|
Первый калий-конкурентный блокатор протонной помпы
имидазопиридин SCH28080
|
Калий-конкурентные блокаторы протонной помпы (К-КБК) или
К+-ингибиторы протонной помпы (англ.
potassium-competitive acid blockers, P-CABs) — класс перспективных антисекреторных средств, предназначенных для лечения кислотозависимых заболеваний
желудка,
двенадцатиперстной кишки и
пищевода. Уменьшают кислотную продукцию
париетальными клетками слизистой оболочки желудка.
Калий-конкурентные блокаторы секреции соляной кислоты действуют на К
+-связывающий домен
протонной помпы (Н
+/К
+-АТФазы). Они, в отличие от
ингибиторов протонной помпы, не требует перехода в активную форму, полный эффект от их применения отмечается уже после первого приёма. Первый калий-конкурентный блокатор имидазопиридин SCH28080 оказался гепатотоксичным. Представители этого класса препаратов (линапразан, сорапразан,
ревапразан,
вонопразан,
тегопразан, фексупразан и др.) проходили или находятся на стадии клинических испытаний. Сорапразан и линапразан в настоящее время сняты с испытаний.

Как и ингибиторы протонной помпы (ИПП), калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции также блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки — протонную помпу (H
+/K
+-АТФазу). Однако в отличие от ингибиторов протонной помпы, которые реализуют свой кислотоподавляющий эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H
+/K
+-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К
+-связывающим доменом H
+/K
+-АТФазы. Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации, изменяющимися в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06, что обеспечивает очень высокую аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки. Основные различия в механизмах действия ингибиторов протонной помпы и К-КБК представлены в таблице ниже. Эти качества позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. Однократный пероральный прием К-КБК у здоровых людей через один час приводит к уменьшению секреции соляной кислоты на 95% (
Маев И.В. и др).
|
Ингибиторы протонной помпы
|
Калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции
|
Фармакологическая мишень
|
H+/K+-АТФаза
|
Осуществление воздействия
|
После трансформации в активную форму (сульфенамид)
|
Прямое воздействие. Не требует трансформации
|
Ингибирующая связь
|
Сульфенамид ковалентно связывается с H+/K+-АТФазой
|
Конкурентно связываются с К+-связывающим доменом H+/K+-АТФазы
|
Кумуляция в кислых компартментах париетальной клетки
|
В 1 000 раз больше, чем в плазме крови
|
В 100 000 раз больше, чем в плазме крови
|
Длительность действия
|
Зависит от периода полураспада ингибирующего комплекса (сульфенамид + H+/K+-АТФаза)
|
Зависит от периода полураспада препарата
|
Полный эффект препарата
|
После повторных приёмов
|
После первого приёма
|
Рисунок и таблица взяты из работы Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Е., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. – 2013. – № 3(64)
К-КБК, по сравнению с ИПП оказывают более длительный и быстрый антисекреторный эффект. При этом полный эффект К-КБК отмечается уже после первого приёма в отличие от ИПП. В пилотных исследованиях было показано, что однократный пероральный прием К-КБК у здоровых людей через 1 час приводит к ингибированию кислотопродукции на 95%. Однако, несмотря на превосходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (см. таблицу выше), разработка большинства К-КБК была прекращена из соображений безопасности (случаи гепатотоксичности) или ввиду того, что в клинических исследованиях они не продемонстрировали существенного превосходства над традиционными ИПП (Андрев Д.Н., Кучерявый Ю.А., 2013).
Первые зарегистрированные калий-конкурентные блокаторы

В 2006 году южнокорейская фирма Yuhan получила одобрение для применения в клинической практике в Южной Корее препарата
Revanex ® (действующее вещество ревапразан). Revanex также производится по лицензии Yuhan китайским подразделением BOC Sciences американской фирмы Creative Dynamics Inc. и индийской фирмой Zydus Cadila Healthcare Ltd. (Alidac Corza) и поставляется в ряд стран Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Индостана и Южной Америки.
Фирма Такеда (Япония) в своём релизе от

28.2.2014 года сообщила, что она завершила клинические испытания калий-конкурентного блокатора кислотопродукции препарата TAK-438 (vonoprazan fumarate) и подала документы в регистрирующие органы Японии. Позже этот препарат получил торговое наименование
Takecab ®. В конце 2014 года разрешение на применение препарата Takecab
® в Японии было получено. Филиппинcкая фирма Takeda Healthcare Philippines, Inc. выпускает аналогичный японскому Takecab препарат Vocinti.
Тегопразан производится южнокорейской фирмой inno.N под торговым наименованием K-CAB
®.
Фирма Daewoong Pharmaceutical (Южная Корея) завершает испытания разработаннгого ею нового калий-конкурентного блокатора фексупразана (англ.
fexuprazan).
Калий-конкурентные блокаторы в АТХ

Двум комбинациям вонопразана с антимикробными средствами присвоены коды АТХ и с 2020 года они включены в группу «
A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori»:
Вонопразан также (но более поздним решением) включён в
АТХ, группу «
A02BC Ингибиторы протонового насоса» с 2020 года и присвоен ему код A02BC08.
Тегопразан рассматривается на предмет включения в АТХ, группу «A02BC Ингибиторы протонового насоса» с 2022 года и ему присвоен временный код A02BC09.
В США, России и странах ЕС ни один калий-конкурентный блокатор не имеет разрешения к применению.
На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Лекарства, БАДы, минеральные воды», содержащий большое количество статей для профессионалов здравоохранения, затрагивающих вопросы применения лекарственных и нелекарственных средств для лечения заболеваний органов пищеварения.
Назад в раздел