих путях, а затем и в эзофагогастродуоденальной зоне.
3. У пациентов с ожирением может присутствовать жировая инфильтрация сфинктерного аппарата большого дуоденального сосочка, что может приводить к дисфункции данной структуры.
4. Висцеральная жировая ткань, продуцирующая большее количество адипокинов, может оказывать негативное влияние на функционирование нервного аппарата и гладких мышц верхних отделов ЖКТ.
5. Особенности потребляемой пищи у пациентов с ожирением обусловливают возникновение количественно-качественных изменений в кишечном микробиоме (нарастание концентрации бактерий в тонкой кишке, преобладание бактерий оода Prevotella), что ведет к изменению гормональной, моторной активности и приводит к нарушениям антродуоденальной координации.

На рис. 2 представлены особенности патогенеза ГЭРБ у пациентов с ожирением.

Рис. 2. Патогенез развития ГЭРБ у пациента с ожирением

Учитывая наличие комплекса моторных нарушений в гастроэзофагеальной, дуоденогастральной зонах и желчевыводящих путях у пациентов с коморбидностью ГЭРБ и ожирения, обоснованным видится применение у таких больных прокинетика итоприда гидрохлорида (Итомед®), обладающего сочетанным D₂-дофаминоблокирующим и холиномиметическим действием, основанным на ингибировании ацетилхолинэстеразы. Несмотря на то что итоприда гидрохлорида не оказывает прямого действия на моторику НПС, в ряде работ было продемонстрировано снижение количества его транзиторных расслаблений вследствие повышения скорости антродуоденального перехода, снижения интрагастального давления, уменьшения количества и длительности дуоденогастральных рефлюксов [21, 22]. Дополнительное регулирующее влияние итоприда гидрохлорида (Итомед®) на моторику желчевыводящих путей обусловливает его потенциальную высокую эффективность при коморбидности ожирения и ГЭРБ [22]. Стандартным режимом дозирования Итомеда® является прием 50 мг (одна таблетка) три раза в сутки до еды, как правило, на протяжении 2-6 недель.

Другим препаратом, способным оказать влияние на течение ГЭРБ у пациентов с ожирением, является урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®). Урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®) обладает позитивным влиянием на компонентный состав и кинетику желчи, в том числе за счет изменения состава пула желчных кислот в организме и уменьшения насыщенности желчи холестерином. В данном случае у пациента уменьшение количества смешанных ГЭР на фоне снижения агрессивности рефлюктата [23]. В соответствие с инструкцией к препарату при билиарном рефлюкс-гастрите и рефлюкс-эзофагите Урсосан* принимается в дозировке 250 мг в сутки (одна капсула) перед сном. Курс лечения составляет от 10-14 дней до шести месяцев.

Заключение

У пациента с коморбидностью ГЭРБ и ожирения имеется ряд особенностей патогенеза рефлюксной болезни, в частности, присутствие некислых смешанных ГЭР содержащих желчные кислоты. Данный факт обусловливает более тяжелое течение рефлюксной болезни, а также приводит к снижению эффективности стандартных схем кислотосупрессивной терапии. Очевидно, что повышение эффективности лечения у таких пациентов может достигаться за счет параллельного влияния на пищевое поведение больного и коррекцию патологического веса, а также за счет оптимизации терапии ГЭРБ. Так, препаратами, способными уменьшать частоту, а также агрессивность смешанных ГЭР, являются антациды, альгинаты, адсорбенты, прокинетики (Итомед®) и урсодезоксихолевая кислота (Урсосан®).

Список литературы

1. Jacobson В. S., Somers S. С., Fuchs C.S. et al. Body-mass index and symptoms of gastro-esophageal reflux in women. N Engl J Med. 2006; 354 (22): 2340-8.
2. Nocon M., Labenz J., Jaspersen D. et al. Association of body mass index with heartburn, regurgitation, and esophagitis: results of the progression of gastroesophageal reflux disease study. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22 (II): 1728-1731.
3. El-Serag H.B., Ergun G.A., Pandolfino J. et al. Obesity increases esophageal acid exposure. Gut. 2007; 56 (6): 749-755.
4. Ruhl C.E., Everhart J.E. Overweight, but not high dietary fat intake, increases risk of gastroesophageal reflux disease hospitaliiation: The NHANESI Epidemiologic follow up study. First National Health and Nutrition Examination Survey. Ann Epidemiol. J 999; 9:424-435.
5. Corley D. A., Kubo A., Levin T. R. et al. Abdominal obesity and body mass index as risk factors for Barrett's esophagus. Gastroenterology. 2007; 133 (1): 34-41.
6. Fiampel H., Abracham N., El-Serag H. S. Meta-analisis: obesity and the risk of GERD and its complications. Ann Int Med. 2005; 143 (3); 199-211.
7. Mathus-Vliegen E.M., M. van Weeren, P. V. Van Eerten LOS function and obesity: the impact of untreated obesity, weight loss, and chronic gastric balloon distension. Digestion. 2003; 68: 161-168.
8. Fraser-Moodie C.A., Norton В., Gornall C, et al. Weight loss has an independent beneficial effect on symptoms of gastro-oesophageal reflux in patients who are overweight. Scand J Gastroenterol. 1999; 4: 337-340.
9. O'Brien T. F. Lower esophageal sphincter pressure (LESP) and esophageal function in obese humans. J Clin Gastroenterol. 1980; 2: 145-148.
10. Kendrick M. L, Houghton S. G. Gastroesophageal reflux disease in obese patients: the role of obesity in management. Dis Esophagus. 2006; 19 (2): 57-63.
11. Wildi S.M., Tutuian R., Castell D.O. The influence of rapid food intake on postprandial reflux: studies in healthy volunteers. Am J Gastroenterol. 2004; 99: 1645-1651.
12. Wilson L.J., Ma W., Hirschowtiz B.I. Association of obesity with hiatal hernia and esophagitis. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 2840-2844.
13. Wu J.C., Mui L. M., Cheung C.M. et al. Obesity is associated with increased transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology. 2007; 132 (3): 883-889.
14. Pandolfino J.E., El-Serag H.B., Zhang Q. et al. Obesity: a challenge to esophagogastric junction integrity. Gastroenterology. 2006; 130 (3): 639-649.
15. Chang P. Obesity and GERD. Gastroenterol Clin N Am. 2014; 43: 161-173
16. Wisen O., Johansson C. Gastrointestinal function in obesity: motility, secretion, and absorption following a liquid test meal. Meta. 1992;41:390-395.
17. Симаненков В. И., Тихонов С. В., Лищук Н. Б. Гетерогенность ГЭРБ. Миф или реальность. РМЖ. 2016; 17: 1119-1124
18. Sifrirn D., Dupont L, Blondeau К. et al. Weakly acidic reflux in patients with chronic unexplained cough during 24 hour pressure, pH, and impedance monitoring. Gut. 2005; 54:449-54.
19. Sifrirn D., Mittal R., Pass R. et al. Review article: Acidity and volume of the refluxate in the genesis of gastro-oesophageal reflux disease symptoms. Aliment Pharmacol Ther. 2007:5(9): 1003-17.
20. Boeckxstaens G. E., Smout A. Systematic review: Role of acid, weakly acidic and weakly alkaline reflux in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32: 334-43.
21. Giurcan R., Voiosu T.A. The effects of itopride on oesophageal motility and lower oesophageal sphincter function in man. Rom J Intern Med. 2010; 48: 9-15.
22. Scarpellini Е., Vos R., Blondeau K. et al. Functional dyspepsia: a pragmatic approach. Aliment Pharmacol Ther. 2011:33(1): 99-105.
23. Лищук H. Б., Симаненков В. И., Тихонов С. В. Дифференцированная терапия «некислых» форм гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Терапевтический архив. 2017:89 (4): 57-63.
24. www . rlsnet.ru/tnjndexjd_36285.htm. Обращение от 21.09.2017.
25. www . rlsnet.ru/tnjndex_id_3308.htm. Обращение от 21.09.2017.

Назад в раздел