Калий-конкурентные блокаторы протонной помпы

Первый калий-конкурентный блокатор протонной помпы имидазопиридин SCH28080

Калий-конкурентные блокаторы протонной помпы (К-КБК) или К+-ингибиторы протонной помпы (англ. potassium-competitive acid blockers, P-CABs) — класс перспективных антисекреторных средств, предназначенных для лечения кислотозависимых заболеваний желудка, двенадцатиперстной кишки и пищевода. Уменьшают кислотную продукцию париетальными клетками слизистой оболочки желудка.

Калий-конкурентные блокаторы секреции соляной кислоты действуют на К⁺-связывающий домен протонной помпы (Н⁺/К⁺-АТФазы). Они, в отличие от ингибиторов протонной помпы, не требует перехода в активную форму, полный эффект от их применения отмечается уже после первого приёма. Первый калий-конкурентный блокатор имидазопиридин SCH28080 оказался гепатотоксичным. Представители этого класса препаратов (линапразан, сорапразан, ревапразан, вонопразан, тегопразан, фексупразан и др.) проходили или находятся на стадии клинических испытаний. Сорапразан и линапразан в настоящее время сняты с испытаний.

Как и ингибиторы протонной помпы (ИПП), калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции также блокируют конечную стадию кислотообразования париетальной клетки — протонную помпу (H⁺/K⁺-АТФазу). Однако в отличие от ингибиторов протонной помпы, которые реализуют свой кислотоподавляющий эффект за счет ковалентного связывания с цистеиновыми группами H⁺/K⁺-АТФазы, К-КБК конкурентно взаимодействуют с ионным К⁺-связывающим доменом H⁺/K⁺-АТФазы. Все К-КБК являются кислотостабильными, липофильными, слабыми основаниями с высокими показателями константы ионизации, изменяющимися в зависимости от препарата от 5,6 до 9,06, что обеспечивает очень высокую аккумуляцию в секреторных канальцах париетальной клетки. Основные различия в механизмах действия ингибиторов протонной помпы и К-КБК представлены в таблице ниже. Эти качества позволяют К-КБК оказывать более длительный и быстрый антисекреторный эффект. Однократный пероральный прием К-КБК у здоровых людей через один час приводит к уменьшению секреции соляной кислоты на 95% (Маев И.В. и др).

	Ингибиторы протонной помпы	Калий-конкурентные блокаторы кислотопродукции
Фармакологическая мишень	H+/K+-АТФаза
Осуществление воздействия	После трансформации в активную форму (сульфенамид)	Прямое воздействие. Не требует трансформации
Ингибирующая связь	Сульфенамид ковалентно связывается с H+/K+-АТФазой	Конкурентно связываются с К+-связывающим доменом H+/K+-АТФазы
Кумуляция в кислых компартментах париетальной клетки	В 1 000 раз больше, чем в плазме крови	В 100 000 раз больше, чем в плазме крови
Длительность действия	Зависит от периода полураспада ингибирующего комплекса (сульфенамид + H+/K+-АТФаза)	Зависит от периода полураспада препарата
Полный эффект препарата	После повторных приёмов	После первого приёма

Рисунок и таблица взяты из работы Маев И.В., Андреев Д.Н., Дичева Д.Е., Гончаренко А.Ю. Фармакотерапевтические аспекты применения ингибиторов протонной помпы // Медицинский вестник МВД. – 2013. – № 3(64)

К-КБК, по сравнению с ИПП оказывают более длительный и быстрый антисекреторный эффект. При этом полный эффект К-КБК отмечается уже после первого приёма в отличие от ИПП. В пилотных исследованиях было показано, что однократный пероральный прием К-КБК у здоровых людей через 1 час приводит к ингибированию кислотопродукции на 95%. Однако, несмотря на превосходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (см. таблицу выше), разработка большинства К-КБК была прекращена из соображений безопасности (случаи гепатотоксичности) или ввиду того, что в клинических исследованиях они не продемонстрировали существенного превосходства над традиционными ИПП (Андрев Д.Н., Кучерявый Ю.А., 2013).

Первые зарегистрированные калий-конкурентные блокаторы

В 2006 году южнокорейская фирма Yuhan получила одобрение для применения в клинической практике в Южной Корее препарата Revanex ^® (действующее вещество ревапразан). Revanex также производится по лицензии Yuhan китайским подразделением BOC Sciences американской фирмы Creative Dynamics Inc. и индийской фирмой Zydus Cadila Healthcare Ltd. (Alidac Corza) и поставляется в ряд стран Юго-Восточной Азии, Ближнего Востока, Индостана и Южной Америки.

Фирма Такеда (Япония) в своём релизе от 28.2.2014 года сообщила, что она завершила клинические испытания калий-конкурентного блокатора кислотопродукции препарата TAK-438 (vonoprazan fumarate) и подала документы в регистрирующие органы Японии. Позже этот препарат получил торговое наименование Takecab ^®. В конце 2014 года разрешение на применение препарата Takecab^® в Японии было получено. Филиппинcкая фирма Takeda Healthcare Philippines, Inc. выпускает аналогичный японскому Takecab препарат Vocinti.

Тегопразан производится южнокорейской фирмой inno.N под торговым наименованием K-CAB ^®.

Фирма Daewoong Pharmaceutical (Южная Корея) завершает испытания разработанного ею нового калий-конкурентного блокатора фексупразана (англ. fexuprazan).

U.S. Food and Drug Administration (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) одобрило применение вонопразана в дозе 10 и 20 мг для заживления и поддержания ремиссии у пациентов с эрозивным эзофагитом в рамках гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и для симптоматического лечения ГЭРБ.

В России первый калий-конкурентный блокатор Воцинти (действующее вещество вонопразан) был зарегистрирован 20.04.2021 г.

Калий-конкурентные блокаторы в АТХ

Двум комбинациям вонопразана с антимикробными средствами присвоены коды АТХ и с 2020 года они включены в группу «A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori»:

• A02BD14 Вонопразан, амоксициллин и кларитромицин
• A02BD15 Вонопразан, амоксициллин и метронидазол

Вонопразан также (но более поздним решением) включён в АТХ, группу «A02BC Ингибиторы протонового насоса» с 2020 года и присвоен ему код A02BC08.

Тегопразан рассматривается на предмет включения в АТХ, группу «A02BC Ингибиторы протонового насоса» с 2022 года и ему присвоен временный код A02BC09.

Материалы для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения калий-конкурентных блокаторов в гастроэнтерологии

Статьи и методицеские рекомендации

• Каримов М.М., Рустамова М.Т., Собирова Г.Н., Зуфаров П.С., Хайруллаева С.С. Оценка эффективности К-КБК вонопразана в комплексе эрадикационной терапии у больных с хроническими Hp-ассоциированными гастритами. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;220(12): 54–58.


• Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В., Драпкина О.М., Ливзан М.А., Мартынов А.И., Лапина Т.Л., Параскевова А.В., Андреев Д.Н., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Барановский А.Ю., Зайратьянц О.В., Зольникова О.Ю., Дронова О.Б., Кляритская И.Л., Корочанская Н.В., Кучерявый Ю.А., Маммаев С.Н., Осипенко М.Ф., Пирогов С.С., Полуэктова Е.А., Румянцева Д.Е., Сайфутдинов Р.Г., Сторонова О.А., Успенский Ю.П., Хлынов И.Б., Цуканов В.В., Шептулин А.А. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Научного сообщества по изучению микробиома человека). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(5):111–135.

На сайте GastroScan.ru в разделе «Литература» имеется подраздел «Лекарства, БАДы, минеральные воды», содержащий большое количество статей для профессионалов здравоохранения, затрагивающих вопросы применения лекарственных и нелекарственных средств для лечения заболеваний органов пищеварения.

Видео

На сайте GastroScan.ru в разделе «Видео» имеются подраздел для пациентов «Популярная гастроэнтерология» и подраздел «Для врачей», содержащий видеозаписи докладов, лекций, вебинаров по различным направлениям гастроэнтерологии для профессионалов здравоохранения.

Назад в раздел